臨床藥理學(xué)第三講--抗-感-染-藥-物-進(jìn)-展

1、第三講 抗感染藥物進(jìn)展,徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院臨床藥理學(xué)教研室 印曉星教授,基本概念-名詞淺釋,抗感染藥物 anti-infective agents抗微生物藥物 anti-microbial agents抗生素 antibiotics抗菌藥物 antibacterial agents化學(xué)治療藥物 chemo

2、therapeutics agents,歷史簡(jiǎn)介,“霉菌產(chǎn)物“治病千年前中國(guó)：豆腐上的霉治療瘡、癰。數(shù)百年前歐洲、墨西哥、南非： 發(fā)霉面包、玉米、舊鞋治療皮膚潰 瘍、化膿創(chuàng)傷、腸道感染。,歷史簡(jiǎn)介,磺胺藥：最早發(fā)現(xiàn)的毒性低、抗菌活性強(qiáng)的化學(xué)藥物1935年 百浪多息Promtosil 產(chǎn)褥熱（ 溶血性鏈球菌）的病死率↓↓磺胺嘧啶SD、

3、磺胺異惡唑SIZ、磺胺甲基異惡唑SMZ1968年，磺胺增效劑，甲氧芐胺嘧啶TMP 復(fù)方新諾明SMD＋TMP,歷史簡(jiǎn)介,其它化學(xué)合成抗感染藥物異煙肼 1952 效高毒低價(jià)低 一線抗結(jié)核藥甲硝唑 70年代 厭氧菌感染呋喃類(lèi) 40年代 呋喃唑酮、呋喃妥因吡吩類(lèi) 咪唑類(lèi) 酮康唑 咪康唑 三唑類(lèi) 氟康唑 抗真菌感染喹諾酮類(lèi) 70年代,歷史簡(jiǎn)介,抗生素

4、1）青霉素 40年代；以后土壤中篩選發(fā)現(xiàn)新抗生素 鏈霉素 Streptomycin 1944 氯霉素 Chloramphenicol 1947 多粘菌素 B Polymyxin B 1947 金霉素 Chlortetracycline 1948 新霉素 Neomycin 1949 土霉素 Oxyt

5、etracycline 1950 制霉菌素 Nystatin 1950 紅霉素 Erythromycin 1952 四環(huán)素 Tetracycline 1953 新生霉素 Novobiocin 1955 兩性霉素B Amphotericin B 1955 萬(wàn)古霉素 Vancomycin 1956

6、 卡那霉素 Kanamycin 1957 灰黃霉素 Griseofulvin 1958 巴龍霉素 Paromomycin 1959 林可霉素 Lindomycin 1962 慶大霉素 Gentamicin 1963 妥布霉素 Tobramycin 1968 磷霉素 Fosfomycin 1969

7、 西索米星 Sisomicin 1970 硫霉素 Thienamycin 1978,歷史簡(jiǎn)介,1959年 Batchelor 分離出青霉素母核6-APA;氨芐西林 Ambicillin；廣譜羥氨芐西林 Amoxiccillin；胃酸中穩(wěn)定苯唑西林 Oxacillin，抗耐甲氧西林金葡菌氯唑西林 Cloxacillin，耐酶，耐酸，口服哌拉西林 Pip

8、eracillin，抗厭氧菌，綠膿桿菌,歷史簡(jiǎn)介,1961 Abraham分離出頭孢菌素母核 7-ACA: 頭孢唑啉 Cefazzolin 頭孢拉定 Cefradine 頭孢克洛 Cefaclor 頭孢呋辛 Cefuroxime 頭孢他啶 Ceftrazidime 頭孢曲松 Ceftriaxone 頭孢噻肟 Cefotaxime 頭孢克肟 Cefixim

9、e 頭孢匹羅 Cefpirome 頭孢地嗪 Ceeodizime 頭孢吡肟 Cefepime,歷史簡(jiǎn)介,半合成氨基苷類(lèi) 阿米卡星 Amikacin 奈替米星 Netilmicin 異帕米星 Isepamica 半合成大環(huán)內(nèi)酯： 紅霉素erythromycin 乙酰螺旋霉素acetylspiramycin羅紅霉素Roxithromycin 克拉霉素Clarithromyci

10、n 阿奇霉素Azithromycin硫霉素 高效、廣譜、耐酶 亞胺培南 Imiperunem 美羅培南 Meropenem 泰寧＝亞胺培南＋西司他丁克林霉素 Clindamycin 抗陽(yáng)性菌和厭氧菌萬(wàn)古霉素 vancomycin 極強(qiáng)的抗陽(yáng)性菌作用,歷史簡(jiǎn)介,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 1969年 克拉維酸 Clavulanicacid 棒酸 舒巴坦 Sulba

11、ctam 青霉烷礬 他唑巴坦 Tazobactam 奧格門(mén)汀augmentin,氨菌靈＝棒酸＋阿莫西林 泰門(mén)汀 timentin = 棒酸 ＋ 替卡西林 優(yōu)立新 unasyn = 舒巴坦 ＋ 氨芐西林（1：2） 舒巴哌酮sulperazone = 舒巴坦 ＋ 頭孢哌酮（1：1）,抗感染藥的主要問(wèn)題-耐藥菌,G+菌甲氧西林耐藥葡萄球菌MRSA：對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，對(duì)耐酶青霉素，其它青霉素類(lèi)，紅

12、霉素、四環(huán)霉素、多西霉素、林可霉素、氯霉素、慶大霉素等的耐藥較高，對(duì)頭孢菌素的耐藥率達(dá)40-70％萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌青霉素耐藥肺炎球菌多重耐藥性結(jié)核桿菌及其他分支桿菌G-菌假單孢菌屬嗜麥芽苛養(yǎng)單孢菌黃桿菌屬以及其它新出現(xiàn)的條件致病菌,抗感染藥物的合理使用-社區(qū)獲得性肺炎的治療,分類(lèi) 顯示病原體譜：CAP與HAP的病原體譜不同，幫助選擇藥物Community Acquired Pneumonia,CAP 在醫(yī)院外

13、罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而入院後平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的炎癥。病死率5-15% 球菌為主Hospital Acquired Pneumonia，HAP 病死率高，致病菌的耐藥性強(qiáng)，較頑固,CAP的治療：CAP的流行病學(xué),CAP現(xiàn)今是威脅人群健康的重要疾病美國(guó)每年有超過(guò)3百萬(wàn)的病例其中有50萬(wàn)至1百萬(wàn)的病人需要住院死亡率3%住院病人，年長(zhǎng)病患及免疫力下降的病人,,CAP的治療： CAP的診斷和

14、致病因子,干咳無(wú)痰→難以采集痰樣痰樣易被上呼吸道和口腔菌的污染門(mén)診痰樣送檢慢微生物學(xué)檢驗(yàn)需時(shí)長(zhǎng)結(jié)果不一定可靠軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等的檢驗(yàn)，門(mén)診條件不夠即使進(jìn)行正確的微生物學(xué)檢驗(yàn)，30%-50%患者仍不能分離出病原體,CAP的治療： CAP病因?qū)W的變化,病原體譜寬非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌）發(fā)生率高→β-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基苷類(lèi)抗生素?zé)o用耐藥菌株發(fā)生率升高（β-Lase）對(duì)青霉素和某些頭孢類(lèi)敏感性降低,CAP的

15、治療： CAP的主要致病菌,CAP的主要致病菌S. pneumoniae 肺炎球菌 50% PRSP近幾年持續(xù)↑H. influenzae 流感嗜血桿菌 慢性破壞 性肺痰病，老年人介于

16、 兩者之間S. aureus 金葡菌M. catarrharis 卡他莫拉菌Others 軍團(tuán)菌、衣原體、支原體 10-20%。,CAP的治療：HAP的主要致病菌,H. influenzae 流感嗜血桿菌 M. catarrharis 卡他莫拉菌 P. aeruginosa 金葡菌 Others,

17、CAP的治療： CAP的病情分類(lèi),Ⅰ 60歲以下，無(wú)合并癥，門(mén)診治療Ⅱ 60歲以上，或有合并癥，門(mén)診治療Ⅲ 住院治療，不必 ICUⅣ ICU,CAP的治療：對(duì)Ⅰ類(lèi)60歲以下，無(wú)合并癥者,致病菌S. pneumoniae. 肺炎球菌M. pneumoniae 肺炎支原體Respiratory VirusesC. pneumoniae 肺炎衣原體H.influenzae 流感嗜血桿菌

18、Miscellaneous藥物選擇（American Thoraeic Society）大環(huán)內(nèi)酯青霉素多西霉素（強(qiáng)力霉素）一代頭孢,CAP的治療：對(duì)Ⅱ類(lèi)60歲以上或有合并癥者（門(mén)診）,致病菌：S. Pneumoniae 肺炎鏈球菌Respiratory VirusesH.influenazae 流感嗜血桿菌Aerobie G(-)bacilli 需氧G-桿菌,綠膿桿菌S. aureus 金葡菌Misc

19、ellaneous藥物選擇二代頭孢，如?？藙冢ǘY來(lái)），安美汀（史克）；augmentin若無(wú)效則考慮可能是“非典型病原體”＝>大環(huán)內(nèi)酯。一步到位，新喹諾酮,CAP的治療： Ⅲ類(lèi)住院者,病原體Ｓ. Pneumoriae 肺炎鏈球菌H. influenzae 流感嗜血桿菌Polymicrobiae(including anaerobic baeteria) 復(fù)合（厭氧菌）Aerobie G(-) baeil

20、li 需氧G-桿菌,綠膿桿菌Legionella SP 軍團(tuán)菌S. aureus 金葡菌C.pneumoniae　 肺炎衣原體 Respiratory VirusesMiscellareous抗菌藥物二代頭孢or+大環(huán)內(nèi)酯頭孢噻肟or 頭孢曲松新QN或新大環(huán)內(nèi)酯青霉素or一代頭孢+QN or氨基糖苷,CAP的治療：中華醫(yī)學(xué)會(huì)方案,以下列藥物為常見(jiàn) 青霉素制劑/酶抑制劑，

21、頭孢一代，頭孢二代，新QN。其中新型青霉素/酶抑制劑，頭孢二代因耐藥性低，抗菌譜廣，不良反應(yīng)少，而作為首選。治療非典型致病因子 大環(huán)內(nèi)酯，四環(huán)素類(lèi)為主。紅霉素價(jià)格低廉，效果較好而倍受青睞。在以上的方案中，新QN均以二線藥物出現(xiàn)QN類(lèi)耐藥性較易出現(xiàn)。新QN對(duì)肺炎球菌的作用略遜。,抗感染藥物的合理使用-序貫療法 Sequential therapy,國(guó)外80年代提出轉(zhuǎn)換療法 Switch therapy階梯療法 St

22、epdown therapy 后繼療法 follow-on therapy通常是指抗菌藥物治療嚴(yán)重感染性疾病時(shí)，初期采用靜脈內(nèi)給藥，當(dāng)病情一經(jīng)改善，迅速轉(zhuǎn)換為口服抗菌藥的一種給藥方法。,序貫療法藥效學(xué)基礎(chǔ)：β-內(nèi)酰胺類(lèi),特點(diǎn)抗菌活性為時(shí)間依賴(lài)，即給藥期間血藥濃度超出致病菌的MIC的時(shí)間越長(zhǎng)，則抗菌活性越強(qiáng)。但當(dāng)其血濃度超出一定程度后，再增加藥物劑量并不能增強(qiáng)其抗菌活性。無(wú)抗生素后效應(yīng)（PAE）；當(dāng)血藥濃度一旦低于MIC，該致

23、病菌即開(kāi)始復(fù)制。給藥策略：盡量延長(zhǎng)給藥間期血濃超過(guò)MIC的時(shí)間,序貫療法藥效學(xué)基礎(chǔ):β-內(nèi)酰胺類(lèi),使用方法加大給藥劑量 缺點(diǎn)： 藥費(fèi)投藥次數(shù) 病人痛苦持續(xù)靜滴 藥物選擇受限選用半衰期長(zhǎng)的藥物可選藥物青霉素V鉀、阿莫西林二代口服頭孢菌素，頭孢克羅，頭孢克肟，頭孢他美酯等,序貫療法藥效學(xué)基礎(chǔ):氟喹諾酮類(lèi),氟喹諾酮類(lèi)是序貫療法

24、的最佳選擇抗菌較廣，抗菌活性強(qiáng)PAE明顯多為口服制劑，且組織穿透力強(qiáng)，分布廣半衰期長(zhǎng)，藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持在MIC以上抗菌機(jī)制獨(dú)特，與其它抗菌藥的交叉耐藥性少環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星司帕沙星（sparfloxacin）對(duì)肺炎球菌，支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌等有很強(qiáng)的抗菌活性，半衰期為17h，可減少給藥次數(shù)。,序貫療法臨床研究：藥物轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī),三個(gè)階段最初2-3d，病原體不明：經(jīng)驗(yàn)療法，靜脈給藥第4d，癥狀改

25、善，致病菌及其藥敏結(jié)果明確，可選用針對(duì)性更強(qiáng)的抗菌藥，可 考慮改用口服紿藥第7d病情穩(wěn)定，換用口服抗菌藥，節(jié)省費(fèi)用，加快床位周轉(zhuǎn)率。,序貫療法臨床研究：療效,主用于治療社區(qū)獲得性肺炎、泌尿道感染、骨髓炎、盆腔炎、皮膚和軟組織感染選用藥物：頭孢菌素，喹諾酮對(duì)某些感染性病的臨床有效率和細(xì)菌清除率與傳統(tǒng)療法接近,序貫療法的注意事項(xiàng),并非所有嚴(yán)重感染均可采用 感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥、化膿性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、眼內(nèi)炎等，

26、需較高的血藥濃度，必需長(zhǎng)期胃腸道外給藥有些抗生素的口服生物利用度很低 萬(wàn)古霉素、氨基糖苷素、多數(shù)的二、三代頭孢菌素、亞氨培南、氨曲南等藥-藥或藥-食物的相互作用，影響藥效 口服氟喹諾酮受制酸劑，多價(jià)陽(yáng)離子的影響，腸道吸收減少。司帕沙星有所改善,序貫療法的研究方向,療貫療法臨床試驗(yàn)的病種和病例數(shù)仍較少，選用的抗菌藥物較為單一，且多為同一抗菌藥或同類(lèi)抗菌藥間的轉(zhuǎn)換，多數(shù)試驗(yàn)未用雙盲法。今后的方向是擴(kuò)大疾病范圍，病例數(shù)加