細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到與疾病

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)cellular signal transduction,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 當(dāng)今世界上最受重視的學(xué)科是生命學(xué)科和信息學(xué)科，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事實(shí)上就是研究細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象和生物大分子結(jié)構(gòu)信息的二大內(nèi)容混合。 細(xì)胞與細(xì)胞之間相互聯(lián)系及細(xì)胞對(duì)外來(lái)刺激的反應(yīng)是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要表現(xiàn)。它依賴于復(fù)雜細(xì)胞通訊網(wǎng)來(lái)完成，從而調(diào)控機(jī)體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和物質(zhì)代謝，以保證

2、整個(gè)機(jī)體生命活動(dòng)的正常進(jìn)行。,一 概述,（一）概念： 將信號(hào)由細(xì)胞外傳到細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)代謝和基因表達(dá)改變稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由能接受信號(hào)的特定受體，受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及其作用效應(yīng)所組成。,（二）細(xì)胞間信號(hào)傳遞類型： 1.直接接觸型： 細(xì)胞間信號(hào)傳遞通過(guò)細(xì)胞膜結(jié)合分子的相互識(shí)別與粘合進(jìn)行信息交流。介導(dǎo)這種作用的多數(shù)為細(xì)胞粘附分子及一些膜的糖被

3、結(jié)構(gòu)。它在免疫反應(yīng)及個(gè)體發(fā)育中起作用。,2.直接聯(lián)系型： 相鄰的細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞之間縫隙連接（ gap junction）進(jìn)行信號(hào)傳遞?？p隙連接由相鄰兩個(gè)細(xì)胞膜的跨膜蛋白組成兩個(gè)半通道對(duì)接而成，通道中間孔徑為1.5-2nm。見(jiàn)于上皮、神經(jīng)元、平滑肌、心肌等細(xì)胞之間信號(hào)傳遞?？p隙連接在細(xì)胞增殖調(diào)控，胚胎發(fā)育，代謝協(xié)調(diào)及神經(jīng)細(xì)胞的電偶聯(lián)傳導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用。,如促甲狀腺激素與甲狀腺分泌細(xì)胞膜受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)cAMP、Ca

4、2+增加，經(jīng)過(guò)縫隙連接直接進(jìn)入相鄰細(xì)胞，其結(jié)果是激素刺激一個(gè)甲狀腺細(xì)胞，可促使多個(gè)相鄰細(xì)胞同時(shí)分泌。,3.間接聯(lián)系型： 指大分子信息分子或相隔一定距離的細(xì)胞間信息交流。主要通過(guò)信息分子與靶細(xì)胞受體結(jié)合而進(jìn)行信息傳遞。,細(xì)胞間信號(hào)傳遞過(guò)程包括以下步驟：① 信號(hào)發(fā)放細(xì)胞合成和分泌信息分子。② 信息分子到達(dá)靶細(xì)胞，靶細(xì)胞上特異受體接受信息分子。③ 信息分子與受體的復(fù)合物啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并觸發(fā)細(xì)胞代謝及基因表

5、達(dá)改變。④ 信息分子去除，細(xì)胞反應(yīng)終止。,二 細(xì)胞間信息分子 （一）概念： 由細(xì)胞合成和分泌，并能傳遞信息的一類化學(xué)物質(zhì)。它能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的生命活動(dòng)。 細(xì)胞間信息分子包括激素，生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)及局部化學(xué)介質(zhì)等。,（二）作用方式： 1.內(nèi)分泌（endocrine） 體內(nèi)特殊分泌細(xì)胞分泌的各種化學(xué)介質(zhì)，如激素，通過(guò)血液循環(huán)輸送到身體各個(gè)部分，被遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞上受體識(shí)別，結(jié)合發(fā)揮作用。

6、2.旁分泌（paracrine） 細(xì)胞分泌信息分子只對(duì)鄰近的靶細(xì)胞起作用。采用這種方式有神經(jīng)遞質(zhì)（如神經(jīng)元之間突觸傳遞）及一些生長(zhǎng)因子。 3.自分泌（autocrine） 細(xì)胞能對(duì)它們自身分泌信息分子起反應(yīng)，即分泌細(xì)胞和靶細(xì)胞為同一細(xì)胞。許多生長(zhǎng)因子能以這種方式起作用。,（三）分類： 1.親水性： 包括大部分激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)。它們不能穿過(guò)細(xì)胞膜，須與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，后將細(xì)胞外信息分子（

7、第一信使）轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信息分子（第二信使），然后通過(guò)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，將信號(hào)傳遞到效應(yīng)器，產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。,2.親脂性： 能直接穿過(guò)細(xì)胞膜，如甾類激素、甲狀腺素、前列腺素、1,25(OH)2D3。親脂性信息分子的受體在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核上。當(dāng)它們與受體結(jié)合后，其復(fù)合物能與DNA特異區(qū)結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。,（四）作用： 細(xì)胞間信息分子與靶細(xì)胞特異受體結(jié)合，改變受體的性質(zhì)與作用，從

8、而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使靶細(xì)胞產(chǎn)生信息分子的效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間進(jìn)行信息傳遞的作用。,三 受 體 （一）概念： 受體（receptor, R）是位于細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)的一些能識(shí)別和專一性結(jié)合相應(yīng)配體，從而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息，使靶細(xì)胞產(chǎn)生各種生物效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)分子。 配體（Ligand, L）是能與相應(yīng)受體特異結(jié)合，而發(fā)揮生物學(xué)作用的活性分子。包括激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、抗原、某些藥物、毒物等。配

9、體可分為激動(dòng)劑和拮抗劑兩大類。,（二）分類： 1.按配體種類分類： 可分為激素受體、藥物受體、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體、抗原受體、毒物受體等。 2.按受體結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系分類： 可分為受體家族，指分子結(jié)構(gòu)與功能相似的一組受體；受體超家族，指分子結(jié)構(gòu)相似，但功能不同的一組受體。 3.按受體定位分類：可分為膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體。 4.按膜受體結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式不同分類： 可分為配體門(mén)控離子通道型受體、G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸蛋白激酶型受

10、體、酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系型受體、粘附分子等。,（三）受體的結(jié)構(gòu)與功能： 1. 膜受體： 整合在細(xì)胞膜中受體稱為膜受體。 膜受體一般為跨膜糖蛋白，具有胞外區(qū)、跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個(gè)功能區(qū)域。 有一些膜受體如1L-1、1L-2、1L-6、TNF、Fas及粘附分子不僅存在于細(xì)胞膜上，而且還可以可溶性形式存在于血液或體液中。,（1）配體門(mén)控離子通道型受體 ( ligand-gated ir

11、in channels receptors )： 此型受體由多個(gè)亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基有4－6個(gè)跨膜區(qū)，貫穿于質(zhì)膜的受體中央有離子通道。當(dāng)配體與受體結(jié)合，變構(gòu)調(diào)節(jié)通道開(kāi)放與關(guān)閉，導(dǎo)致離子跨膜流動(dòng)，從而將細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)為電反應(yīng)，引起膜電位變化，從而轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。,這類受體主要在神經(jīng)沖動(dòng)傳遞中起作用。乙酰膽堿、谷氨酸、5羥色胺受體是控制K+、Ca2+、Na+陽(yáng)離子通道。打開(kāi)Na+通道,導(dǎo)致Na+內(nèi)流，膜去極化產(chǎn)生興奮作用。

12、r-氨基丁酸A型與甘氨酸受體是控制CI-、HCO3-陰離子通道。打開(kāi)CI-通道，導(dǎo)致CI-內(nèi)流，膜超極化產(chǎn)生抑制作用。,（2）G蛋白偶聯(lián)型受體 (G protein coupling receptors, GPCRs)： 這類受體由單一的多肽鏈構(gòu)成，肽鏈含400-600個(gè)氨基酸殘基。細(xì)胞外區(qū)位于受體N端，與配體相結(jié)合；跨膜區(qū)具有七次跨膜的α螺旋結(jié)構(gòu)，故也稱七次跨膜受體；細(xì)胞內(nèi)區(qū)與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白

13、（guanine nucleotide binding regulatory proteins,G蛋白）偶聯(lián)。 多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素、生長(zhǎng)因子等受體都屬于此型受體。,① G蛋白的結(jié)構(gòu)： 由αβγ三個(gè)亞基組成的三聚體，結(jié)合在膜的胞質(zhì)面，總分子量約100kD。α亞基上具有受體結(jié)合位點(diǎn)，與G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合；具有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合位點(diǎn)，可以結(jié)合GTP或GDP；具有腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合位點(diǎn)，與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合；具有GTP酶活

14、性，可將GTP水解成GDP。 βγ亞基形成緊密的復(fù)合物，充當(dāng)α亞基在膜內(nèi)側(cè)的拋描點(diǎn)及調(diào)節(jié)α亞基活性。βγ亞基單獨(dú)存在可激活磷酯酶A2活性，三聚體時(shí)此作用消失。,② G蛋白的分類： Gs蛋白能激活腺苷酸環(huán)化酶作用， Gi蛋白能抑制腺苷酸環(huán)化酶作用， Gq蛋白能激活磷脂酶C作用， Go蛋白能影響Ca2＋、Na+、K+通道， Gt蛋白能激活視覺(jué)作用， Golf蛋白能激活嗅覺(jué)作用

15、。,③ G蛋白的作用： G蛋白作為受體與效應(yīng)酶之間的信號(hào)轉(zhuǎn)換器。以Gs蛋白為例介紹G蛋白作用途徑，信息分子與G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合，受體構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出與Gs蛋白結(jié)合位點(diǎn)，與Gs蛋白α亞基上受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，形成受體一Gs復(fù)合物，α亞基上進(jìn)行GTP取代GDP，從而將Gs蛋白激活，α亞基從Gs蛋白三聚體中解離出來(lái)，并暴露出α亞基上與腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合位點(diǎn)，α亞基結(jié)合并激活腺苷酸環(huán)化酶(效應(yīng)酶)，催化ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。,

16、α亞基具有GTP酶活性，可催化GTP變成GDP，從而與腺苷酸環(huán)化酶脫離，腺苷酸環(huán)化酶失活，α亞基與βγ亞基再結(jié)合，G蛋白恢復(fù)原來(lái)狀態(tài)，成為無(wú)活性G蛋白，G蛋白介導(dǎo)作用結(jié)束。 G蛋白上結(jié)合GTP-GDP的轉(zhuǎn)換在激活-滅活效應(yīng)酶中起了關(guān)鍵作用，G蛋白實(shí)際上是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的“ 開(kāi)關(guān)蛋白”。此型受體主要參與細(xì)胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。,(3) 酪氨酸蛋白激酶型受體 (protein tyrosine kinase

17、receptors )： 此型受體都是跨膜糖蛋白，胞外區(qū)位于質(zhì)膜表面與配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)只有一個(gè)螺旋，細(xì)胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase,PTK)活性區(qū)及若干自身具有酪氨酸殘基(Tyr)磷酸化位點(diǎn)。 這型受體的配體是細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，胰島素、白介素等。,配體與受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)受體膜

18、外區(qū)構(gòu)象改變，使受體發(fā)生二聚體。二聚體的受體中PTK被激活，從而能互相催化對(duì)方Tyr的磷酸化(自身磷酸化)，受體磷酸化后被激活。 自身磷酸化位點(diǎn)成為酪氨酸蛋白激酶底物的識(shí)別位點(diǎn)。當(dāng)?shù)孜锱c它結(jié)合，可催化底物蛋白的特定Tyr磷酸化，從而通過(guò)級(jí)聯(lián)式的磷酸化反應(yīng)而使信號(hào)逐級(jí)轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大。此型受體主要參與細(xì)胞增殖分化、分裂及癌變。,目前已知PTK底物蛋白都具有Src原癌基因家族同源區(qū)2（src homology domain 2, SH

19、2）和SH3的結(jié)構(gòu)域，SH2結(jié)構(gòu)域能專一性地識(shí)別并結(jié)合酪氨酸磷酸位點(diǎn)，SH3結(jié)構(gòu)域則能專一性地識(shí)別并結(jié)合脯氨酸序列?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20多種參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞骨架蛋白都含有SH2與SH3結(jié)構(gòu)域，如RasGTP酶激活蛋白(GAP)、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-2(GRB2)、磷脂酶C-γ (PLC-γ)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)、Raf蛋白、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、非受體型PTK、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)家族等

20、。,上述各類PTK的底物分子都可通過(guò)其含有的SH2結(jié)構(gòu)域與PTK受體中酪氨酸殘基磷酸化位點(diǎn)的相應(yīng)序列結(jié)合，在PTK的催化下底物分子酪氨酸磷酸化而被激活。因此酪氨酸殘基磷酸化和去磷酸化狀態(tài)決定了具有SH2結(jié)構(gòu)域的下游底物分子的結(jié)合或解離狀態(tài)，成為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的開(kāi)關(guān)。一旦這種控制機(jī)制某個(gè)環(huán)節(jié)失控，增殖信號(hào)途徑得以持續(xù)開(kāi)啟，就會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,(4) 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系型的受體 (protein tyrosine kinase-as

21、sociated receptors)： 此型受體本身不具有酪氨酸蛋白激酶活性，其胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體亞基二聚化，使受體胞內(nèi)域靠近，結(jié)合并激活胞質(zhì)中具有酪氨酸蛋白激酶活性的另一類激酶(just another kinase或janus kinase,JAK)的活性。,JAK激活后使受體上酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，又能使含特定SH2結(jié)構(gòu)域如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal

22、 transducer and activator of transcription, STAT)磷酸化。從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。這類受體的配體主要是細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如生長(zhǎng)激素、干擾素、白介素、集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素(EPO)等。參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡。,（5）細(xì)胞粘附分子 （cell adhesion molecule, CAM）： 它包括鈣粘素、整合素、選擇素、免疫球蛋白超家

23、族及CD44等。它們介導(dǎo)同種或異種細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的連接。胞內(nèi)區(qū)通過(guò)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白與骨架中細(xì)肌絲相連，一方面加強(qiáng)了粘附力度；另一方面參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。如整合素與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合后可激活粘附斑激酶(FAK)，使多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，調(diào)節(jié)基因表達(dá)及細(xì)胞骨架的組裝和收縮，從而參與細(xì)胞的增殖、分化和運(yùn)動(dòng)。,2.細(xì)胞內(nèi)受體 (intracellular receptors) ： 存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核上的受體。配體為小分子親脂性

24、物質(zhì)，如甾體激素(性激素、糖鹽皮質(zhì)激素)、甲狀腺素、1,25(OH)2D3、維甲酸等。胞漿內(nèi)受體一般由一個(gè)以上激素結(jié)合亞基及兩個(gè)熱休克蛋白亞基相結(jié)合存在。激素結(jié)合亞基是受體主要部分，羧基端為配體結(jié)合部位，可與親脂性物質(zhì)結(jié)合；中間區(qū)有一段DNA結(jié)合部位，富含半胱氨酸，與Zn2＋結(jié)合，可形成兩個(gè)指頭狀的“ 鋅指”結(jié)構(gòu)，可與DNA上相應(yīng)激素反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合；氨基端為可變區(qū)，與激活轉(zhuǎn)錄有關(guān)；,在配體結(jié)合部位與DNA結(jié)合部位之間還有與熱休克

25、蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)，熱休克蛋白能識(shí)別進(jìn)入核內(nèi)信號(hào)的結(jié)構(gòu)及激活轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)，參與激素結(jié)合亞基折疊成一定構(gòu)象并穩(wěn)定構(gòu)象及發(fā)揮調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能。當(dāng)胞漿內(nèi)受體與配體結(jié)合后，釋放出熱休克蛋白而被活化，并轉(zhuǎn)入核內(nèi)。,核內(nèi)受體不與熱休克蛋白結(jié)合，可能通過(guò)與共抑制因子（co-repressor）結(jié)合成復(fù)合體。當(dāng)配體進(jìn)入細(xì)胞核與相應(yīng)受體結(jié)合后，與共抑制因子脫離，受體被激活?；罨荏w以二聚體形式與靶基因DNA順序上的HRE結(jié)合，并通過(guò)共刺激因子（co-activat

26、or）的架橋作用及在其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同下調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，引起相應(yīng)生物效應(yīng)。,四 效應(yīng)酶 (effective enzyme) 效應(yīng)酶是指能把細(xì)胞外第一信使的信息轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶。第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種通路，從而表現(xiàn)出第一信使的生物效應(yīng)。效應(yīng)酶包括合成或降解第二信使的酶，改變膜電位或調(diào)節(jié)離子流動(dòng)的通道以及膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。,(一) 腺苷酸環(huán)化酶( adenyl cyclase, AC)： 是一組跨膜糖蛋白，分子量1

27、10～130KD。胞外區(qū)很小，跨膜區(qū)由兩個(gè)含6個(gè)跨膜α螺旋組成，胞內(nèi)區(qū)有兩個(gè)催化區(qū)，催化區(qū)可與G蛋白結(jié)合。AC激活或抑制受G蛋白的調(diào)節(jié)。當(dāng)β腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、抗利尿激素(ADH)等活化激活性受體(RS)，可催化激活性G蛋白(Gs)，Gs激活A(yù)C，AC催化ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，細(xì)胞外信息分子的信息便轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)cAMP分子中，因此cAMP成為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使。,當(dāng)乙酰膽堿、α腎上腺素、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子、血管緊張素Ⅱ活化抑

28、制性受體(Ri),可催化抑制性G蛋白(Gi)，Gi抑制AC，使細(xì)胞內(nèi)cAMP降低。,(二) 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 ( guanylyl cyclase, GC)： 在腦、肺、肝及腎等組織中大部分是可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)，在小腸、精子及視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞則大多數(shù)為結(jié)合型酶。GC激活間接地依賴Ca2＋。Ca2＋通過(guò)激活磷脂酶C、磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，經(jīng)氧化生成前列腺素而激活GC。激活的GC催化GTP轉(zhuǎn)變?yōu)閏G

29、MP。,(三) 磷酸二酯酶( phosphodiesterase,PDE)： PDE可以分解第二信使 cAMP 為5′AMP 、cGMP 為 5′GMP ，使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)終止。 PDE的激活有三種可能：① 可被Ca2+-CaM(鈣調(diào)蛋白)復(fù)合物激活；② 受一些激素調(diào)節(jié)，如胰島素能激活脂肪細(xì)胞 內(nèi)PDE，具有抗腎上腺素的脂解作用；③ 在個(gè)別組織可被cGMP變構(gòu)激活。 此外某些藥物如咖啡因、氨茶堿

30、等能抑制PDE活性，從而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。,(四) 磷脂酶類 ( phospholipase, PL)：磷脂酶C（PLC）： 生長(zhǎng)因子、血管緊張素Ⅱ等信息分子與細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合后，與Gq蛋白結(jié)合，激活細(xì)胞膜上磷脂酶C（PLC）。PLC催化膜內(nèi)磷脂酰肌醇-4.5-二磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿峒〈?1，4，5-inositol trisphosphate,IP3)和甘油二酯(diacylglycerol, D

31、AG), 這樣細(xì)胞外信息分子的信號(hào)通過(guò)磷脂酶C催化，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)IP3和DAG分子中（ IP3和 DAG 屬第二信使），并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步發(fā)揮其生理效應(yīng)。,2.神經(jīng)鞘磷脂酶 ( N-sphingomyelinase, SMase )： TNFα、Fas L等與膜上特異受體結(jié)合后，受體特定區(qū)與神經(jīng)鞘磷脂酶結(jié)合，激活并催化細(xì)胞膜上神經(jīng)鞘磷脂水解產(chǎn)生神經(jīng)酰胺(ceramide ,CM)，神經(jīng)酰胺是細(xì)胞內(nèi)重要第二信使，參與多種細(xì)胞

32、生物效應(yīng)，尤其與細(xì)胞凋亡有關(guān)。 此外還有磷脂酶D（PLD）能催化磷脂酰膽堿(PC)轉(zhuǎn)為DAG；磷脂酸A2(PLA2)能催化PIP2轉(zhuǎn)變?yōu)榛ㄉ南┧?AA)及溶血磷脂酰肌醇。 它們?cè)谀そY(jié)構(gòu)的重塑、脂質(zhì)代謝、免疫與炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。,(五) 離子通道 (iron channels)： G蛋白調(diào)節(jié)離子通道有二種不同機(jī)制： 直接機(jī)制：接受 Go蛋白調(diào)節(jié)的 K＋、Ca2＋等離子通道。 間接機(jī)制：Gq蛋白

33、通過(guò)激活PLC產(chǎn)生IP3，IP3可以打開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ca2＋通道； Gt可通過(guò)激活cGMP-PDE，水解cGMP為5‘GMP，關(guān)閉視桿細(xì)胞上Na＋通道； G蛋白還可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化反應(yīng)，通過(guò)對(duì)離子通道蛋白的磷酸化也可影響它的功能。,五 第二信使 (second messenger) 通過(guò)效應(yīng)酶把細(xì)胞外信息分子的信號(hào)轉(zhuǎn)換為靶細(xì)胞內(nèi)信息分子，靶細(xì)胞內(nèi)信息分子稱為第二信使(secon

34、d messenger)。它在信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、放大過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，能進(jìn)一步改變靶細(xì)胞內(nèi)酶、蛋白質(zhì)活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種代謝途徑及基因表達(dá)，從而產(chǎn)生胞外信息分子的效應(yīng)。,(一) cAMP： cAMP由AC水解ATP而獲得，正常細(xì)胞內(nèi)cAMP平均濃度為10－6mol/L，它對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)作用是通過(guò)激活依賴cAMP的蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。蛋白激酶A是一個(gè)四聚體的酶，兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(R)及兩個(gè)催化亞基(C)，每個(gè)

35、調(diào)節(jié)亞基上有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化的功能，使其活性改變，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代謝和基因表達(dá)。,PKA調(diào)節(jié)基因表達(dá)： 在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一類cAMP反應(yīng)元件(cAMP response element, CRE)，它與CRE結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB) 相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)PKA的

36、催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后可催化CREB中133位絲氨酸殘基磷酸化，使CREB形成同源二聚與DNA上CRE結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。,PKA調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)代謝： PKA使磷酸化酶磷酸化后，其酶活性增高，促進(jìn)糖原分解；使糖原合成酶磷酸化后，其酶活性受到抑制，抑制糖原合成，因此血糖增加。 β腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素、促卵泡素、黃體生成素、抗利尿激素等都以cAMP為第二信使。,

37、(二) cGMP： cGMP由GC水解GTP而獲得，廣泛分布于各種組織細(xì)胞質(zhì)膜中。它對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)作用是通過(guò)激活依賴cGMP蛋白激酶(蛋白激酶G，PKG)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，PKG為單鏈多肽有調(diào)節(jié)區(qū)及催化區(qū)，當(dāng)調(diào)節(jié)區(qū)與cGMP結(jié)合后，催化區(qū)表現(xiàn)催化活性，使底物蛋白的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化產(chǎn)生生物效應(yīng)。,20世紀(jì)70年代初發(fā)現(xiàn)由心房肌細(xì)胞分泌的心鈉素，作用于腎小管細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞上受體(此受體為具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的跨膜受體)，受體被

38、活化，激活GC，產(chǎn)生cGMP，進(jìn)一步激活PKG，最終導(dǎo)致血管舒張和腎小管排鈉利尿。 NO、CO通過(guò)細(xì)胞膜，激活胞漿內(nèi)sGC產(chǎn)生cGMP，進(jìn)一步激活PKG也可產(chǎn)生血管舒張、增加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效應(yīng)。這條信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑稱為cGMP-蛋白激酶G信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。,(三) IP3與DAG： IP3與DAG分別為細(xì)胞質(zhì)中及細(xì)胞膜上的第二信使。IP3是一種水溶性分子，可以進(jìn)入胞質(zhì)發(fā)揮作用。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受

39、體結(jié)合后，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣通道開(kāi)放，Ca2＋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來(lái)，使胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+ 增加。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加，與鈣結(jié)合蛋白－鈣調(diào)蛋白(Calmodutin, CaM)結(jié)合成復(fù)合體(Ca2+－CaM)，它能促進(jìn)多種蛋白質(zhì)的磷酸化而改變其功能狀態(tài)。,DAG是脂溶性分子，可與Ca2+一起激活依賴Ca2+、磷脂的蛋白激酶(蛋白激酶C，PKC)。PKC由一條肽鏈組成，N端為調(diào)節(jié)區(qū)，C端為催化區(qū)，當(dāng)調(diào)節(jié)區(qū)與Ca2+、DAG結(jié)合時(shí)，催化區(qū)作用得以發(fā)揮（

40、 PKC激活）。 PKC激活后催化一些蛋白質(zhì)或酶上絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，改變它們功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及代謝；PKC激活后能對(duì)立早基因的反式作用子的磷酸化，加速立早基因(c-fos,c-jun)表達(dá)增強(qiáng)，它們的表達(dá)產(chǎn)物具有跨越核膜傳遞信息的功能(亦稱為第三信使)，可活化晚期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。,(四) Ca2+： Ca2+是細(xì)胞內(nèi)具有多功能的第二信使。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高原因：①IP3與內(nèi)質(zhì)

41、網(wǎng)上IP3受體結(jié)合，使鈣通道開(kāi)放，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+進(jìn)入胞漿，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度增高。②有些信息分子通過(guò)受體操縱鈣通道開(kāi)放及神經(jīng)肌肉組織中可使電壓依賴鈣通道開(kāi)放，Ca2+從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度增高。,Ca2+的作用：① 可促進(jìn)分泌細(xì)胞的分泌，如促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；促進(jìn)平滑肌、骨骼肌收縮。② 可激活多種酶，如PKC、PLC、PLA2等。③ 與K＋、Na+、Cl－通道或通道密切相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合，可調(diào)節(jié)通道活動(dòng)

42、。④ 參與協(xié)調(diào)其它第二信使的信息傳遞作用，如協(xié)調(diào)IP3、DAG等。⑤ 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成Ca2+－CaM復(fù)合物。,Ca2+－CaM復(fù)合物作用： ① 能激活Ca2+－CaM激酶（CaMK）； ② 調(diào)節(jié)PKA及PDE活性、激活A(yù)C與GC； ③ 調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂與生長(zhǎng)： 啟動(dòng)DNA合成促進(jìn)細(xì)胞由G1向S期過(guò)渡， 誘導(dǎo)核膜解體促進(jìn)G2向M期過(guò)渡， 參與染色體移動(dòng)促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂后期。 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)

43、腫瘤組織中Ca2+－CaM含量是增高的。,(五)神經(jīng)酰胺 (ceramide, CM)： CM由神經(jīng)鞘磷脂酶及神經(jīng)酰胺合成酶產(chǎn)生。CM是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外應(yīng)激信號(hào)的一個(gè)第二信使。 CM的作用： ① 參與細(xì)胞生長(zhǎng)增殖：CM 激活的蛋白激酶(ceramide-activated protein kinase,CAPK)能磷酸化和激活Raf，經(jīng)逐級(jí)磷酸化后傳給細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extrocellular regulated

44、 protein rinase, ERK)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長(zhǎng)分裂有關(guān)基因表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞分裂,② 參與細(xì)胞凋亡：CM 激活的蛋白磷酸脂酶(ceramide-activated protein phosphatase,CAPP)可引起c-myc基因下調(diào)和PKC失活，引起細(xì)胞發(fā)生凋亡；CM 激活應(yīng)激激活的蛋白激酶(SAPK/JNK)鏈，引起細(xì)胞凋亡；CM 激活Ced-3(細(xì)胞死亡基因)/ICE(白介素-1β轉(zhuǎn)化酶)樣蛋白激酶CPP32，

45、也是細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵性分子。 CM作為第二信使還可介導(dǎo)細(xì)胞分化的生物學(xué)效應(yīng)。,六 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑 受體與配體結(jié)合后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式有多種，可產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。下面介紹膜受體與細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。,(一)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 1.cAMP蛋白激酶A途徑： 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、抗利尿激素(ADH)、β腎上腺素等信息分子與受體結(jié)合后，可激活Gs蛋白，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)

46、化酶(AC)，使ATP水解成cAMP，使PKA激活。激活PKA可對(duì)底物蛋白上的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，調(diào)節(jié)各類型細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、酶的活性(活性可以是增加或降低)。,,PKA還可磷酸化鈣通道引起Ca2+內(nèi)流、磷酸化微管蛋白改變其構(gòu)象引發(fā)細(xì)胞分泌功能，也可引起一系列基因的表達(dá)水平升高。乙酰膽堿、血管緊張素Ⅱ、α腎上腺素、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子等與受體結(jié)合后激活Gi蛋白，進(jìn)而抑制腺苷酸環(huán)化酶，阻止cAMP生成，反應(yīng)終止。,圖5-3 cAMP蛋

47、白激酶A途徑Gs：激活腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶 PKA：蛋白激酶A CRE：cAMP反應(yīng)元件 CREB：CRE結(jié)合蛋白,2.磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 去甲腎上腺素、生長(zhǎng)因子等信息分子與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合后，激活Gq蛋白，進(jìn)而激活磷脂酶C(PLC)，促進(jìn)IP3和DAG合成。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受體結(jié)合，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+釋放入胞漿中，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活Ca2+-CaM激酶，以促進(jìn)蛋白質(zhì)(酶)

48、磷酸化，產(chǎn)生各種生理生化反應(yīng)。DAG激活PKC，活化PKC在不同細(xì)胞中參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和代謝，可使鈣通道磷酸化，使Ca2+內(nèi)流增加，可使立早基因的反式作用子磷酸化，加速立早基因表達(dá)，產(chǎn)生第三信使，活化晚期反應(yīng)基因，并轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。,圖5-4磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Gq：激活磷脂酶C的G蛋白 PLC：磷脂酶c IP3：三磷酸肌醇 DAG：甘油二脂 CaM：鈣調(diào)蛋白,3. 酪氨酸蛋

49、白激酶型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (1) Ras－MAPK途徑： 表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等與酪氨酸蛋白激酶型受體結(jié)合后，受體構(gòu)象改變形成二聚體，導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)酪氨酸蛋白激酶激活，彼此可使對(duì)方酪氨酸殘基磷酸化(自身磷酸化)，其磷酸化位點(diǎn)就成為含SH2結(jié)構(gòu)域的生長(zhǎng)因子受體連接蛋白2(GRB2)的高親和力結(jié)合部位，,GRB2中的兩個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域能識(shí)別鳥(niǎo)苷酸交換蛋白(SOS

50、)C端的脯氨酸，形成GRB2－SOS復(fù)合物與受體結(jié)合，從而將SOS帶到細(xì)胞膜，對(duì)Ras蛋白(是癌基因ras編碼產(chǎn)物，類似于G蛋白中α亞基)的鳥(niǎo)苷酸結(jié)合狀態(tài)發(fā)揮作用，SOS蛋白能促進(jìn)Ras-GDP釋放GDP，并與GTP結(jié)合成為Ras-GTP活性狀態(tài)。激活的Ras活化Raf (又稱絲裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶，MAPKKK ) ，它可激MEK(又稱絲裂原活化蛋白激酶的激酶，MAPKK ) ，,最終激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）(又稱絲裂

51、原活化蛋白激酶 mitogen activated protein kinase, MAPK )，使Ras傳來(lái)的信號(hào)得以逐級(jí)放大和傳遞。 MAPK具有廣泛的催化活性：， 催化胞漿靶蛋白、酶磷酸化，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝； 催化核糖體S6蛋白激酶(RSK)的磷酸化，促進(jìn)40S亞基與mRNA結(jié)合，加速mRNA翻譯各種蛋白質(zhì)； 激活MAPK將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)許多轉(zhuǎn)錄因 (TF ) jun,fos,myc ，從而增加與

52、DAN的結(jié)合，促進(jìn)和調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化有關(guān)的基因表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞分裂。,由于Ras蛋白為多種生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程所共有，故將此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑又稱為Ras通路。該通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過(guò)程，并在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等病理過(guò)程中起重要作用。,(2) PLC－PKC的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 當(dāng)生長(zhǎng)因子與相應(yīng)受體結(jié)合時(shí)，可活化受體的酪氨酸蛋白激酶活性，使受體自身磷酸化，其中第1021位磷酸化酪氨酸序列，可被含SH2結(jié)

53、構(gòu)域的PLC-γ所識(shí)別并被磷酸化，磷酸化PLC-γ即整合到質(zhì)膜上，并催化PIP2 水解成IP3 和DAG，DAG進(jìn)一步激活PKC，進(jìn)行信號(hào)傳遞(見(jiàn)前磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)。,(3) 磷脂酰肌醇3激酶途徑 ( phosphatidyl inositol-3 kinase，PI3K) 當(dāng)生長(zhǎng)因子與相應(yīng)受體結(jié)合時(shí)，可活化受體酪氨酸蛋白激酶活性，使受體自身磷酸化，可被含SH2結(jié)構(gòu)域的PI3K所識(shí)別并被磷酸化，PI3K的P85

54、 調(diào)節(jié)亞基被磷酸化，調(diào)節(jié)P110催化亞基的活性。 P110催化亞基的作用：激活PI3K-AKT/PKB，能促進(jìn)底物蛋白、酶磷酸化；能與Ras-GTP結(jié)合，可促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。 在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝中發(fā)揮重要作用。,圖5-5 酪氨酸蛋白激酶型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,,GRB2：生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2 SOS：鳥(niǎo)苷酸交換蛋白 MAPK：絲裂原活化蛋白激酶 Raf：具有MAPKKK活性 S6：核糖體S6

55、 PLCγ：磷酯酶Cγ PI3K：磷脂酰肌醇3激酶,,,4.酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)徑—— JAK-STAT途徑： 許多細(xì)胞因子如干擾素(IFN)、白介素3-6(1L3-6)、粒、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)等的膜受體本身并無(wú)激酶活性，當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí)，可使受體二聚體化，并與胞漿中的另一類具有酪氨酸蛋白激酶活性的激酶（JAK）相結(jié)合，并使JAK激活。,激活的JAK使受

56、體上酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，而受體上酪氨酸殘基的磷酸化位點(diǎn)就成為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)蛋白中SH2結(jié)構(gòu)域的識(shí)別位點(diǎn)，于是STAT與受體結(jié)合，并在JAK的催化下發(fā)生磷酸化。磷酸化STAT與受體親和力降低，與受體分離，并形成二聚體的活性形式轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，結(jié)合到DNA的特定反應(yīng)元件上誘導(dǎo)相應(yīng)基因的表達(dá)，促進(jìn)多種蛋白質(zhì)合成。,,,圖5-6 JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑JAK：另一類激酶 STAT：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激

57、活子,JAK－STAK途徑比較簡(jiǎn)單，其間參與的環(huán)節(jié)不多，但許多細(xì)胞因子均有其專一的JAK－STAT途徑，因此該途徑具有多樣性與靈活性。,5. 核因子-κB 途徑： ( nuclear factor-κB , NF-κB ) 核因子κB它是一類蛋白質(zhì)，它們具有與某些基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合作用，從而啟動(dòng)或增強(qiáng)該基因轉(zhuǎn)錄的功能。NF-κB包括NF-κB1 (P50)，NF-κB2(P52)和 re

58、l 癌基因蛋白如RelA(P65)、RelB(P68)、c-Rel等。是普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中的一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，一般以二聚體形式存在。在靜息時(shí)，它與抑制性κB(IκB)結(jié)合而形成一種無(wú)活性的三聚體形式。,NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的配體包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、免疫受體、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)菌與病毒及其產(chǎn)物、紫外線、電離輻射、重金屬、H2O2、臭氧等。當(dāng)配體與相應(yīng)受體結(jié)合，引起受體構(gòu)象改變，激活NF-κB誘導(dǎo)性激酶(NIK)，NIK激活抑制性κB激

59、酶(IκB kinase ,IκK)，IκK使三聚體上IκB上絲氨酸殘基磷酸化、泛素化，IκB發(fā)生構(gòu)象改變，受IκB抑制的NF-κB得以釋放出來(lái)，迅速發(fā)生核易位，與相應(yīng)的κB序列結(jié)合，從而啟動(dòng)或增強(qiáng)某些基因的轉(zhuǎn)錄。,也可通過(guò)Ras-MAPK途徑偶聯(lián)NF-κB：MAPK激活后使S6激酶激活，后者有IκB激酶(IκK)樣活性，也可使IκB被降解，NF-κB得以釋放而發(fā)生核易位。還可通過(guò)PTK／PLC途徑偶聯(lián)NF-κB：胞內(nèi)PKC、PKA激

60、活也可參與活化NF-κB。 受NF-κB調(diào)節(jié)的蛋白包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、粘附分子、轉(zhuǎn)錄因子、氧化應(yīng)激相關(guān)酶、急性期蛋白等，因此它涉及機(jī)體免疫反應(yīng)、胸腺發(fā)育、胚胎發(fā)生、炎癥、急性期反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)菌病毒感染及腫瘤等方面。,(二) 細(xì)胞內(nèi)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 親脂性信息分子甾類激素(性激素、糖鹽皮質(zhì)激素)、1,25(OH)2D3、甲狀腺素、維甲酸等能穿過(guò)質(zhì)膜、核膜、直接與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，胞漿內(nèi)釋放

61、熱休克蛋白，受體DNA結(jié)合區(qū)域(含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu))暴露，受體分子活化聚合成二聚體，并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，通過(guò)鋅指結(jié)構(gòu)進(jìn)入DNA雙螺旋的大溝，固定受體在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游幾十至幾百個(gè)堿基對(duì)處的激素反應(yīng)元件(hormone response element, HRE)上，促進(jìn)或阻止基因表達(dá)。,核內(nèi)受體與共抑制因子結(jié)合成復(fù)合體，當(dāng)核內(nèi)受體與配體(甲狀腺素、1,25(OH)2D3、維甲酸) 結(jié)合后，與共抑制因子脫離，受體被激活，以二聚體的形式與靶基因中的

62、激素反應(yīng)元件結(jié)合，并通過(guò)共激活因子架橋作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,圖5-8胞漿內(nèi)受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑HRE：激素反應(yīng)元件 HSP：熱休克蛋白,以上介紹的是主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，各條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非孤立的、各自為政，而是交叉聯(lián)系、構(gòu)成一錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)；細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在每個(gè)層次上都受到嚴(yán)密調(diào)控，同時(shí)它們又控制著細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的生命活動(dòng)，因此當(dāng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程出現(xiàn)障礙時(shí)，會(huì)影響到細(xì)胞功能代謝，從而造成疾病。,圖5-1受體通過(guò)G蛋