北醫(yī)藥物設(shè)計概論

1、新藥研究概論Outline of Drug Research,新藥研究概論,引言 Introduction 先導化合物的產(chǎn)生 Lead discovery 先導化合物的優(yōu)化 Lead optimization,Introduction,新藥研發(fā) R&D of New Drugs 新藥 新藥研發(fā)過程 新藥研發(fā)涉及學科 新藥研發(fā)特點 藥物分子設(shè)計 Molecular Drug Design

2、概念及內(nèi)容 先導化合物 Lead Compound,New Drugs,新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學實體 NCE new chemical entities 首次成為藥品的新化學結(jié)構(gòu),新藥研發(fā)過程,1、制定研究計劃，設(shè)計實驗方案并實施之，獲得 潛在NCE2、臨床前研究，獲得 IND（investigational new drug） 西藥臨床前2

3、2項（新藥證書，25項） 中藥臨床前19項（新藥證書，22項）,新藥研發(fā)過程,3、臨床試驗（或臨床驗證），獲得 NDA（new drug approval） Phase I: 20－30例健康受試者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，Phase IV: >2000例,新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學科,分子生物學 分子藥理學

4、 生物信息學 藥物化學 計算機科學,藥物分析化學 藥理學 毒理學 藥劑學 制藥工藝學,,,,,,,,,發(fā)現(xiàn),I 期,II 期,III 期,IV 期,,,政府審批,臨床前研究,臨床實驗,,,平均約15年,,,Atorvastatin,Simvastatin,Lansoprazole,Erythropoietin,Olanzapine,Erythropoietin,Sertraline,Celecoxib,Gab

5、apentin,Esomeprazole,新藥研發(fā)特點,投資高 周期長 風險高 利潤高 競爭激烈,Introduction,新藥研發(fā) R&D of New Drugs 新藥 新藥研發(fā)過程 新藥研發(fā)涉及學科 新藥研發(fā)特點 藥物分子設(shè)計 Molecular Drug Design 概念及內(nèi)容 先導化合物 Lead Compound,藥物作用的三個重要相,給藥劑量,劑型崩解藥物溶出,可被吸收的藥物,藥物

6、利用度,吸收、分布、代謝、排泄,可產(chǎn)生作用的藥物,生物利用度,藥物與靶點相互作用,效應(yīng),藥劑相,藥代動力相,藥效相,Molecular drug design,藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學結(jié)構(gòu)所決定 藥物分子設(shè)計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段 通過科學的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預期藥理活性的新化學實體的分子操作。,Molecular drug design,創(chuàng)制新藥的四要素 生物靶

7、標的選擇 檢測模型的確定 先導化合物的發(fā)現(xiàn) 先導化合物的優(yōu)化,Molecular drug design,藥物分子設(shè)計由多學科相互穿插，交替進行,藥物設(shè)計學,分子生物學結(jié)構(gòu)生物學,基因組生物信息學,數(shù)學統(tǒng)計學,藥物化學有機藥物化學,計算機科學計算化學,分子藥理學一般藥理學,Introduction,新藥研發(fā) R&D of New Drugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學科新藥研發(fā)特點藥物分子設(shè)計

8、 Molecular Drug Design概念及內(nèi)容先導化合物 Lead Compound,先導化合物 Lead compound,簡稱先導物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。應(yīng)與 hit 相區(qū)別,Lead compounds,A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measu

9、red by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.,藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ),分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導物發(fā)現(xiàn)的

10、物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義,先導物發(fā)現(xiàn),先導物優(yōu)化,互補性,相似性,多樣性,包容性,反相似性,不相似性,,,,,,,,Lead discovery,分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物虛擬篩選分子的互補性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物

11、分子設(shè)計反義寡核苷酸,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,天然生物活性物質(zhì)來源廣泛 植物 動物 微生物 海洋生物 礦物,,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,天然生物活性物質(zhì)的特點 新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性） 獨特的藥理活性 資源有限及地域性

12、差異 有效成分含量很低 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復雜，作用強度不同,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黃花蒿Artemisia annula,蒿甲醚Artemether,生物利用度較低復發(fā)率高,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,喜樹堿,羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin,喜樹Camptotheca acuminata,拓撲替康Topotecan,水溶性較差，毒性大,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,

13、紫杉醇,紫杉醇Taxol,紅豆杉Taxus,紫杉特爾Taxotere,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,局麻藥,可卡因Cocaine,南美洲古柯Erythroxylum coca Lam,普魯卡因Procaine,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,抗生素類,天然抗生素,微生物培養(yǎng)液,半合成抗生素,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,他汀類降脂藥,美伐他汀Mevastatin洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他

14、汀Pravastatin,桔青霉菌等Penicillium citrinum,氟伐他汀Fluvastatin,天然生物活性物質(zhì)作為先導物,動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑?肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑?心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑?心血管藥物,組合化學Combinatorial chemistry,同時制備含眾多分子

15、的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughput screening, HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度,組合合成Combinatorial synthesis,平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計算機輔助設(shè)計及虛擬庫合成八學期選修課“組合化學與新藥研究”,組合生物合成Combinatorial biosynthesis,基本原理

16、,基因變異（混合、匹配、交換、突變等）,基因克隆,多種變異的酶系,多種非天然的天然物質(zhì),聚酮合酶催化合成紅霉素,,組合生物催化Combinatorial biocatalysis,基本原理,變異酶系或微生物酶系,催化小分子化合物轉(zhuǎn)化,多種人工的天然化合物,巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫,,基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導物,?作用與?作用的分離,,,,異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用,Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）,Chlorpromazine

17、氯丙嗪（安定）,Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）,磺胺家族的發(fā)展,單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn),,,,,格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用,,,,篩選發(fā)現(xiàn)先導物,隨機與非隨機篩選 Random/nonrandom screening高通量篩選 High-throughput screening (HTS)虛擬篩選 Virtual screening,Virtual screening,用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或

18、稱in silico篩選 ，成為in silico-in vitro-in vivo模式 。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預定標準的化合物。這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學實現(xiàn)的。,Virtual screening,類藥性,Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Rule of Five)，概

19、括了類藥的最低標準，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴散機理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^強。否則會存在許多種構(gòu)象 化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團。,,藥代動力學性質(zhì),臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學不合理造成的 決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是分子的化學結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，

20、親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等 藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團，可用于預測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預測未知物的代謝模式,毒性的預測,基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預測未知物的毒性。基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-based system)的軟件如DEREK，可

21、批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結(jié)果。,基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計,在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補性好、評分高的化合物，可預計有較強的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團無相似性的

22、分子。,知識產(chǎn)權(quán)的預測,化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護的前景，是開發(fā)決策的重要指標，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結(jié)構(gòu)的新穎性。,Lead discovery,分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物虛擬篩選分子的互補性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分子設(shè)計反義寡核苷酸,基于生物大分子結(jié)構(gòu)

23、和作用機理設(shè)計先導物,合理藥物設(shè)計 Rational drug design合理藥物設(shè)計即以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學作用機制為基礎(chǔ)進行藥物設(shè)計的方法Structure-based drug designMechanism-based drug design,Structure-based drug design,了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)

24、合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建,HIV protease,Complex of HIV protease and its inhibitor,Interactions between enzyme and substrate peptide,Peptidomimetic HIV protease inhibitors,P1,P1’,,,H-bonddonor/acceptor,,,8.5-12.0 &#

25、197;,3.5-6.5 Å,3.5-6.5 Å,HIV protease inhibitors,HIV protease inhibitors,Interactions between enzyme and inhibitors,HIV protease inhibitors,,,,,,C,,,H,H,4.1-6.1 Å,4.4-6.4 Å,1.8-3.8 Å,HIV protease

26、 inhibitors,IC50=0.32 ?mol/L,由受體結(jié)構(gòu)特點設(shè)計活性化合物,,作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析,伸展型構(gòu)象,平面伸展型構(gòu)象,,,從酶作用發(fā)現(xiàn)先導物ACE抑制劑,ACE的功能將Angiotensin I 從羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II將Bradykinin 從羧基端水解掉二肽失活 天然ACE底物及一些肽類天然 ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn++,Asp-Arg-Va

27、l-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素II Angiotensin II,血管收縮,血壓升高,醛固酮 Aldosterone ?,血容量增加

28、,腎素 Renin,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血壓下降,ACE,血管舒張,Hypothetical active site of carboxypeptidase A,Hypothetical binding of in

29、hibitors to ACE,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,ACE抑制劑,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽類抑制劑的結(jié)合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,,,,,,Mechanism-based drug design,GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸酶的過渡態(tài)類似物抑制劑,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vi

30、gabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin,反義核苷酸Antisense oligonucleotides,能夠與DNA

31、 或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。,反義核苷酸Antisense oligonucleotides,基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ),Common building-blocks of nucleic acids

32、,反義核苷酸Antisense oligonucleotides,反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟具有一定的穩(wěn)定性具有較強的細胞通透性能在靶細胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細胞內(nèi)特定位點作用不與其他生物大分子反應(yīng),反義核苷酸Antisense oligonucleotides,mRNA,反義核酸,反義核苷酸Antisense oligonucleotides,反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，

33、15－20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）,反義核苷酸Antisense oligonucleotides,福米韋生 Fomivirsen,lowercase, deoxyribose (DNA);s, phosphorothioate linkage,Peptide Nucleic Acids (PNA),small interfering RNAs (siRNAs),IT

34、ALIC, 2’-O-methylribose,Lead discovery and optimization,分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化,從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導物,酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動劑或拮抗劑受

35、體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等,5－羥色胺受體激動劑,腦內(nèi)5-HT水平降低會引起偏頭痛,變換結(jié)構(gòu)以提高對5-HT1受體選擇性激動活性,5-HT1激動劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛,H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?選定靶點－組胺H2受體 確立研發(fā)目標－抑制胃酸分泌藥物 建立動物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動劑－組胺入手，以其為先導結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化,H2受體拮抗劑

36、類抗?jié)兯?H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?肽模擬物,蛋白酶抑制劑,腎素的過渡態(tài)類似物抑制劑,羥基亞乙基等排體,Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitors,Peptidomimetic HIV-1 prote

37、ase inhibitors,腺苷脫氨酶過渡態(tài)類似物抑制劑,,,,1,6-二氫-6-羥甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin,IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑,血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。被IIb/IIIa受體識別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽片斷Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受

38、體活化從而抑制血小板聚集的藥效團。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑，是創(chuàng)制抗血栓藥物的一個新途徑。,IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑,RGD,Sibrofiban,Roxifiban,生物電子等排 Bioisosterism,1919, Langmuir，無機化學原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團，叫做電子等排體 Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處

39、 N2?CO, N2O?CO2, NO3-?CO32-,生物電子等排 Bioisosterism,1921, Hückle 1925, Grimm，有機化學 具有同數(shù)的價電子的分子或原子團，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體,氫化物置換規(guī)則Hydride displacement theory,從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成的分子或原子團，就化學作用的觀點

40、說，都可以當作是假原子 pseudo atom假原子的化學性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似,Hydride displacement theory,,生物電子等排 Bioisosterism,1932, Erlenmeyer，藥物化學原子團中只有邊界電子 boundary electrons 或外圍電子 outer electrons 的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理

41、研究藥理作用與化學結(jié)構(gòu)的關(guān)系,生物電子等排 Bioisosterism,50´ Friedman, 生物電子等排 外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體,Friedman’s Bioisosteres,I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi

42、; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring),生物電子等排 Bioisosterism,70´ Burger classical isosteres nonclassical isosteres,classical isosteres,1. Univalent atoms and

43、 groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR,classical isosteres,3. Trivalent atoms

44、and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. >CSi< b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-,nonclas

45、sical isosteres,1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group,nonclassical isosteres

46、,5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group,nonclassical isosteres,8. Catechol9. Pyridine10. Hydrogen,Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors,In vitro inh

47、ibition of acetylcholinesterase： pyridine, thiadiazole, and triazine replacementof the pyridazine ring,An indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more si

48、milar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of t

49、he molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.,某些官能團的等電性、等疏水性、等立體性,Topliss決策法,類似物變化的一般方法,剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大

50、基團的引入、去除或置換改變基團的電性生物電子等排孿藥,剖裂物－簡化復雜結(jié)構(gòu),剖裂物－簡化復雜結(jié)構(gòu),同系物變換 Homology principle,A-(CH2)n-B 彼此互為同系物 同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律 遞變 gradation 交替 alternation 翻轉(zhuǎn) inversion,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a,b,c,d,e,a. 溶解度 mol?106/l,b.

51、對傷寒桿菌的毒性 濃度倒數(shù) l/mol?106,c. 降低水表面張力 至50達因/cm2的 濃度 mol?106/l,d. 25?C時蒸汽壓 mm?104,e. 水/棉子油中的 分配系數(shù)?103,正第一醇,Gradation,,,,,n,E,E,n,,,,,,活性遞增,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,

52、C5,C6,H,,,,,,,,,,,,,活性遞增,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,,,,,,C7,,,,,,,,,,,,PAF-acether 同系物的抗凝作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,,,,,,

53、Chain length,,,,,,,,,,,,,GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,,,,,,,,,,,,,,Alternation,,,n,E,,,n,E,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,incomplete,complete,,,,,,,,,,氨基喹啉類的抗瘧活性,,,,,,,,,,,,0,20,40,6

54、0,80,100,,,,,,,4,5,7,6,,,,,8,9,10,,,,,,,,,,,％ Effect,n,,羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性,,,,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,,,,,,,4,5,7,6,,,3,,,,n,,,,,Inversion,,,,Inversion,Carbachol擬膽堿藥,Dibutoline抗膽堿藥,引入烯鍵,插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(C

55、H=CH)n-B，A、B 之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。,引入烯鍵,在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。,引入烯鍵,引入烯鍵,作用相似，時間縮短,合環(huán)和開環(huán),合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學性質(zhì)藥效不變藥效增強

56、藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動學性質(zhì)，可用于設(shè)計前藥,合環(huán)和開環(huán),作用增強,合環(huán)和開環(huán),合環(huán)和開環(huán),合環(huán)和開環(huán),氯胍前藥,環(huán)氯胍,大基團的引入、去除或置換,引入大基團往往造成生物活性很大變化, 甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團，可限制藥物分布,引入大基團往往造成生物活性很大變化,引入大基團往往造成生物

57、活性很大變化,在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位,在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位,在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位,將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用,中樞積蓄致驚,將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用,引入極性或離子性基團，可限制藥物分布,限制藥物分布可改變藥物的作用范圍,限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用,?,,,,改變基團的電性,誘導

58、效應(yīng)由于元素電負性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的?－?共軛或p－?共軛，由于電子的離域化而導致電荷的流動,誘導效應(yīng)（+I/-I）,負誘導效應(yīng)的吸電子性強弱順序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2,

59、 -CR=CR2, -C?CH正誘導效應(yīng)的推電子性強弱順序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-,共軛效應(yīng)（+R/-R）,同時具有-R和-I的基團 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3同時具有+R和+I的基團 -O-, -S-, -CH3, -CR3同時具有+R和-I的基團 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -

60、OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR,孿藥 Twin drugs,拼合原理 Association principle藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥 兩個相同的或不同的先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。,雙分子孿藥,,協(xié)同孿藥,,雙效作用孿藥,,抗?jié)?，治療褥?通過間隔基相連,藥效結(jié)構(gòu)的拼合,,,藥物合成的中間體作為先導物,,,,,,抗結(jié)

61、核,藥物合成的中間體作為先導物,,,,基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導物,代謝活化活性代謝物作為先導物前藥設(shè)計代謝失活軟藥設(shè)計,基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導物,磺胺的發(fā)現(xiàn),,,,,,,基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導物,抗瘧藥環(huán)氯胍,,,,,,保泰松的代謝活化,,,,前藥概念的提出,Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 42

62、1-423. 提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。,前藥的概念,前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活

63、性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linked prodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學基團、片段或分子（或稱暫時轉(zhuǎn)運基團）經(jīng)共價鍵連接，生成的新化學實體。,生物前體（bioprecursor）,非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化,載體連接前藥,口服氨芐西林前藥,氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血

64、液中釋放氨芐西林的速度快（不 超過15 min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性,前藥的特征,原藥與載體一般以共價鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥

65、前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。,制備前藥的一般方法,醇類：酯、縮醛或縮酮 羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 脒類：氨基甲酸酯 羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟,前藥的應(yīng)用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特異性 提高化學穩(wěn)定性 消除不適宜的制劑性質(zhì) 延長作用時間 增加水溶

66、性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服無活性,口服吸收好,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放,提高作用部位特異性,部位指向性藥物輸送 Site-directed drug delivery 能增加或選擇性轉(zhuǎn)運原藥到達作用部位的前藥部位特異性藥物釋放 Site-specific drug release 雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥,Site-directed drug d

67、elivery,異丙酰肼中?；鶎x擇性轉(zhuǎn)運的影響,,,,Site-directed drug delivery,由于膽酸－藥物復合體可被膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)識別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥,Site-specific drug release,細菌,大腸抗炎,Site-specific drug release,提高化學穩(wěn)定性,消除不適宜的制劑性質(zhì),延長作用時間,增加水溶性,增加水溶性,三節(jié)前藥 Tripartate prodrug,Car

68、rier,Linker,Drug,enzyme,,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,,Linker,Drug,+,三節(jié)前藥 Tripartate prodrug,口服吸收40％,口服吸收99％15min釋出Ampicillin,協(xié)同前藥 Mutual prodrug,大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥,Polymer chain,Solubilizer,Spacer,Drug,Homingdevi