立足循證降低事件血脂指南解讀

1、立足循證 降低事件2013 ACC/AHA 膽固醇治療指南臨床實(shí)用解讀,醫(yī)院 教授,,,新指南創(chuàng)新之處及臨床意義,2,關(guān)于指南的思考和期待,3,,指南制定的背景,1,,新指南：從NHLBI 到 ACC /AHA,2013年11月12日，ACC/AHA公布了治療膽固醇以降低成人動(dòng)脈粥樣硬化心血管風(fēng)險(xiǎn)的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)新指南替代了預(yù)期中的ATP IV，與ATP Ⅲ相比發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的改變，圍繞降低ASCVD

2、風(fēng)險(xiǎn)的膽固醇治療，不針對(duì)血脂代謝紊亂進(jìn)行百科全書似的介紹ATP IV的所有16位專家加入到了AHA/ACC指南的專家組團(tuán)隊(duì)新指南是基于 “最高質(zhì)量”循證證據(jù)——僅限于評(píng)估ASCVD臨床預(yù)后的RCTs、系統(tǒng)性回顧或薈萃分析，而那些觀察性研究、隨訪時(shí)間<18個(gè)月或12個(gè)月的非臨床預(yù)后終點(diǎn)研究被排除在外。,* ACC/AHA Guideline 2013/p 4/¶1/lines 4-7,NHLBI 和ACC /AHA

3、的分工與合作確保了指南制定流程的嚴(yán)謹(jǐn)性和內(nèi)容的科學(xué)性,,NHLBI和ACC/AHA在制定新指南中分工合作,NHLBI的作用,知識(shí)生成,證據(jù)合成,實(shí)施研究,ACC/AHA,實(shí)踐指南 撰寫指南 傳播指南 幫助使用指南,知識(shí)的差距,執(zhí)行的差距,2013 AHA/ACC 降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）膽固醇治療指南更新,,Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc

4、.2013.11.002.,新指南要解決的三個(gè)關(guān)鍵問題Critical Questions（CQ）,CQ1: 在ASCVD二級(jí)預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？,,3W：Who should get which therapy at what intensity誰應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療？,CQ2:在ASCVD一級(jí)預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？,,CQ3: 在ASCVD一級(jí)/二級(jí)預(yù)防

5、的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的降脂水平、有效性及安全性？,,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,8,從ATP III 到ACC/AHA：新的改變,新指南，創(chuàng)新之處？,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南，創(chuàng)新之處？,Stone NJ, et al. J

6、ACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南以患者為中心，定義“ASCVD”,臨床確診的ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動(dòng)脈粥樣硬化源性周圍動(dòng)脈疾?。ㄐ略觯?Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2

7、013.11.002.,新指南推動(dòng)治療模式的轉(zhuǎn)變：降低ASCVD事件,新指南從LDL-C目標(biāo)值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實(shí)踐模式 對(duì)于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強(qiáng)度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個(gè)目標(biāo)值或減少動(dòng)脈粥樣硬化。,新指南確定他汀治療獲益的4類人群,臨床確診ASCVD※,原發(fā)性LDL-C ≥190mg/dl,無ASCVD和DM，LDL-C 70-

8、189mg/dl，10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%,40-75歲且LDL-C為70-189mg/dl的糖尿病患者但無ASCVD,CVD二級(jí)預(yù)防,CVD一級(jí)預(yù)防,※ASCVD包括：急性冠脈綜合征、MI、穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈再造、卒中、心梗和外周動(dòng)脈病,新指南針對(duì)4類他汀獲益人群的治療推薦解讀,Keaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10

9、.1056/NEJMms1314569,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：2013膽固醇指南臨床實(shí)用解讀,指南對(duì)他汀治療強(qiáng)度的推薦,* 瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn),阿托伐他汀10-80mg能夠滿足廣泛患者人群的治療需求,1. 立普妥產(chǎn)品說明書. 2013年4月12日版,注：原發(fā)性LDL-C升高≥190 mg/dL的患者多是家族性高膽固醇血癥患者，在此類人群中尚未進(jìn)行臨床終點(diǎn)研究，但是有臨床數(shù)據(jù)和適應(yīng)癥支持立普妥®用于此類人群降低

10、其LDL-C水平,各他汀不同劑量的研究對(duì)比,GREACE研究中，使用阿托伐他汀10-80mg/d，平均日劑量為24mg/d#ALLIANCE研究中，使用阿托伐他汀10-80mg/d，平均日劑量為40.5mg/d 無此規(guī)格,ⅹ 沒有大型終點(diǎn)研究,瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn),ASCVD患者首選強(qiáng)他汀治療主要源于阿托伐他汀的高質(zhì)量RCT證據(jù),阿托伐他汀在ASCVD患者中的證據(jù)豐富，而瑞舒伐他汀目前尚無該類人

11、群中的證據(jù)，能否將阿托伐他汀的獲益和安全性推及瑞舒伐他汀尚需探討,新指南對(duì)卒中他汀治療推薦的參考,全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中/TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰劑,,,540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年,,入選患者（n=4732),,,,雙盲階段,主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators. Cerebrov

12、asc Dis. 2003;16:389-395,,迄今唯一針對(duì)卒中/TIA無冠心病人群的他汀二級(jí)預(yù)防研究,阿托伐他汀是目前唯一被證實(shí)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的他汀,主要終點(diǎn) 1,各類卒中亞型風(fēng)險(xiǎn)一致降低2,1. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5592. Amarenco P, et al. Stroke. 2009;40:1405-1409,阿托伐他汀已被證實(shí)減少冠心

13、病伴高膽固醇血癥卒中風(fēng)險(xiǎn),LaRosa JC et al., N Eng J Med. 2005;352: 1425-35,立普妥 10mg,立普妥 80mg,立普妥 10mg vs. 立普妥80mg,年,卒中風(fēng)險(xiǎn)（致死/非致死）,阿托伐他汀已被證實(shí)減少急性冠脈綜合征患者卒中風(fēng)險(xiǎn),Schwartz GG et al., JAMA, 2001;285: 1711-18,,立普妥 80mg vs. 安慰劑,致死/非致死卒中,P=0.045

14、,針對(duì)ASCVD一級(jí)預(yù)防：推薦使用中等-高強(qiáng)度他汀治療,Keaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms1314569,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：2013膽固醇指南臨床實(shí)用解讀,,阿托伐他汀已被證實(shí)減少高血壓合并多種危險(xiǎn)因素伴高膽固醇血癥卒中風(fēng)險(xiǎn),Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-5

15、8,立普妥 10mg vs. 安慰劑,阿托伐他汀已被證實(shí)減少糖尿病伴高膽固醇血癥卒中風(fēng)險(xiǎn),Colhoun et al., Lancet, 2004;364: 685-96,立普妥 10mg vs. 安慰劑,,CARDS：糖尿病患者使用阿托伐他汀普遍獲益，與基線LDL-C水平無關(guān),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,立普妥

16、®對(duì)真實(shí)世界的臨床實(shí)踐帶來更大影響,立普妥®有更豐富的臨床終點(diǎn)證據(jù)影響了指南的更新,,11,,4,立普妥®,瑞舒伐他汀,已經(jīng)完成的CV終點(diǎn)研究1-15,,7,,1,立普妥®,瑞舒伐他汀,主要終點(diǎn)陽性的研究1-7,12,,6,,1,立普妥®,瑞舒伐他汀,影響指南的研究16-20,Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.LaRosa JC et

17、 al. N Engl J Med 2005;352:1425-35.Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-79.Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711-18.Athyros VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-2

18、8.Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-504.Wanner C et al. N Engl J Med 2005;353:238-48.Knopp RH et al. Diabetes Care 2006;29:1478-85.Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-45.,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2

19、006;355:549-559Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207.Kjekshus J et al. N Engl J Med 2007;357:2248-61GISSI-HF Investigators. Lancet 2008;372:1231-39.Fellstr鰉 BC et al. N Engl J Med 2009;360:1395-407Grundy S

20、M et al. Circulation 2004;110:227-39.American Diabetes Association. Diabetes Care 2013;36 Suppl 1:S11-66.Smith SC Jr., et al. Circulation 2011;124:2458?73.Furie KL et al. Stroke 2011;42:227-76.National Kidney Foundat

21、ion. Am J Kidney Dis 2012;60:850?86.,新指南，創(chuàng)新之處？,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的原因,RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值2，不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得

22、的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度大小。3，為了實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件。,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限性,使用LDL-C目標(biāo)值可能會(huì)導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他?。?

23、 （因?yàn)檫_(dá)標(biāo)了，會(huì)導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療未達(dá)最佳劑量）或?qū)е路撬∷幬铮ㄒ勒埯湶肌⒇愄?、煙酸）的過度治療（指南未推薦他汀治療同時(shí)加用非他汀類藥物常規(guī)用于ASCVD預(yù)防） （為了達(dá)到某一特定靶標(biāo)，加用無RCTs獲益證據(jù)的非他汀類藥物）“LDL-C達(dá)標(biāo)值”的治療方法會(huì)使患者產(chǎn)生“像一個(gè)失敗者”的不必要的感覺,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0

24、02.,AIM-HIGH：煙酸顯著提高HDL-C水平，但未帶來CV獲益,入選3414例低HDL-C水平（<40mg/dl）的穩(wěn)定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據(jù)需要給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C水平維持在40-80mg/dl?；颊唠S機(jī)加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或安慰劑，以評(píng)估煙酸能否降低CV殘余風(fēng)險(xiǎn)。,累積主要終點(diǎn)事件患者百分比（%）,血脂水平變化（mg/dl）：（基線和治療2年）

25、HDL-C：35→42TG：164 → 122LDL-C：74 → 62,煙酸+他汀,安慰劑+他汀,P=0.79,主要終點(diǎn)：首次發(fā)生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或癥狀所致冠脈/腦血管重建,N Engl J Med 2011;365:2255-67.,年,以他汀為對(duì)照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件,在25,673例試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10 mg/dL ，基于

26、以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會(huì)轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件,HPS2-THRIVE （他汀+煙酸）,HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 1279–1291,血脂監(jiān)測管理的推薦,RCT證據(jù)支持：開始他汀治療后4-12周進(jìn)行第二次血脂檢查，此后每3個(gè)月-12個(gè)月評(píng)估一次LDL-C的監(jiān)測是為了觀察患者對(duì)藥物的依從

27、性、對(duì)他汀生物反應(yīng)的變異性一般來說，高強(qiáng)度他汀會(huì)從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C≥50%一般來說，中等強(qiáng)度他汀會(huì)從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C30%-50%,新指南，創(chuàng)新之處？,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,一級(jí)預(yù)防總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,評(píng)估10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)使用新的匯集隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)方程適用于白人和黑人男性和女性更加精確地識(shí)別他汀

28、治療的高風(fēng)險(xiǎn)人群關(guān)注那些最有可能從他汀治療中獲益的人群在無獲益的高風(fēng)險(xiǎn)人群中避免啟動(dòng)他汀治療（心衰分級(jí)高的患者和透析患者）,一級(jí)預(yù)防的他汀治療,啟動(dòng)他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)分層源于RCTs在啟動(dòng)他汀治療前，醫(yī)生和患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)討論：ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低的獲益、潛在不良事件、藥物間相互作用及患者的選擇,新指南創(chuàng)新了ASCVD一級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段,,,,,http://clincalc.com/Cardiology/ASCVD/PooledC

29、ohort.aspx,與Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相比，增加了種族和糖尿病,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,一級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的創(chuàng)新與局限,新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式同時(shí)評(píng)估冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)因素與Framingham評(píng)分相比增加了種族和糖尿病。新的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式，旨在通過更精確地識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)他汀治療人群，使最有可能從他汀治療中獲益

30、的人群得到合適的治療。但該評(píng)估模式是否適合亞裔人群仍需進(jìn)一步探索。,新指南，創(chuàng)新之處？,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南對(duì)他汀安全性的推薦,RCTs & RCTs的薈萃分析常常確定重要安全性問題允許評(píng)估他汀治療的凈獲益（NNT-NNH）, NNT number needed to treat; NNH number needed

31、 to harm ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低 vs. 不良事件專家對(duì)他汀相關(guān)不良事件的管理進(jìn)行了指導(dǎo)，包括肌肉癥狀建議使用其他信息，包括藥劑師提供的信息、處方信息 & 復(fù)雜病例藥物信息中心的信息,新指南特別提出：關(guān)注腦出血及亞裔人群的安全性,Additional characteristics that may modify the decision to use higher statin intensities may in

32、clude, but are not limited to: ? History of hemorrhagic stroke. ? Asian ancestry. 某些額外的因素會(huì)導(dǎo)致使用較高強(qiáng)度他汀治療方案的調(diào)整，包括但不限于： 出血性卒中病史 亞裔人群,腦出血：2013 《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(shí)》推薦,,長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。他汀類藥物用于卒中一級(jí)預(yù)防人群中不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)

33、（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）針對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防人群中有腦出血病史及腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用（Ⅱ類推薦，B級(jí)證據(jù)）。,2013年共識(shí),中國卒中雜志 2013年7月 第8卷 第7期 565-75,亞裔人群安全性：瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群,CRESTOR SmPC May 2013 available at http://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=1

34、1976#2013 Crestor PI revised August 2014,阿托伐他汀10-80mg的安全性在亞裔人群得到證實(shí),回顧性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估阿托伐他汀在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall Internationa

35、l Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.,*說明書提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說明書。,總結(jié),新指南的積極意義：強(qiáng)調(diào)對(duì)病人進(jìn)行整體評(píng)估，以病人為中心，以減少ASCVD事件為目的，而非僅關(guān)注LDL-C的降低及動(dòng)脈粥樣硬化的