第四章影響藥物效應(yīng)的因素

1、第四章影響藥物效應(yīng)的因素藥物在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用和效應(yīng)是藥物和機(jī)體相互作用的結(jié)果受藥物和機(jī)體的多種因素影響。藥物因素主要有藥物劑型、劑量和給藥途徑、合并用藥與藥物相互作用。機(jī)體因素主要有年齡、性別、種族、遺傳變異、心理、生理和病理因素。這螋因素往往會(huì)引起小同個(gè)體或是對(duì)藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變異導(dǎo)致藥物在作用部位的濃度界同，表觀為藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異(ph…oki………on)：或是雖然藥物濃度相同，但反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)差

2、異(ph…∞0”……on)。這兩方面的變異，均能引起藥物反應(yīng)個(gè)體差異(nc…士Ⅵdud…n)。藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，在絕大多數(shù)情況下H是“量”的不同即藥物產(chǎn)生的作用大小或是作用時(shí)間長短不同但藥物作用性質(zhì)襤有改變，仍是同一種反應(yīng)。但有時(shí)藥物作用出現(xiàn)“質(zhì)”的羞異產(chǎn)生了不同性質(zhì)的反應(yīng)。扯臨床用藥時(shí)，應(yīng)熟悉各種因素對(duì)藥物作用的影響，根據(jù)個(gè)體的情況選擇合適的藥物和劑量，做到用藥個(gè)體化。一、藥物制劑和給藥途徑第一節(jié)藥物因素藥物町制成多種劑型，采用不同

3、的途徑給藥，如供口服給藥的有片劑、膠囊、口服液；供注射用的有水刺、乳劑、油劑；還有拉翩釋放速度的拄釋劑。同一藥物由于劑型不同、采用的給藥途徑不同所引起的藥物效應(yīng)也會(huì)不同。通常注射藥物比u服吸收快、到達(dá)作用部位的時(shí)間快因而起效快作用顯著。注射捌中的水溶性制劑比油溶液和混懸劑吸收快、起效時(shí)間短?？诜苿┲械娜芤簞┐似瑒?、腔囊容易吸收?？蒯屩苿┦且环N町以控制藥物緩慢、恒速或非恒速釋放的制劑其作用更為持久和溫和。藥物的制備工藝和原輔料的不同也可

4、能顯著影響藥物的吸收和生物利用度如不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量的地高辛(dlz…)片，口服后的血漿藥物濃度可相差7倍(參見第二章囝214)，20l【】g的微晶螺內(nèi)酯0p…0hcl…)膠囊的療效可相當(dāng)于100r峙普通晶型螺內(nèi)酯有的藥物采用不同給藥選徑肘，還會(huì)產(chǎn)生不同的作用和用遺，如硫酸鎂(斜s…snl‰)內(nèi)服可以導(dǎo)瀉和利膽注射則引起止痙、鎮(zhèn)靜和顱內(nèi)壓降低。二、藥物相互作用兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后序貫應(yīng)用時(shí)，藥物之間的相互影響和干擾可改變藥物

5、的體內(nèi)過程(吸收、分布、代謝和排泄)＆機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性，從而使藥物的藥理效應(yīng)或毒性發(fā)生變化。藥物相互作用(d九lEinerection)主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是不影響藥物在體維中的濃度但改變藥理作用，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的相互作用。如B一腎上腺素受體阻斷藥通過競爭同一受體捕抗g腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。氟烷(h山th螄日使B受體敏感性增強(qiáng)故手術(shù)時(shí)用氟烷靜脈麻醉窖易引起心律失常。單胺氧化酶抑制藥則通過抑制去甲腎上腺素fn0乃d心nali

6、n曲失活，提高腎上腺素能神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的貯存量，因而增強(qiáng)那些通過促進(jìn)去甲腎上腺素釋放而發(fā)揮作用的藥物的效應(yīng)，如麻黃堿(ephcdnne)或酪胺f…mi。。、二是通過影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用。如抑制胃排空的藥物阿托品或阿片糞麻醉藥可延緩臺(tái)并應(yīng)用時(shí)藥物的吸收。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可被同時(shí)應(yīng)用的另一血漿蛋白結(jié)合率高的藥物所置換，導(dǎo)致被置換22倍?；蚴菦Q定藥

7、物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性和功能表鋯的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素基因的突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體蛋白氨基酸序列和功能異常成為產(chǎn)生藥物效應(yīng)個(gè)體差異和種族差異的主要原因。1遺傳多態(tài)性(EenencpdⅢ印msm)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的重要原因。遺傳多態(tài)性是一種盂德爾單基因性狀，由同一正常人群中的同一基因位點(diǎn)上具有多種等位基因引起并由此導(dǎo)致多種表型。表型是在環(huán)境影響

8、下基因型所產(chǎn)生的機(jī)體的物理表現(xiàn)和可見性狀。藥物代謝醇的表型表現(xiàn)為催化代謝的活性大小，可通過測(cè)定其底物的代謝率確定；基因型是生物機(jī)體形表型是個(gè)體間藥物代謝和反應(yīng)差異的表現(xiàn)，而基目型則是反應(yīng)差異的根本原因具有遺傳多態(tài)性的常見藥物代謝酶見表4一N—E?；D(zhuǎn)移酶(N…tvl口柏se一，N^T)是參與Ⅱ相z酰化反應(yīng)酌代謝酶。^體內(nèi)N^T具有NATl自NAT2日種亞塹。N^T2在體內(nèi)參與T20多種肼類化合物和具有致癌性的芳香胺或雜環(huán)胺類化臺(tái)物的物澈

9、活或弧話代謝，與一些藥物的疔教自毒副作用密切相關(guān)，同目也與某些癌癥的遺傳易感性相關(guān)。N盯镕性在人群中呈多志分布，人群被分為慢型L酰他代謝者、快型乙?；x者和中間型乙?；x者。亞洲人中幔型乙酰化代謝者的發(fā)生率為10％嗎0％，而白種人達(dá)帥’舯慚。N^T基因定位于人染色體8p2l.l231，NA乃q為NAT2白g野生型等位基因其純合子或雜合子構(gòu)成了快型乙?；x者，各種突變等位基因的組臺(tái)則梅成慢型乙?；x者。異煙肼、肼屈嗪、柳氮磺胺呲啶

10、、氨苯砜和普普卡因胺等多種藥物在體內(nèi)經(jīng)‘?；xN^T遺傳多態(tài)性可通過影響這些藥物的血藥濃度而影響其療效和不良反應(yīng)。cYP2D6早期稱異睦胍氧化代謝酶是cvp超采藤中的一種常見藥物氧化代謝酶，它至少介導(dǎo)50多種藥物的氧化代謝包括常用的抗心律失常藥、抗糖尿病藥和抗精神病藥。c~P2D6基因的核苷酸變異有的產(chǎn)生多拷mcYP2蹦，導(dǎo)致酶話性增高，成為“超快代謝者(m響一npmmcc女。1一)”；有的導(dǎo)致cYP2D6酶活性降低或缺失成為“慢代謝

11、者(poo…曲dIz”，pM)”而不含核苷酸變異的則酶活性正常為“強(qiáng)代謝者(……b。】…EM)”。酶活性的改變影響底物的體內(nèi)代謝和藥物效應(yīng)。不同種族中PM的發(fā)生率不同白人巾的PM發(fā)生率在5腎io％而其他種族多在l紛2％。但是，導(dǎo)致CYP2D6酶活性降低的cYP2E~6“10突變昔位基因頻率在中國人群中高達(dá)50％(白種人中的頻率1％)，這種突變的廣泛分布?jí)P降低中國人群cYp2D6酶的平均括性。cYP2c19也囂s美芬妥因氧化酶，是一重耍的

12、具有遺傳多志性的藥物代謝酶。美芬妥因(m印h陽卜㈣mMP)為抗癲癇藥，是s_自R目種對(duì)映體組成的j昆旋體。卜MP經(jīng)cYP2c19氧化生成4’一羥美芬妥盟(4…OHMI，)。cYP2c19酶活性在^群巾g二態(tài)分布(目41)存在EM和PM兩種表型。白種人中PM的發(fā)生率為，蜘6％黑人丹于門種人與東方人之間，而東方人中PM的發(fā)生章高達(dá)13％m。cYP2c19遺傳多態(tài)性是由多個(gè)sNp所引起，“cYP2(：T92自|兩種突變等位基因發(fā)生頻率最高編碼