肝癌免疫治療

1、,,,,,,肝癌的免疫治療,,單 強(qiáng) 肝膽外科,,,,,,,目錄,,,一、 肝癌的介紹,1、肝癌的定義 肝癌(liver cancer)是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩種，人們?nèi)粘Ｕf(shuō)的肝癌指的多是原發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，全世界每年新發(fā)肝癌患者約六十萬(wàn)，居惡性腫瘤的第五位。原發(fā)性肝癌按細(xì)胞分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝癌。按

2、腫瘤的形態(tài)可分為結(jié)節(jié)型、巨塊型和彌漫型。,,,,,,,,,,,,1、早期癥狀：肝癌從第一個(gè)癌細(xì)胞在肝臟內(nèi)形成發(fā)展到患者有自覺癥狀，大約需要2年的時(shí)間。在此期間，患者可無(wú)任何癥狀或體征，僅有少數(shù)患者可出現(xiàn)食欲減退、上腹悶脹、腹痛、乏力等癥狀，還有一些患者可出現(xiàn)輕度的肝腫大、黃疸和皮膚瘙癢。但在一般情況下，這些癥狀很難被人們所重視，因此臨床上很多肝癌患者往往在發(fā)現(xiàn)時(shí)其病情就已經(jīng)進(jìn)入了中、晚期。 2、中、晚期癥（1）黃疸：黃疸在肝癌晚期是

3、比較常見的，它可能是由于肝癌病情的逐漸惡化損害了肝細(xì)胞引起的，也有可能是膽管受到癌塊的壓迫或者是癌組織和血塊的脫落引起的。,,,,,,,,,,,,（2）全身疾?。河行└伟┩砥诨颊呱眢w會(huì)逐漸消瘦，發(fā)熱、食欲不振、全身乏力、營(yíng)養(yǎng)不靈等癥狀也會(huì)時(shí)不時(shí)地出現(xiàn)。（3）肝區(qū)劇疼：肝區(qū)在肝癌晚期會(huì)產(chǎn)生令患者感覺持續(xù)性的脹痛或鈍痛。（4）發(fā)熱：一般為低熱，偶達(dá)39℃以上，呈持續(xù)發(fā)熱、午后低熱或馳張型高熱。（5）轉(zhuǎn)移灶癥狀：腫瘤轉(zhuǎn)移之處有相應(yīng)癥狀，

4、有時(shí)成為發(fā)現(xiàn)肝癌的初現(xiàn)癥狀。如轉(zhuǎn)移至肺可引起咳嗽，咯血；胸膜轉(zhuǎn)移可引起胸痛等。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1、肝癌的手術(shù)治療 主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)（1）肝切除術(shù)包括根治性切除和姑息性切除。一般情況良好，無(wú)明顯心肺腎等重要臟器器質(zhì)性病變;肝功能正常，或僅有輕度損害或肝功能分級(jí)屬B級(jí)，經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)到 A 級(jí);肝儲(chǔ)備功能基本在正常范圍以內(nèi)。（2）肝臟移植術(shù)：在我國(guó)對(duì)于肝癌進(jìn)行肝移植手術(shù)多是作為補(bǔ)充治

5、療， 用于無(wú)法手術(shù)切除、 不能進(jìn)行或微波消融和 TACE 治療以及肝功能不能耐受的患者。,,,,,,,,,,,,2、局部治療 (1)局部消融治療：是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位， 局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織一類治療手段。主要包括射頻消融 (RFA)、 微波消融(MWA)、 冷凍治療、高功率超聲聚焦消融(HIFU)以及無(wú)水乙醇注射治療(PEI); (2)肝動(dòng)脈介入治療。1）不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者;

6、2)可以手術(shù)切除， 但由于其他原因(如高齡、 嚴(yán)重肝硬化等)不能或不愿接受手術(shù)的患者。,,,,,,,,,,,,3:放射治療放療是惡性腫瘤的基本治療手段之一，但在20世紀(jì)90年代以前， 由于放療的效果較差，且對(duì)肝臟損傷較大， 因此對(duì)HCC 患者較少進(jìn)行放療。 4、生物治療手段1） 分子靶向治療HCC的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，是進(jìn)行分子靶向

7、治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)。,,,,,,,,,,,,2）免疫治療：在臨床上多用于手術(shù)、介入等方法的輔助治療，或不能耐受化療以及不能手術(shù)切除的HCC患者。包括主動(dòng)免疫、非特異性免疫、過(guò)繼免疫和聯(lián)合免疫等3）干細(xì)胞治療：干細(xì)胞移植現(xiàn)已成為惡性血液病、實(shí)體瘤等疾病的根治性方法之一。近年來(lái)，已有多個(gè)學(xué)者研究報(bào)道了造血干細(xì)胞參與了肝組織的再生和修復(fù)過(guò)程。它是利用血液成分分離裝置處理血液，采取存在于末梢血中的造血干細(xì)胞進(jìn)行移植的手段。由于PL

8、C化療敏感性較低，以現(xiàn)有水平，行造血干細(xì)胞、骨髓移植有一定困難。。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝癌生物細(xì)胞免疫治療在抑殺癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)提高免疫力，保護(hù)機(jī)體正常機(jī)能，改善患者的臨床癥狀，對(duì)延長(zhǎng)其生存期有非常重要的作用。,,,,,,,,,,,,1、增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫。正常人體內(nèi)免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，能夠識(shí)別和清除突變及衰老細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)低免疫源性等途徑逃避機(jī)體免疫監(jiān)視，據(jù)此設(shè)立腫瘤疫

9、苗，這是腫瘤發(fā)生的重要原因之一，對(duì)腫瘤病人進(jìn)行主動(dòng)免疫治療，可以刺激機(jī)體重新產(chǎn)生抗腫瘤免疫能力。2、促進(jìn)機(jī)體造血功能。惡性腫瘤病人往往伴有貧血，放療、化療可使機(jī)體造血功能進(jìn)一步惡化。而生物治療可作為放療、化療的輔助治療方法，可有效提高機(jī)體的抗腫瘤能力，改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。,,,,,,,,,,,,3、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。除了細(xì)胞增殖失控和分化異常，凋亡失衡也是腫瘤發(fā)生的重要原因。而生物治療可使對(duì)放化療產(chǎn)生抗性的腫瘤細(xì)胞重新對(duì)放化療

10、產(chǎn)生敏感。4、藥物前體轉(zhuǎn)化酶增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞藥物敏感。增加化療敏感性、降低化療毒副作用的手段之一是實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷，而生物治療使得沒(méi)有感染外源的腫瘤細(xì)胞也被殺傷。,,,,,,,,,,,,5、誘發(fā)細(xì)胞衰老。腫瘤細(xì)胞往往通過(guò)激活端粒酶，延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度，或者伴隨衰老相關(guān)基因的突變，拒絕衰老，導(dǎo)致永生化。而生物治療可阻止端粒酶延長(zhǎng)，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞重新衰老死亡。6、抑制腫瘤血管生成。生物治療可以通過(guò)切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，“餓死”腫瘤。由于實(shí)體

11、瘤血管形成具有共同機(jī)制，該療法具有抗瘤廣，不易產(chǎn)生抗藥性及抗瘤效果明顯等特點(diǎn)。,,,,,,,,,,,,目前主要從下述方面進(jìn)行腫瘤免疫治療研究: 1) 刺激提高效應(yīng)細(xì)胞活性和數(shù)量, 尤其是腫瘤特異性殺傷細(xì)胞如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞等, 增加可溶性介質(zhì)( 如淋巴因子或單核因子) 的產(chǎn)生, 從而直接加強(qiáng)宿主的抗腫瘤反應(yīng)。 2) 用提純腫瘤抗原作為瘤苗對(duì)患者進(jìn)行主動(dòng)免疫治療及用單抗結(jié)合毒素等進(jìn)行導(dǎo)向治療。3) 利用基因工

12、程技術(shù)進(jìn)行基因治療。4) 改變腫瘤細(xì)胞特征, 增加其免疫原性, 改變其轉(zhuǎn)移模式, 使之更容易為免疫機(jī)制殺傷,,,,,,,,,,,,1、非特異性免疫治療非特異性免疫治療：是指應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)非特異性地增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能, 激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答, 以達(dá)到治療腫瘤的目的。目前在腫瘤治療中應(yīng)用的有細(xì)胞因子( IL -2、IFN、TNF等)、微生物及其產(chǎn)物(卡介苗、短小棒 狀桿菌、溶鏈菌( OK432)、仙臺(tái)病毒、酵母多糖和香菇多糖

13、等)、維生素 K、熱休克蛋白( HSP) 及一些中醫(yī)藥等。,,,,,,,,,,,,2、主動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療：腫瘤的特異性主動(dòng)免疫治療( ASI) 是指利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫, 進(jìn)而主動(dòng)殺傷腫瘤細(xì)胞, 阻止腫瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)散和復(fù)發(fā)以治療腫瘤的方法。 目前用于臨床的肝癌主動(dòng)免疫包括 DC 疫苗、腫瘤細(xì)胞疫苗及異種重組甲胎蛋白疫苗。1）DC 疫苗 ：DC 是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞( APC) , 也是惟一

14、能誘導(dǎo)初次免疫應(yīng)答的 APC, 在機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。2）異種重組甲胎蛋白疫苗：AFP 是肝癌細(xì)胞上一種標(biāo)志物, 大多數(shù)肝癌細(xì)胞都過(guò)度表達(dá), 可作為免疫治療的潛在的靶點(diǎn)。,,,,,,,,,,,,3）腫瘤細(xì)胞疫苗　將自身或異體同種肝癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)物理因素( 照射、高溫)、化學(xué)因素( 酶解) 以及生物因素( 病毒感染、基因轉(zhuǎn)染等) 的處理, 改變或消除其致瘤性, 保留其免疫原性,免疫機(jī)體, 刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫 , 以

15、達(dá)到治療肝癌、預(yù)防肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的。,,,,,,,,,,,,3、過(guò)繼免疫治療過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療( ACT) ：指向肝癌患者輸入具有抗瘤活性的免疫細(xì)胞, 直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗瘤免疫效應(yīng),從而達(dá)到治療肝癌的目的。1)LAK 是外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)過(guò) IL -2培養(yǎng)后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類新型殺傷細(xì)胞, 其殺傷腫瘤細(xì)胞不需抗原致敏且無(wú) MHC 限制性, LAK 在體外有廣譜的抗自體及異基因腫瘤的活性, 可直接溶解、殺傷瘤細(xì)胞。 有動(dòng)物實(shí)

16、驗(yàn)報(bào)道在肝癌荷瘤小鼠中有非常有效的抗腫瘤活性。,,,,,,,,,,,,2）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞：CIK 為 MabCD 3 ( 抗 CD 3 單抗)、IL -1、IFN -γ和 IL-2培養(yǎng)的正常人外周血淋巴細(xì)胞。 來(lái)源于 CD 3 +CD 56 -T淋巴細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤活性, 此類細(xì)胞其增殖效率和殺瘤活性明顯高于 LAK。3）NK 和 NKT ：NK和NKT是天生的免疫細(xì)胞, 是抵抗感染和腫瘤第一道防線的關(guān)鍵4）TIL ：T

17、IL 是從手術(shù)切除的腫瘤組織或轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中分離的一群異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群體, 經(jīng)細(xì)胞因子( 如 IL -2)誘導(dǎo)活化。TIL 是一種較 LAK 殺瘤效果好、特異性高, 而擴(kuò)增時(shí)對(duì) IL-2 的作用濃度要求更低的腫瘤殺傷細(xì)胞,,,,,,,,,,,,4、聯(lián)合治療　 聯(lián)合治療：肝癌的免疫逃避機(jī)制和對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的抑制,幾乎涉及機(jī)體免疫反應(yīng)的所有環(huán)節(jié)。因此采用聯(lián)合治療可望產(chǎn)生協(xié)同作用, 改善肝癌的治療效果成為目前臨床免疫治療的首選。 目前臨床常

18、用的方法為肝癌行局部化療(介入治療)時(shí), 聯(lián)合細(xì)胞因子、免疫增進(jìn)劑、腫瘤疫苗或 CIK 等同時(shí)進(jìn)行局部灌注; 聯(lián)合免疫治療較單一的介入治療更有可能提高肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率,,,,,,,,,,,,綜上, 免疫治療是基于腫瘤表達(dá)特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原而實(shí)現(xiàn)特異性和系統(tǒng)性消除腫瘤。迄今為止, 幾種治療策略已在 HCC 患者中顯示出性, 有些還顯示出較好臨床效果, 特別是應(yīng)用過(guò)繼性免疫治療和針對(duì)肝癌新抗原靶點(diǎn)疫苗的臨床實(shí)驗(yàn)證明, 這些方法能夠