alk陽性非小細胞肺癌腦轉移預防策略

1、防微杜漸：,ALK+晚期非小細胞肺癌腦轉移預防策略,患者比例（%）,Guérin A et al., J Med Econ 2015; 18(4): 312-22.,腦轉移的患者可能出現(xiàn)進行性衰竭癥狀,TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；腦轉移診斷前：入組后任意時間起，至首次確診腦轉移30天前時止（最長為期1年）；腦轉移診斷后：首次確診腦轉移30天前起，至數(shù)據(jù)截止時止,腦轉移確診前、后的患者癥狀,腦轉移嚴重降低患者生活質量,腦轉移增

2、加健康相關經濟負擔,J Med Econ 2015; 18:312–22,1. Yoshida, et al. Lung Cancer 2016; 2. Crinò, et al. J Clin Oncol 20163. Shaw, et al. Lancet Oncol 2017; 4. Kim, et al. J Clin Oncol 2017 5. Yang, et al. J Thorac Oncol 2017;

3、6. De Petris, et al. WCLC 2017 7. Johung, et al. J Clin Oncol 2016；8. Tao, et al. Thorac Cancer 2017,ALK+NSCLC患者腦轉移風險高且預后差,接受克唑替尼治療的ALK+ NSCLC患者通常在1年內復發(fā)，40%的患者中，CNS是首個疾病進展部位1臨床試驗中，約60-70%的克唑替尼經治患者基線時存在CNS轉移2-5在對59名ALK

4、+ NSCLC患者進行的一項瑞典圖表分析中，56%（n = 33）的患者確診存CNS轉移，其中絕大多數(shù)發(fā)生于初治療失敗之后6約40%的ALK+ NSCLC癌患者在死亡時存在CNS轉移7,ALK = 間變性淋巴瘤激酶,腦轉移與預后不良相關（39例中國患者的回顧性分析）：發(fā)生腦轉移后的中位OS = 9.4個月（所有患者的中位OS：32.0個月）,ALK＋NSCLC的放射敏感性相對較差,Hayashi H, et al. Anticanc

5、er Res. 2012 Oct;32(10):4533-7,根據(jù)EGFR突變和EML4 - ALK重排狀態(tài)進行胸部放療（TRT）的臨床結局,PFS :無進展生存；OS：總生存；CI：置信區(qū)間；*p=0.037（log-rank檢驗）、?p=0.007（log-rank檢驗）、?vs. 雙陰性，p= 0.052（Fisher’s精確檢驗）,放療對ALK＋NSCLC腦轉移患者療效欠佳,Clin Cancer Res. 2013;19(19

6、):5523–5532.,按分子亞型分層的，以及酪氨酸激酶活化腫瘤 vs. 其他腫瘤的絕對復發(fā)率,γ刀放射外科治療（GKRS）后的復發(fā)率；44%的ALK+ NSCLC患者接受過全腦放療（WBRT）,上醫(yī)治未病：,ALK+ NSCLC腦轉移預防策略,腫瘤轉移前微環(huán)境,Liu Y, Cao X. Cancer Cell. 2016, 30(5):668-681.,腦轉移的形成機制,Reid Hoshide et al. Clin Exp M

7、etastasis (2017) 34:369–376; Preusser M, et al. ESMO Open 2018;3:e000262.,Valiente et al. Trend in Cancer 2018;4:176-196,盡管無法臨床探測發(fā)現(xiàn)，但腦轉移高風險的無癥狀患者中仍可能存在微轉移灶。初始轉移的腫瘤細胞與腫瘤前微環(huán)境相互作用，靶向作用于這一過程中關鍵介質的藥物將可能阻礙其生長，從而預防臨床轉移灶的形成。靶向

8、治療（如ALK抑制劑）可在進展至影像學檢查可見的腦轉移灶出現(xiàn)前，靶向殺滅腫瘤細胞。血腦屏障透過率高具有顱內抗腫瘤活性顱外病灶控制好,血管合并抑制劑（L1CAM、β1整合素、絲氨酸蛋白酶）,微轉移,血管周圍微環(huán)境,不確定的時間段（數(shù)月 - 數(shù)年）,臨床前,臨床,切除的轉移灶,肉眼可見的轉移,手術空腔,未切除的腫瘤細胞,靶向治療（如：二代ALK抑制劑）,血管生成轉換抑制劑（貝伐珠單抗）,關鍵存活信號通路抑制劑（如：iPI3K）,

9、微環(huán)境相互作用抑制劑（如：iGap junctions）,腦轉移的預防策略,腫瘤細胞破壞血腦屏障的異質性與抗腫瘤藥物的療效,Steeg PS et al., Clin Cancer Res. 2016; 22(24): 5953-5955.Valiente M et al. Trends Cancer 2018; 4(3): 176-196.,腦滲透性在治療腦轉移瘤療效中的作用1,阿來替尼的血腦屏障滲透率更高,1. Kodama, e

10、t al. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 2. Haiying Cheng, Roman Perez-Soler. Lancet Oncol 2018; 19: e43–55,用于治療NSCLC腦膜轉移的特定分子靶向藥物的理化及藥理學特征,與克唑替尼和塞瑞替尼不同，阿來替尼不是P-gp的底物，因此腦-血漿比率高,,EGFR抑制劑的IC50值來自http://www.selleckchem.com

11、 (accessed July 1, 2017)?奧希替尼的IC50值來自基于細胞的檢測，而其他EGFR抑制劑和Vemurafenib的IC50基于無細胞激酶的檢測,臨床前模型：阿來替尼在CNS中具有較強的抗瘤活性,小鼠NCI-H2228細胞（人NSCLC細胞系帶有EML4-ALK），同時種植CNS病變,阿來替尼對比克唑替尼治療具有顱內病變的ALK+ NSCLC臨床前小鼠模型的生存曲線 1,存活率 (%),腫瘤種植后天數(shù),Kodam

12、a, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014,ALEX研究：阿來替尼的CNS療效顯著優(yōu)于克唑替尼,*若基線腫瘤灶的最小尺寸為：CT或MRI掃描10mm、臨床查體游標卡尺測量10mm、胸部X線測量20mm，則為可測量性病灶,既往放療對CNS轉移緩解率的影響,既往未接受過放療的患者,24.3%(95% CI 11.8-41.2),10.8%(95% CI 3.0-25.4),74.4%(95% C

13、I 57.9-87.0),61.5%(95% CI 44.6-76.6),患者比例（%）,克唑替尼,阿來替尼,既往接受過放療的患者,28.6%(95% CI 11.3-52.2),4.8%(95% CI 0.1-23.8),36.0%(95% CI 18.0-57.5),20.0%(95% CI 6.8-40.70),患者比例（%）,克唑替尼,阿來替尼,由IRC按RECIST標準評估 *包括1例此前接受過腦部放療的患者和1例接

14、受過同步放療的患者；§包括5例此前接受過腦部放療的患者和1例接受過同步放療的患者,Peters, et al. N Engl J Med 2017.; Gadgeel, et al. ESMO 2017.,阿來替尼顱外腫瘤病灶控制高,數(shù)據(jù)截止日期：2017年12月1日,Camidge, et al. ASCO 2018 Poster number: 9043,1. Gadgeel, et al. J Clin Oncol 20

15、16; 2. Gadgeel, et al. ASCO 2016 3. Gandhi, et al. ESMO 2016 (updated data from congress presentation),Alectinib對CNS的潛在保護作用,*克唑替尼治療失敗患者,基線無CNS轉移患者中的至出現(xiàn)CNS轉移的時間1,HR=0.17（0.05–0.60）Log-rank p=0.0019,無CNS轉移率,時間（月）,阿來替尼（n=

16、89）克唑替尼（n=75）,NP28673 + NP28761：II期研究中的探索性分析*,J-ALEX：阿來替尼推遲至CNS轉移時間,所有患者每8周接受一次胸/腹部CT掃描和腦部影像學檢查，以重新評估疾病分期,ALEX：阿來替尼顯著降低CNS進展發(fā)生率,Peters, et al. N Engl J Med 2017.; Gadgeel, et al. ESMO 2017.,Lorlatinib不是P-gp或BCRP的底物，臨床前模

17、型顯示可透過CNS屏障,*注意：如果在外部使用此圖，則需要購買版權,1. Johnson, et al. J Med Chem 2014; 2. Collier et al. Mol Imaging 2017,血管生成在腫瘤前微環(huán)境中的作用,Liu Y, Cao X. Cancer Cell. 2016, 30(5):668-681.,抗血管生成與腦轉移預防,Kienast Y. et al. Nat Med. 2010 Jan;16(

18、1):116-22.,Ilhan-Mutlu A. et al. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):702-10.,注意：“腦轉移”是指在首次復發(fā)時存在的記錄。q3w：間隔3周,轉移灶數(shù)量,生存率（%）,對照組 貝伐珠單抗,總量子通量（量子/秒）,對照組 貝伐珠單抗,注射后時間（天）,生存期（天）,貝伐珠單抗對肺腺癌患者腦轉移的預防作用,德國專家通過回顧AVAiL研究抗血管藥物在肺癌腦轉移患者中的療效

19、，并在裸鼠移植瘤模型中證實：貝伐珠單抗可抑制肺腺癌腦轉移的形成,ALK抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療的探索,,https://clinicaltrials.gov/,靶向腫瘤前微環(huán)境，預防腦轉移,Clin Exp Metastasis (2017) 34:369–376,腫瘤細胞轉移至腦部過程中，多種病理機制的轉化性靶點,預防腦轉移前瞻性臨床研究的設計要點,Valiente et al. Trend in Cancer 2018;4:176-

20、196,,與此類臨床試驗相關的一般考量因素如下：,研究設計：理想情況下為II期、隨機、對照臨床試驗，以腦轉移發(fā)生率為腦特異性主要終點，OS和生活質量為次要終點,疾病分期：對于納入研究時MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦轉移的患者；或者存在1-3個腦轉移灶且接受過根治性治療（手術或放射外科手術）的患者，因為此類患者可能存在殘留的腫瘤細胞可能在某個時間點復發(fā)；無顱外活動性疾病,藥物注意事項：必須選用可滲透進入腦內的治療策略。若患者和醫(yī)生達成共識，則即使未出