中國(guó)肝癌的治療現(xiàn)狀青島

1、,中期肝癌的治療現(xiàn)狀及思考山東省立醫(yī)院消化科 張春清,目錄,中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀中期肝癌治療的現(xiàn)狀及展望,中國(guó)是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū),GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-st

2、andardised incidence rates per 100,000,男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,消融術(shù),,0期PST 0, Child–Pugh A級(jí),極早期（0） 1 HCC <2cm原位癌

3、,早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST 0,晚期 (C) 門(mén)脈侵犯， N1, M1, PST 1–2,終末期 (D),肝移植,TACE,手術(shù)切除,根治療法,姑息療法,相關(guān)疾病,有,無(wú),3 個(gè)結(jié)節(jié) ≤3cm,升高,正常,1個(gè) HCC,門(mén)脈壓力/膽紅素,,,,,D期PST >2, Child–Pugh C級(jí),HCC,,,,,,中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0,A–C期PST 0–2, Child–P

4、ugh A–B級(jí),索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期<3個(gè)月,8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,BCLC 分期系統(tǒng)及治療策略（2010）,中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀回顧,中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32

5、家大型專(zhuān)科或綜合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1問(wèn)卷總數(shù)：截至2009-12-31，共收到2249份問(wèn)卷有效問(wèn)卷：2201份（問(wèn)卷有效率97.86%）,,調(diào)查結(jié)果：八成肝癌患者為中晚期,A期,B期,C期,D期,53.9,27.1,15.3,2.6,按照BCLC分期，肝癌患者分布情況,A期:治療方式多樣,僅六成患者選擇手術(shù),A期治療中，手術(shù)最為常見(jiàn)(57.14%)，其次是介入和消融,手術(shù),介入,局部消融,系統(tǒng)藥物

6、治療,A期患者接受的治療方法分布圖（ N=352 占全部人群15.3%）,B期:近2/3患者仍接受手術(shù)治療,手術(shù),介入,局部消融,系統(tǒng)藥物治療,B期治療中，手術(shù)最為常見(jiàn)(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治療（6例）,B期患者接受的治療方法分布圖（N=585 占全部人群27.1%）,C期:半數(shù)患者選擇介入治療,手術(shù),介入,局部消融,系統(tǒng)藥物治療,C期治療中，介入治療最為常見(jiàn)(52.29%)，手術(shù)治療占第二位

7、(33.61%)，1.21%接受靶向治療（14例）,C期患者接受的治療方法分布圖（ N=1161 占全部人群53.9%）,D期:仍以介入治療為主,手術(shù)及藥物各占1/5,手術(shù),介入,局部消融,系統(tǒng)藥物治療,D期治療中，介入治療最為常見(jiàn)(58.33%)，手術(shù)和系統(tǒng)藥物治療次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治療（3例）,D期患者接受的治療方法分布圖（ N=57 占全部人群2.6%）,,中國(guó)肝癌治療與BCLC規(guī)范治療的

8、差異,,,,無(wú)論在哪一期，手術(shù)均是重要的治療方式對(duì)晚期患者缺少完善的系統(tǒng)治療,中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀小結(jié),HCC治療現(xiàn)狀,規(guī)范治療應(yīng)用不足,綜合治療方興未艾,進(jìn)一步推廣規(guī)范治療的理念,亟待發(fā)展基于提高生存率的綜合治療策略,,,,,,,中國(guó)肝癌治療路在何方？,,,,,遵循指南,多種方法聯(lián)合,單一治療,個(gè)體化,TACE是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌TACE聯(lián)合索拉非尼的治療時(shí)機(jī),中期肝癌的治療現(xiàn)狀,,中國(guó)抗

9、癌協(xié)會(huì)2010肝癌全國(guó)調(diào)研數(shù)據(jù),n=2,058,應(yīng)用比例 (%),61.9%的肝癌患者接受介入治療,TACE 占到介入治療方式的91.44％,TACE91.44%,手段眾多，TACE應(yīng)用最廣泛肝癌治療,盡管外科手術(shù)是肝癌根治性治療的首選方法，但僅30%患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)而TACE已成為肝癌非手術(shù)治療的應(yīng)用最廣泛的方法,,2002年的香港及巴塞羅那研究奠定TACE成為中期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ),3年總體生存率：262 – 29%1持續(xù)

10、客觀有效率（3-6個(gè)月）：351 – 39%2,1. Llovet JM, et al.Lancet.2002;359:1734-9.2. Lo C-M, et al.Hepatology.2002;35:1164-71.,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,6,18,12,30,24,36,0,42,消融術(shù),,0期PST 0, Child–Pugh A級(jí),極早期（0） 1 HCC <2cm

11、原位癌,早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST 0,晚期 (C) 門(mén)脈侵犯， N1, M1, PST 1–2,終末期 (D),肝移植,TACE,手術(shù)切除,根治療法,姑息療法,相關(guān)疾病,有,無(wú),3 個(gè)結(jié)節(jié) ≤3cm,升高,正常,1個(gè) HCC,門(mén)脈壓力/膽紅素,,,,,D期PST >2, Child–Pugh C級(jí),HCC,,,,,,中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0,A–C期PST 0–2, Chi

12、ld–Pugh A–B級(jí),索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期<3個(gè)月,8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,BCLC 分期：TACE是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,1. 湯釗猷.腫瘤.2009;29(1):1-3.2. Hornberg

13、 JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2-3):81-90.3. Mori M, et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 35–39.,WILLY MEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病4。,Hornberg JJ再次確認(rèn)癌癥是一種全身性疾病。,MoriM 等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在

14、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)3。,湯釗猷：癌癥是一個(gè)全身性疾病，應(yīng)重視對(duì)癌癥患者的全身干預(yù)1。,,癌癥是一個(gè)全身性疾病，應(yīng)重視對(duì)癌癥患者的全身干預(yù),TACE治療有其局限性與挑戰(zhàn),遠(yuǎn)期療效有限 5年生存率欠佳 達(dá)不到臨床治愈,難以栓塞腫瘤的全部供血血管腫瘤缺血 → VEGF水平的升高 → 刺激腫瘤新生血管形成 → 影響肝癌預(yù)后,肝癌是全身性疾病，需要全身治療聯(lián)合局部治療以實(shí)現(xiàn)患者的最大獲益,局 限,挑 戰(zhàn),TACE+全身治療策略

15、得到AASLD-JNCI指南的肯定,AASLD-JNCI 指南根據(jù)BCLC分期推薦的臨床研究設(shè)計(jì),Llovet JM et al , JNCI 2008,,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;10:25-34.,索拉非尼成功上市成為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)用藥,,,Alejandro F,Maria ER,Carl

16、os R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,BCLC分期和治療策略(2010) — 推薦索拉非尼作為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療,,索拉非尼,局部治療,抑制腫瘤血管生成,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,治療肝臟殘留腫瘤病灶,治療肝外轉(zhuǎn)移灶,消滅循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞,消滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞,VEGF升高血管生成,控制疾病進(jìn)展,腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)患者生存,索拉非尼與局部治療“優(yōu)勢(shì)聯(lián)合”,,

17、直接殺傷腫瘤細(xì)胞,,,,TACE聯(lián)合索拉非尼：成功的探索,,,,,,,,,,,,TACE聯(lián)合索拉非尼——I期研究,FLORIDA 研究,,The Oncologist 2010;15: 1198-204.,Aliment Pharmacol Ther 2011;34: 205–13.,,,,,,,DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol 2011;29:3960-7.,全球研究：SPA

18、CE,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.APASL Liver Week 2013.,亞洲研究：START,Chao Y, et al. ILCA 2012, Berlin, Germany [abstract O-016].,,TACE聯(lián)合索拉非尼——最新的薈萃分析,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,,已發(fā)表的TACE聯(lián)合索拉

19、非尼研究,Dufour JF et al. Oncologist. 2010;15(11):1198-204.Pawlik TM et al. J Clin Oncol. 2011 Oct 20;29(30):3960-7.Cabrera R et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(2):205-13.Kudo M et al. Eur J Cancer. 2011 Sep;47(14

20、):2117-27.Sansonno D et al. Oncologist. 2012;17(3):359-66. Park JW et al. J Hepatol. 2012 Jun;56(6):1336-42.,J Hepatol 2012;56:1336–1342,J Hepatol 2012;56:1224–1225,EASL建議局部聯(lián)合索拉非尼治療肝癌,TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌研究,肝癌 trials in Cl

21、inicalTrials.gov,,,索拉非尼400mg bid,安慰劑,研究設(shè)計(jì),入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多結(jié)節(jié)肝癌Child-Pugh A，無(wú)腹水或肝性腦病ECOG PS = 0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療既往TACE或全身治療,隨機(jī),主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間 (中心影像學(xué)評(píng)估) 次要終點(diǎn) 總生存期至VI/EHS的時(shí)間安全性,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TACE,(可選的),影像,周期數(shù)(=4周),n=307,n=154,n=153,在開(kāi)始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進(jìn)行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ ±4天）進(jìn)行DEBDOX-TACE治療，之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19

23、之間接受額外的DEBDOX-TACE治療,全球多中心、前瞻性、雙盲、 Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)﹡降低20.3%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,,HR: 0.79795% Cl: 0.588, 1.08P = 0.072索拉非尼中位數(shù)：169天 （25% 112d, 75% 285d）95% Cl：166，219天安慰劑中位數(shù)：166天（25% 88d,

24、75% 224d）95% Cl：113，168天,﹡疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)=（1-HR） ×100%,TTP達(dá)到主要終點(diǎn)（單側(cè)α=0.15）,無(wú)進(jìn)展率,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,亞洲人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)﹡降低28%,﹡疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)=（1-HR） ×100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,非亞洲,亞洲,亞洲人群死亡風(fēng)險(xiǎn)﹡降低32.3%,﹡疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)=（1-HR） ×

25、;100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,非亞洲,亞洲,研究證實(shí)：TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌療效顯著,整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*降低20.3%,亞洲人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*降低28%,亞洲人群死亡風(fēng)險(xiǎn)*降低32.3%,* 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)=(1-HR) × 100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,START：亞洲II期臨床研究,肝癌患

26、者無(wú)法手術(shù)切除肝癌ECOG PS 0, 1Child-Pugh score ≤7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm既往未接受TACE治療,TACE*阿霉素30-60 mg+索拉非尼400 mg BID,主要結(jié)果 安全性# 耐受性次要結(jié)果 TTP PFS OS TACE次數(shù),TACE每6-8周可按需重復(fù)一次,,,Adapted from Chao Y, et al. Pres

27、ented at ILCA 2012, Berlin, Germany [abstract O-016].,一項(xiàng)評(píng)估索拉非尼聯(lián)合TACE治療中期肝癌患者療效及安全性的亞太多中心、單臂、 前瞻性、開(kāi)放性、II期臨床研究亞洲共31家中心參加，入組197例患者中國(guó)有12家中心參加，共入組70例患者,TACE + 索拉非尼聯(lián)合治療中期肝癌效果良好,TACE + 索拉非尼聯(lián)合治療效果良好總體有效率 69%疾病控制率 93%,Adapte

28、d from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany [abstract O-016].,中位 TTP：13.6 月（95% CI：11.1–16.1）,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,中國(guó)亞組分析：療效更優(yōu),中位TTP：12.3個(gè)月,中位OS：25.1個(gè)月,Han GH et al, ESMO 2013 abstract 2492,首次TACE前1周

29、開(kāi)始,索拉非尼400 mg BID,,DEB-TACE100mg阿霉素,索拉非尼連續(xù)給藥,DEB-TACE100mg阿霉素,,終點(diǎn)指標(biāo)：TTUP*OS**疾病控制率,1周期：6周6個(gè)月內(nèi)最多4次TACE,N = 50,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至無(wú)法治療進(jìn)展時(shí)間** Overall Survival(OS)，總生存期,入組標(biāo)準(zhǔn) BCLC A-C期 ECOG PS

30、0-1 Child-Pugh A- B7門(mén)脈局部阻塞無(wú)肝外疾病癥狀未經(jīng)治療的患者,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,研究設(shè)計(jì),JOHNS HOPKINS：研究設(shè)計(jì),聯(lián)合治療療效顯著,1和6個(gè)月疾病控制率分別高達(dá)98%和100%,,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,聯(lián)合治療早/中期肝癌中位TTUP達(dá) 29.1個(gè)月,中位TTUP

31、達(dá)15.4個(gè)月（95% CI, 6.4-22.4）,BCLC A/B期：29.1個(gè)月（95% CI, 17.9-41.7）BCLC C期：6.2個(gè)月（95%CI, 2.8-12.8）,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至無(wú)法治療進(jìn)展時(shí)間,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,聯(lián)合治療早/中期肝癌中位OS達(dá) 32.4個(gè)月,中位OS 達(dá)20.4個(gè)月

32、（95% CI, 11.9-24.6）,BCLC A/B期：32.4個(gè)月（95% CI, 21.6-45.6）BCLC C期：8.0個(gè)月（95%CI, 6.6-18.8）,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,,數(shù)據(jù)庫(kù)N=17時(shí)間至：2013年6月,排除出組N=6,入組文獻(xiàn)N=11,,,CochraneMedline (Ovid)PubMed EMBASEGoogle學(xué)術(shù),3

33、篇為非英文文獻(xiàn)3篇為會(huì)議摘要,3篇為非英文文獻(xiàn)3篇為會(huì)議摘要,TACE聯(lián)合索拉非尼：薈萃分析,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,TACE聯(lián)合索拉非尼：療效,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,N/R:未報(bào)道；CI:置信區(qū)間；CR:完全緩解率；PR:部分緩解率；SD:疾病穩(wěn)定率；DCR:疾病控制率(CR+PR+S

34、D) ；TTP:至疾病進(jìn)展時(shí)間；OS:總生存期,,中位TTP:6.3-9.0個(gè)月,,中位OS:12-29個(gè)月,TACE聯(lián)合索拉非尼：安全性,N/R:未報(bào)道,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,索拉非尼聯(lián)合TACE治療大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)最常見(jiàn)的3、4級(jí)不良反應(yīng)為AST/ALT升高、疲勞和皮膚毒性,TACE是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療TACE聯(lián)合索拉非尼治療中期肝癌T

35、ACE聯(lián)合索拉非尼的治療時(shí)機(jī),目錄,是否越早聯(lián)合索拉非尼患者獲益更多？,用藥時(shí)間越長(zhǎng)，獲益更多,,,Kudo M,et al. Eur J Cancer 2011;47:2117-27Lencioni R,et al.JCO 2012;30(Suppl 4 LBA154)Hsu C et al., Liver Cancer 2012;1:168-176,研究藥物需要保持足夠的治療時(shí)間才能夠發(fā)揮更大的作用在研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡可能剔除影

36、響早期停藥的混淆因素,SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis.,,開(kāi)始索拉非尼 400mg bid治療,目前國(guó)外多數(shù)研

37、究采用第一次TACE聯(lián)合索拉非尼,1.Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2.http://clinicaltrials.gov/show/NCT01004978. 3.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+肝癌&rank=1

38、4.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 6.Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4.7.START Final Statistical Analysis Report.,2011年9月JCO雜志發(fā)表述評(píng),TACE聯(lián)合索拉非尼: A Good M

39、arriage！,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,TACE聯(lián)合索拉非尼有望成為無(wú)法手術(shù)肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,消融術(shù),,0期PST 0, Child–Pugh A級(jí),極早期（0） 1 肝癌 <2cm原位癌,早期 (A)1個(gè) 肝癌或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST 0,晚期 (C) 門(mén)脈侵犯， N1, M1, PST 1–2

40、,終末期 (D),肝移植,TACE+索拉非尼,手術(shù)切除,根治療法,姑息療法,相關(guān)疾病,有,無(wú),3 個(gè)結(jié)節(jié) ≤3cm,升高,正常,1個(gè) 肝癌,門(mén)脈壓力/膽紅素,,,,,D期PST >2, Child–Pugh C級(jí),肝癌,,,,,,中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0,A–C期PST 0–2, Child–Pugh A–B級(jí),索拉非尼,總 結(jié),肝癌是全身性疾病，需要局部聯(lián)合全身治療，TACE存在治療的局限性,索拉非尼聯(lián)合TA

41、CE在機(jī)制上可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)聯(lián)合，大量的臨床數(shù)據(jù)證明索拉非尼聯(lián)合TACE可有效延長(zhǎng)中期肝癌患者生存期，且治療持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)療效越顯著,TACE聯(lián)合索拉非尼——A Good Marriage,TACE聯(lián)合索拉非尼可作為中期肝癌的有效且安全耐受的治療手段對(duì)于無(wú)法切除肝癌，TACE聯(lián)合索拉非尼的療效顯著優(yōu)于單獨(dú)TACE或單獨(dú)索拉非尼治療應(yīng)探索其他局部治療措施聯(lián)合索拉非尼的臨床應(yīng)用前景對(duì)于TACE聯(lián)合索拉非尼，還應(yīng)該探索聯(lián)合治療的最適人群、索拉非