04藥物化學(xué)第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

1、,第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 circulatory system agents,人民衛(wèi)生出版社,循環(huán)系統(tǒng)圖,維持生命最重要的系統(tǒng),循環(huán)系統(tǒng)藥物特點,種類繁多且更替快作用機制復(fù)雜作用靶點多新型作用機制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)的問題特別復(fù)雜,按藥效分類,抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥,按作用靶點分類,－作用于受體（α、β、AngⅡ等）藥物 －作用于離子通

2、道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物 －酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按藥效和作用機制分類,－β受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） －鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） －鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） － ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑 （高血壓、心力衰竭） －NO供體藥物（心絞痛、心力衰竭） －強心藥 －調(diào)血脂藥 －抗血栓藥 －其他心血管藥物,,第一節(jié) β-受體阻

3、滯劑β adrenergic receptor block agents,β-受體的分布,主要分布：β1 - 受體 心臟β2 - 受體 血管和支氣管平滑肌同一器官可同時存在不同亞型心房 β1： β2 為5：1人的肺組織 β1： β2 為3：7,b-受體阻滯劑分類,①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾、艾多洛爾②選擇性b1受體

4、阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛,一、非選擇性b-受體阻滯劑,特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：普萘洛爾,,,鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)特點,發(fā)現(xiàn),1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀Black提出對冠心病治療新思路1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)

5、現(xiàn),,,,發(fā)現(xiàn),1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床,,,,,普萘洛爾的合成路線,,鹽酸普萘洛爾的臨床用途,心律失常（房性及室性早搏，竇性心動過速）心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常

6、作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）,結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物,優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,,結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）,吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次,波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用,納多洛爾Nadolol每日只需服一次,普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼,前藥化

7、,前藥化,b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系,,,二、選擇性β1受體阻滯劑,β受體阻滯劑用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣，并會延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù)，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。發(fā)現(xiàn)第一個選擇性β1受體阻滯劑普拉洛爾。,,,,4-取代苯氧丙醇胺類化合物,,選擇性β1受體阻滯劑特點,氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動作用對位胺取代加上鄰位取代的藥物如醋丁洛爾也是專一性β1受體阻滯劑,,醋丁洛爾,代表藥物：酒石酸美托洛爾,

8、治療高血壓、心絞痛不會引起支氣管收縮的副作用,,4-醚取代,,體內(nèi)代謝,口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化,,酒石酸美托洛爾的合成路線,,三、非典型β受體阻滯劑,單純β-受體阻滯劑因血液動力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗。 同時具α1和β受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用設(shè)計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓

9、和充血性心力衰竭,非典型β受體阻滯劑,,拉貝洛爾 卡維地洛 labetalol carvedilol,拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對α1和β受體均有阻滯作用，對突觸前α2受體無作用

10、，是一個兼有血管擴張作用的β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?，或用于嗜鉻細胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時控制血壓以及心律失常。卡維地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性β受體阻滯劑。,,第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 calcium channel blockers,離子通道的生物學(xué)特性,是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子。通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的

11、復(fù)合體。通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號的生理功能。,離子通道的生物學(xué)特性,心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標。,離子通道示意圖

12、,離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀,鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟,鈣通道阻滯劑特點,有選擇性和非選擇性之分；與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)；L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑；二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。,鈣通道阻滯劑類藥物的分類,

13、1. 選擇性鈣通道阻滯劑 ① 二氫吡啶類: 硝苯地平 ② 苯烷胺類: 維拉帕米 ③ 苯并硫氮?類: 地爾硫?2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 ④ 氟桂利嗪類:桂利嗪 ⑤普尼拉明類:普尼拉明,一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,硝苯地平Nifedipine(代表藥物）,,降壓，抗心絞痛，2～3次/天，副反應(yīng)發(fā)生率17％～40％，主要為踝部水腫； 有較強的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對冠動

14、脈平滑肌的作用強于心肌，對心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。,Nifedipine理化性質(zhì),光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物,Nifedipine體內(nèi)代謝,口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1~2h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性,二氫吡啶類藥物的特點,擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強心

15、苷合用。,尼莫地平 C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。,尼卡地平 第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。,其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時間長，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和

16、抗心絞痛，作用迅速。,氨氯地平 尼索地平,二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系,,1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性，1位N不被取代為佳。,2,6-位取代基應(yīng)為低級烷烴。,3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。,若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團時活性較

17、佳。,,,,,地爾硫?,用途：適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動過速，無耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100％，后者78％。,二、苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑,鹽酸地爾硫?的代謝途徑,,苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑,人工合成的罌樹堿衍生物通過N原子連接兩個烷基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動過速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動

18、脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動過速、早搏、心房顫動等。,,鹽酸維拉帕米,維拉帕米的體內(nèi)代謝,口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物： －N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性； －O-去甲基成為無活性代謝物； －半衰期為4~8h。人體內(nèi)代謝物與動物體內(nèi)代謝物相似。,應(yīng)用特點,陣發(fā)性室上性心動過速病人的首

19、選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心肌梗死的預(yù)防。抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用。,四、非選擇性鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉名類－能擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,,第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑Sodium & Potassium

20、 Channels Blockers,一、鈉通道阻滯劑,鈉通道：選擇性允許鈉離子跨膜通過的離子通道，在維持細胞興奮性及正常生理功能上十分重要。 鈉通道阻滯劑：是一類能夠抑制鈉離子內(nèi)流，從而抑制心肌細胞動作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期的藥物，因而具有良好的抗心律失常作用。,鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類,Ia 類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗

21、心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（ 50%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。,1.1 Ia類鈉通道阻滯劑—硫酸奎尼丁,4,3,8,9,金雞鈉樹皮

22、中含有的一種生物堿。 構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體。 奎尼丁分子堿性較強，可制成各種鹽類。 用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動過速和心房撲動，作用最強。 缺點：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、頭痛、偶有暈厥或猝死。,2-羥基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,奎尼丁的代謝反應(yīng),1.2 Ib類鈉離子通道阻滯劑—鹽酸美西律,1964年發(fā)現(xiàn)，原來為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物， 1972年發(fā)

23、現(xiàn)其抗心律失常作用。 對心肌梗死后的心律失常有效，不良反應(yīng)少。 藥用外消旋體。 用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）,,美西律的合成路線,1.3 Ic類鈉通道阻滯劑,均能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。,,普羅帕酮

24、 氟卡尼,二、鉀通道阻滯劑,鉀通道是選擇性允許鉀離子跨膜通過的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細胞。存在于心肌細胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時，鉀離子外流速率減慢，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。鉀通道抑制劑很多 無機物Cs+（銫），Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡 動物毒素有強大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒,胺碘酮,又

25、名乙胺碘呋酮、胺碘達隆，為苯并呋喃類化合物； 在改造擴冠和解痙藥凱林時得到，作用持久，使用較安全； 臨床上用于治療心絞痛, 對其他治療失敗的復(fù)發(fā)性室顫有預(yù)防效果，對其他抗心律失常藥物治療無效的頑固性陣發(fā)性心動過速有效。,,鉀通道阻滯劑代表藥物,胺碘酮的發(fā)現(xiàn),1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用 對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟爭性阻滯作用 1970s，作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心

26、律失常作用可用于其他藥物治療無效的嚴重心律失常,吸收與代謝特點,本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。 （Deethylamiodarone）。,,胺碘酮的合成路線,,,第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors&A

27、ngiotensin Ⅱ Receptor Antagonists,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,一、ACE 抑制劑 –卡托普利二、AngⅡ受體拮抗劑 –氯沙坦,卡托普利,氯沙坦,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出的ACE 抑制劑 –可以抑制AngⅡ的生成 –減少緩激肽的失活 –抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計的范例,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE),關(guān)鍵酶 –

28、體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng),453個氨基酸,無活性的10肽,活性的8肽,血管緊張素Ⅱ,導(dǎo)致血壓上升–強烈的收縮外周小動脈的作用–促進醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量最強的升壓活性物質(zhì) –升壓效力比去甲腎上腺素強40～50倍 –0.1 ppm 仍有收縮血管作用,血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕旱恼{(diào)節(jié)作用,,一、ACE抑制劑,卡托普利 Captopril，開博通，巰甲丙脯酸第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管

29、降低醛固酮分泌 –影響鈉離子的重吸收 –降低血容量的作用,二個手性碳原子,卡托普利的發(fā)現(xiàn),1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無效,從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過程,,Captopril與ACE相互作用,體內(nèi)代謝特點,口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出。代謝失活 －小部分在

30、肝進行甲基化； －大部分在血中氧化為二硫化物。二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)，在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠較其血漿半衰期長的原因。,臨床用途及不良反應(yīng),第一個口服有效的ACEI，1981年在美國上市。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反應(yīng)： －用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細胞增高； －味覺喪失、蛋白尿的

31、副作用。,Captopril的合成,,用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后，改善吸收，可進入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，1984年在美國上市,同類藥物－依那普利 enalapril,,同類藥物——福辛普利 fosinopril,含磷酰結(jié)構(gòu) –以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 –如肝功能不佳，在腎代謝； –如腎功能損傷，則在肝代謝

32、； –無蓄積毒性。,,ACEI類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,氯沙坦,發(fā)現(xiàn)——沙拉新,在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽） –對受體選擇性差 –有部分激動作用未能用于臨床,肌氨酸,發(fā)現(xiàn),開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到 沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床,天-精-纈-酪-異-組-脯-苯,Sar-精-纈-酪

33、-纈-組-脯-丙,Saralasin,AngⅡ Receptor,發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu),1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體 作用很弱有較好的選擇性,,發(fā)現(xiàn)——結(jié)構(gòu)改造,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan其鉀鹽于1995年在美國上市，是第一個非肽類且選擇性強的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑。,作 用,第一個上市的AngⅡ受體拮抗劑具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、

34、利尿作用AngⅡ受體拮抗劑直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同,,Losartan代謝及作用特點,降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性,,,AngⅡ受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,,,第五節(jié) NO供體藥物 NO Donor Drugs,簡介,NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物。心絞

35、痛是由于心肌急劇的暫時性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一種常見病。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子。,NO供體藥作用機制,NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強的物質(zhì)，可以有效地擴張血管，降低血壓；NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子，為治療心絞痛的主要藥物。,,1. 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,共同特點：經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯。erythrity

36、l tetranitrate作用時間較長；isosorbide dinitrate為二硝酸酯，脂溶性大，易透過血腦屏障，有頭痛的不良作用。,,硝酸甘油 硝酸異山梨酯 丁四硝酯nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranit

37、rate,代表藥物：硝酸甘油,理化性質(zhì)常溫下為油狀液體，低溫固化，有一定的揮發(fā)性和吸水性，過熱和光照都會分解----避光保存。在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定。在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（α-消除）。,硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝,臨床應(yīng)用及特點,治療心絞痛。也能治療哮喘、胃腸道痙攣（不常用）。 –能引起偏頭痛藥物代謝動力學(xué)特點：肝臟首過效應(yīng)明顯，粘膜或舌下含服或靜脈注

38、射給藥。 　–吸收快，起效快硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐受性，但換藥后，再繼續(xù)服用該類藥物仍然有效。,其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服，10min起效，持效約1h。進入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為2-和5-單硝酸異山梨酯，均有活性，且單硝酸異山梨酯無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度達100%?？捎糜诠谛牟?、心絞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治

39、療、預(yù)防與急救。,,硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate,單硝酸異山梨醇isosorbide mononitrate,2. 非硝酸酯類藥物,嗎多明 具擴張血管作用；舌下給藥后2～4min即可起效，持續(xù)有效時間為6～7 hr；療效可靠，首過效應(yīng)較低；比Nitroglycerin作用優(yōu)越，無頭痛、眩暈等中樞副作用；還有抗血小板聚集的作用，可預(yù)防血栓的形成。硝普鈉 為絡(luò)合物，容易水解，釋放出NO；強力血管擴張劑，作用迅

40、速，5min起效。,,嗎多明 硝普鈉molsidomine sodium nitroprusside,,,第六節(jié) 強心藥 cardiac agents,強心藥簡介,亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（C

41、ongestive heart failure ，CHF）研究開發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過程尚未完全闡明。,強心藥特點及其分類,特點：結(jié)構(gòu)差別大，作用機制各不相同。分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑多巴胺類鈣敏化藥：匹莫苯磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)非特異性β受體激動劑：多巴酚丁胺強心苷類：地高辛,強心苷代表藥物：地高辛 digoxin,狄戈辛，異羥基洋地黃毒苷強心甾烯類，即

42、甾核C17位連接的是五元不飽和內(nèi)酯環(huán)。甾核中A、B環(huán)，C、D環(huán)均為順式稠合，B、C環(huán)以反式稠合。糖基部分由三個β-D-洋地黃毒糖組成，糖分子之間以1，4糖苷鍵相連。,,強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn),2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫； 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。15世紀使用洋地黃制劑治療心力衰竭 ；1785年 ，W. Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用。

43、1814年，F(xiàn).L.Kreysig認為洋地黃對心臟和血管有直接作用。 19世紀中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。,強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn),提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強心苷。20世紀初，洋地黃開始用于治療心房顫動。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對細胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強心肌收縮力的作用機制。,,來源,digoxin是強心苷類

44、藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。,作用機制和臨床應(yīng)用,抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。主要用于各種充血性心力衰竭。安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。中毒時會引起各種心律失常，使用時需加強血藥濃度檢測。中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)，臨床仍以天然強心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。,其他天然強心苷類藥物,天然及半合成強心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系,,其

45、他類型強心藥,磷酸二酯酶抑制劑,多巴胺非特異性β受體激動劑,鈣敏化藥,,第七節(jié) 調(diào)血脂藥 Lipid Regulators,血脂（Blood-lipid）,血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白 。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 ，如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。,脂蛋白（Lipoproteins）,乳糜微粒（Chylomicron

46、 CM）極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高血壓與血脂轉(zhuǎn)運,高血脂與動脈粥樣硬化,高血脂的原因及其后果,高脂血癥血漿總膽固醇 >5.7mmol/L甘油三酯 > 1.7 mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動脈粥

47、樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進心腦血管病的主要病理基礎(chǔ),調(diào)血脂的重要性,超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥樣硬化，呈負相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。,調(diào)血脂藥的分類,羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影

48、響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 －苯氧基烷酸類 －煙酸類 －膽汁酸結(jié)合樹脂類 －膽固醇吸收抑制劑類 －甲狀腺素類,一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。,羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位,,代表藥

49、物：洛伐他汀 lovastatin,發(fā)現(xiàn),1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。,,發(fā)現(xiàn),西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進行研究。不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥。

50、洛伐他?。╨ovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物。,,,發(fā)現(xiàn),mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對藥物的療效和作用機制進行了研究。,活性較強，副作用較低,毒性較低,,,,洛伐他汀的理化性質(zhì),內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨

51、的副反應(yīng)則較少,,體內(nèi)活化,lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑,洛伐他汀的代謝,,作用機制和臨床應(yīng)用,當HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原

52、發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化。,同類藥物－阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 。,,他汀類藥物的不良反應(yīng),產(chǎn)生肌毒性，特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加。他汀類藥物會產(chǎn)生肌毒性和肝臟

53、轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。,他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物,按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類,1. 苯氧基烷酸類,代表藥物：吉非貝齊 gemfibrozil苯氧戊酸

54、的衍生物羧基 –藥物降脂活性作用的必要條件,,發(fā)現(xiàn)-idea,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。,,發(fā)現(xiàn)-clofibrate,1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)

55、其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率?，F(xiàn)臨床已比較少用。,,發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil,評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個。 gemfibrozil是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。,gemfibrozil的代謝,在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥

56、僅占5%代謝物大都隨尿排出,,苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特,口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%~70%、總膽固醇降15%~30%，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。,,苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,2. 煙酸類,煙酸　Nicotinic acid（VB5 或 維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無關(guān)。羧基不

57、良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）,降TG的煙酸類藥物作用機制,,3. 其他類,依西咪貝 為?-內(nèi)酰胺類化合物，第一個膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素 具有促進膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用?？紒硐┌?為強堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸

58、結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多3~15倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。,,依西咪貝 右旋甲狀腺素 考來烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine,,第八節(jié) 抗

59、血栓藥 antithrombotic drugs,血栓的形成與分解,血栓性疾病的特點及危害,心血管疾病中的常見病和多發(fā)病。主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。發(fā)病率0.1～0.3%。中年人猝死、老年人死亡的首要原因。預(yù)防血栓形成是有效措施。,導(dǎo)致血栓形成的主要因素,血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滯；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纖溶活性低下。,,,,,,,,抗血栓藥分類,,1,抗血

60、小板藥,,,,,,,2,抗凝血藥,,3,溶血栓藥,多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班,多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等,多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等,一、抗血小板藥,氯吡格雷clopidogrel屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個手性碳原子為S構(gòu)型，本品為手性藥物。前藥，需在體內(nèi)代謝后

61、才有活性。,,氯吡格雷的應(yīng)用,選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。 預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大規(guī)模臨床研究顯示，其療效強于阿司匹林。,氯吡格雷的合成,,阿司匹林 aspirin,老的解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時間.1971年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進而抑

62、制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上對藥物作用靶點進行研究，推斷出可能的治療價值并經(jīng)過臨床確認后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)證。,其他抗血小板藥物,奧扎格雷 普拉格雷 ozagrel prasugrel,替羅非

63、班 tirofiba,二、抗凝血藥,華法林鈉 warfarin sodium，藥用為（±）。苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。結(jié)構(gòu)與維生素K結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑。治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用華法林維持治療。,,華法林的注意事項,主要經(jīng)肝臟細胞色素P450（CYP）酶系代謝，故能

64、抑制CYP活性的藥物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強。使用華法林時應(yīng)特別注意與其他藥物的相互作用。,,華法林的合成,,,其他抗凝血藥,戊聚糖鈉 戊糖的甲基化衍生物，新型合成類凝血酶抑制劑，生物利用度高、起效快、半衰期長、不良反應(yīng)少，2002年首次在美國上市，臨床用于預(yù)防靜脈血栓，特別是外科手術(shù)后靜脈血栓的形成。阿加曲班 凝血酶

65、直接抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中含有甘氨酸、精氨酸的結(jié)構(gòu)片段和磺?；?，靜注該藥能產(chǎn)生較好的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效。,,,戊聚糖鈉 阿加曲班fondaparinux sodium argatroban,其他抗凝血藥,都是2008年首次

66、上市的口服抗凝血藥，均可用于防治深靜脈血栓及和肺動脈血栓的形成。利伐沙班 屬惡唑烷酮衍生物，為直接Xa因子抑制劑。達比加群酯 屬苯并咪唑衍生物，為前體藥物，需在體內(nèi)水解成達比加群才能抑制凝血酶活性，體外、體內(nèi)實驗和臨床各項研究均顯示其具有良好的療效及藥動學(xué)特性。,,,利伐沙班 達比加群酯 rivaroxaban

67、 dabigatran etexilate,,,第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物other miscellaneous circulatory system agents,其他心血管系統(tǒng)藥物,一、作用于α腎上腺素受體的藥物,α腎上腺素受體突觸前α2受體（中樞α2受體）興奮時，去甲腎上腺素釋放減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。突觸后α1受

68、體被阻滯后，引起血管擴張，血壓下降。,1. 非選擇性α受體拮抗劑,酚妥拉明 phentolamine咪唑環(huán)通過氮原子與另二個取代苯環(huán)相連。 短效抗高血壓藥。主要用于嗜鉻細胞瘤的診斷治療，特別適合于嗜鉻細胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。,,2. 選擇性α1受體拮抗劑,哌唑嗪 prazosin喹唑啉與取代哌嗪的一個氮原子相連。 專一性α1受體拮抗劑，對α2受體無影響，產(chǎn)生降壓作用的同時，不引起心排出量增加，