新修訂藥品gmp實(shí)施解答(七)

1、新修訂藥品GMP實(shí)施解答（七）1.問：無菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評估應(yīng)考慮哪些方面？答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進(jìn)行評估：1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。2、四十六條明確規(guī)定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

2、青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)

3、設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。3、共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評估，應(yīng)根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；4、對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個(gè)方面進(jìn)行評估：1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：☆產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）☆毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）☆活性☆致敏性☆溶解度☆是否為活性微生物☆性狀（如：顏色、氣味）☆其他2）共線生產(chǎn)品

4、種的工藝☆最終滅菌或非最終滅菌☆采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）☆生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）☆應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說明理由。請注意，由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強(qiáng)求“A級送風(fēng)”的風(fēng)速與A級區(qū)相同。2、“A級送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求☆企業(yè)應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）?！畈恍枰獙υ搮^(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。4.問：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品

5、密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器密封件完整性驗(yàn)證？答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產(chǎn)品容器密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確

6、定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器密封件的完整性驗(yàn)證（參見藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，應(yīng)重新進(jìn)行容器密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。2)企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免

7、出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。5.問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，不只是一個(gè)，而是有好幾個(gè)因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測系統(tǒng)，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁

8、蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱BA），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱CA及DA）。對于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在B級背景的A級保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在A級送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有A級送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在A級送風(fēng)下完成。當(dāng)軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，瓶蓋的滅菌是強(qiáng)制性的