高等藥物化學(xué)腫瘤免疫治療

1、腫瘤免疫治療,Tumor Immunotherapy,腫瘤究竟如何形成?,腫瘤是機(jī)體正常細(xì)胞經(jīng)過突變積累后，能夠在體內(nèi)不斷增殖和遷移的一種細(xì)胞惡變產(chǎn)物。盡管健康機(jī)體具有一系列的免疫監(jiān)視機(jī)制，但仍難以阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。少量腫瘤細(xì)胞不易引起機(jī)體應(yīng)答，待腫瘤生長至一定程度，超越了機(jī)體免疫應(yīng)答的能力，腫瘤細(xì)胞即得以逃逸，因此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,腫瘤治療發(fā)展歷程,傳統(tǒng)療法,,靶向療法,,免疫療法,手術(shù)切除化療放療,小分子靶向藥單抗,調(diào)動機(jī)

2、體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力,傳統(tǒng)療法,手術(shù)切除的方式常因為癌細(xì)胞入侵 蔓延到臨近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果 有限,化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的 毒性,放療輻射于也同樣會對正常組織造 成傷害,,傳統(tǒng)療法都是對身體有極大負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。,靶向療法,20世紀(jì)末出現(xiàn)的靶向療法是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌

3、位點來設(shè)計的相應(yīng)的治療藥物。藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會傷及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。小分子靶向藥物：針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路異、過度表達(dá)某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平一轉(zhuǎn)這些惡性生物學(xué)行為從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。單抗：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，作為靶向治療的載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細(xì)胞毒性物質(zhì)特異性的運送到目標(biāo)

4、部位，而選擇性殺傷靶細(xì)胞。但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對特定基因突變型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長期的治療效果下降；存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)；部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。,免疫療法,最新的腫瘤免疫療法是通過重新啟動并維持免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。,2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,布魯斯.博伊特勒,朱爾斯.

5、霍夫曼,拉爾夫.斯坦曼,,先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn),,發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用,腫瘤免疫療法的作用機(jī)制,機(jī)制： 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗原 樹突細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞 未受抑制并且激活的T細(xì)胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg cell）通過抑制T細(xì)胞或解除抑制來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，避免T細(xì)胞對體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生殺生作用。,,,腫瘤免疫治療的分類,免疫調(diào)節(jié)劑（非特異性）：

6、 應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，治療腫瘤。如干擾素，胸腺肽，香菇多糖。腫瘤疫苗 （主動免疫）： 利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，如多肽疫苗，核酸疫苗等。過繼性免疫治療（被動免疫）： 是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。如CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞等。免疫結(jié)合點阻斷治

7、療： 針對T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的抗體（lpilimumab）:另一針對CD8陽性T細(xì)胞的程序性死亡因子PD-1/PD-L1的抗體。,免疫檢查點,免疫檢查點本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。,腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達(dá)免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。,腫瘤通過多種機(jī)制發(fā)生免疫逃逸

8、,腫瘤抗原表達(dá)下調(diào)與免疫細(xì)胞Cross-Talk導(dǎo)致微環(huán)境中 的免疫抑制增強(qiáng)免疫抑制性細(xì)胞因子水平升高,免疫檢查點蛋白（checkpoint protein）過表達(dá)，如PD-1/PD-L1,免疫檢查點抑制劑可有效治療腫瘤,PD-1/PD-L1簡介,程序性死亡受體-1（Programmed death-1，PD-1）是T細(xì)胞上的一種跨膜受體。PD-1能夠與配體PD-L1、PD-L2相互結(jié)合作用，從而抑制T細(xì)胞的

9、增殖。PD-L1、PD-L2主要表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞上。在正常機(jī)體中，PD-1作為一種T細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)節(jié)因子，對維持機(jī)體的免疫耐受有重要作用。 PD-1在外周組織或腫瘤部位的免疫應(yīng)答中調(diào)節(jié)。,PD-1/PD-L1的作用機(jī)制,當(dāng)抗原進(jìn)入機(jī)體后，APC上的MHC 分子遞呈的抗原肽與T細(xì)胞受體（Tcell receptor，TCR）結(jié)合，同時B7分子與CD28協(xié)同作用傳遞信號，從而激活T細(xì)胞，使其分化增殖為效應(yīng)T細(xì)胞，發(fā)揮免疫殺傷作用。在T

10、細(xì)胞活化過程中會分泌IFN-γ分子，上調(diào)樹突細(xì)胞上的PD-L1的表達(dá)，同時，T細(xì)胞的激活能夠誘導(dǎo)PD-1的表達(dá)，樹突細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合會產(chǎn)生抑制信號，使T細(xì)胞增殖受到抑制從而功能受損，避免了T細(xì)胞的無限增殖，使其維持動態(tài)平衡。,T細(xì)胞通過腫瘤細(xì)胞表面抗原MHC,識別腫瘤細(xì)胞，刺激T細(xì)胞活化；活化T細(xì)胞合成細(xì)胞分裂素；長時間處于活化狀態(tài)的T細(xì)胞會產(chǎn)生PD-1，同時細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生PD-L1;PD-1和

11、PD-L1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，腫瘤細(xì)胞存活；當(dāng)PD-1抗體存在時，PD-1和PD-L1不能結(jié)合對T細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，T細(xì)胞持續(xù)活化 殺死癌細(xì)胞。,,,PD-1抗體藥物的首秀,已獲批上市的5大PD-1/PD-L1癌癥免疫藥物,全球PD-1/PD-L1抗體研發(fā)現(xiàn)狀,細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4),細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTL

12、A-4）又名CD152，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)?；蛑亟M的CTLA-4 Ig可在體內(nèi)外有效、特異地抑制細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，對移植排斥反應(yīng)及各種自身免疫性疾病有顯著的治療作用，毒副作用極低，是目前被認(rèn)為較有希望的新的免疫抑制藥物。通常，CTLA-4在淋巴結(jié)中的免疫循環(huán)的早期階段抑制T細(xì)胞，,抗CTLA-4抑制劑作

13、用機(jī)制,已經(jīng)上市的抑制劑有百時美施貴寶的Yervoy(Ipilimumab)，是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，2011年3月25日獲得FDA批準(zhǔn)，靜脈注射治療黑色素瘤。2011年7月13日獲得EMA批準(zhǔn)。2015-2017銷售額大體平穩(wěn),維持在11億美元左右。,雖然說CTLA-4的單克隆抗體治療效果很好，但是其副作用也較為明顯，抑制CTLA-4后，機(jī)體的淋巴細(xì)胞異常增加，導(dǎo)致過激的自身免疫反應(yīng)，損傷健康機(jī)體的細(xì)胞和器官。,TCR-T

14、細(xì)胞療法,嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞免疫治療,CAR-T療法將患者體內(nèi)的T細(xì)胞提取出，并在體外通過基因改造等技術(shù)為T細(xì)胞裝上強(qiáng)大的癌細(xì)胞殺傷武器CAR，形成CAR-T細(xì)胞，將CAR-T細(xì)胞大量繁殖擴(kuò)增組成的CAR-T細(xì)胞軍團(tuán)再回輸至患者體內(nèi)。經(jīng)過改造的T細(xì)胞可以在人體內(nèi)直接找到癌細(xì)胞的去向，并將其殺滅。,橙色的CAR-T細(xì)胞正在攻擊綠色的乳腺癌細(xì)胞，這是一個長條的乳腺癌細(xì)胞,2個粉色的CAR-T細(xì)胞同時圍攻紫色的

15、乳腺癌細(xì)胞,橙色的CAR-T細(xì)胞正在攻擊不斷蔓延的綠色的乳腺癌細(xì)胞,黃色的CAR-T細(xì)胞正在進(jìn)攻如同火山樣的乳腺癌細(xì)胞,黃色的CAR-T細(xì)胞正在進(jìn)攻紅色的白血病細(xì)胞，目前CAR-T細(xì)胞在白血病中的治療效果拔群，依靠的便是這小小軀體的CAR-T細(xì)胞,CAR-T療法的副作用,結(jié)語,腫瘤免疫治療的時代雖然到來了，但是一切只是開始，還有很多研究在進(jìn)行，目的是為了讓更多的患者獲得更好的治療。,赴美生子 http://www.archsign.

16、com/ 它有效地將他的心靈巧妙地隱藏起來?！「呦掠逯菸?，參差傍石城。誰將萬家炬，倒射一江明。浪卷光難掩，云流影自清。領(lǐng)看無盡意，天水共晶瑩?！　≌驹凇邦珓贅恰鄙系膭㈣F軍面對夜幕籠罩的川江市，他情不自禁地想起了王爾鑒，想起了他為這座不夜山城寫的一首詩?！　〉拇_，掛滿繁星的天空下，閃爍的華燈自上而下形成了一個立體的光環(huán)。腳下兩座長橋如兩條金龍橫亙于玉帶般的大江之上，平靜的江水倒映著山城的燈光與天上的星斗遙相呼應(yīng)。夜幕下的

17、川江市真是“天水共晶瑩”，仿佛一塊置放于川東的五彩水晶。古人之詩，所言不虛??！　　想到這兒，他推了推鼻梁上的黑框近視鏡，鼻翼翕動長出了一口氣。他的身邊站著尚可人，一個四十歲左右的漢子。兩個人都穿著便裝，一身休閑服飾。唯獨可以表示他們身份的是別在腰間的七七式手槍，當(dāng)然，這深藏在他們的休閑式西服下面。因此，無人可以識得他們的真實身份?！　〕醮旱囊雇恚邦珓贅恰鄙蠜鲲L(fēng)習(xí)習(xí)仍然是游人如織。畢竟這是川江市夜晚的第一個好去處，尤其是對于外來人而

18、言。他們的身邊就是一對東北夫婦，二人遙指夜空下如一條亮帶一般彎彎曲曲的嘉陵江。互相爭執(zhí)哪兒是長江的源頭，那聲音明顯有別于川味十足的當(dāng)?shù)乜谝?。尚可人附耳向劉鐵軍說：“老鄉(xiāng)見老鄉(xiāng)兩眼淚汪汪，你不去聊兩句？”　　劉鐵軍臉上鮮有笑容，他只是淡淡地看了那兩個東北夫婦一眼并沒說話。尚可人并不感到恬淡，他也不尷尬。在川江市公安局里，尚可人自以為他是最了解劉鐵軍的心理的人，今天晚飯時他看到劉鐵軍的臉上現(xiàn)出倦容，他就知道這個新任局長已經(jīng)很疲憊了。畢竟這

19、是三天三夜的忙碌，即使個鐵人又如何呢？況且，劉鐵軍只是叫“鐵軍”他不叫“鐵人”。因此，今天晚間他約了劉鐵軍踏上了“瞰勝樓”，他也希望這緩緩而來的江風(fēng)和璀璨的山城夜景能緩解局長困倦的身心，并且以此來博得局長的歡心?！　∷麄兊哪_下是川江市縱橫交錯的街道，各種車輛閃著探照燈般的光亮像河流般有序的流淌，這讓晶瑩剔透的川江在濃黑的夜幕中活力四射?！　　熬珠L，這樁事件你處理的不錯，理所當(dāng)然應(yīng)該放松一下?！鄙锌扇死^續(xù)貼近劉鐵軍的耳邊再一次說道。

20、　　他長著副白凈面皮，頦下無須。這讓他四十大幾的年齡看上去也就四十剛剛出頭?！　　鞍?，這里是公共場所，我們不談公事?！眲㈣F軍仍然是面無表情，眉宇間似乎永遠(yuǎn)那么凝重。對于尚可人說的話，他沒置可否。從心理講，他并不贊同尚可人的說法。不過，在這個場合他也不便于發(fā)表什么意見?！　∩锌扇说哪抗庠趧㈣F軍的臉上停了幾秒鐘，雖然是夜幕深沉，可“瞰勝樓”的燈光仍然讓劉鐵軍的一副國字臉清晰可辨?？上У厥且桓毖坨R折射了燈光，眼睛里面的神色模糊不清。尚可人

21、雖然連續(xù)和局長話不投機(jī)，他仍然在暗暗揣度局長的心思，嘴里又轉(zhuǎn)了一個話題說道：“嫂子應(yīng)該到了吧？你的生活總應(yīng)該有人照顧??！”　　尚可人的話說的充滿溫情，不像一個治安副總隊長，到像是一個貼身秘書。劉鐵軍轉(zhuǎn)過頭來，他看著尚可人有點動情地說：“謝謝你，你嫂子的事，你跑前跑后幫了不少的忙。”　　這一次，話雖然不多，卻讓尚可人的心中確實滾過了一陣驚喜。仕途上一路春風(fēng)的尚可人最引為得意的就是善于揣摸上級的意圖，并且屢屢取得奇效。今天，市內(nèi)出租車司