獸醫(yī)臨床藥理學(xué)

1、獸醫(yī)臨床藥理學(xué),,第一講緒論,一、獸醫(yī)臨床藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容（一）獸醫(yī)臨床合理用藥的意義對(duì)動(dòng)物安全對(duì)人類安全對(duì)環(huán)境安全,,（二）獸醫(yī)臨床用藥的現(xiàn)狀隊(duì)伍缺乏臨床缺乏,,濫用現(xiàn)象觸目驚心?。?！,第二講獸醫(yī)臨床藥理學(xué)基本術(shù)語,一、獸醫(yī)臨床藥理學(xué)是研究藥物與動(dòng)物機(jī)體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科，它以獸醫(yī)藥理學(xué)和臨床獸醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡稱藥動(dòng)學(xué)）、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用規(guī)律等；以

2、促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合、指導(dǎo)臨床合理用藥，提高臨床治療水平為目的。,,它區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是，臨床藥理學(xué)的研究系在動(dòng)物機(jī)體體內(nèi)進(jìn)行的。臨床藥理研究是評(píng)價(jià)新獸藥的最重要的內(nèi)容之一。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)的基礎(chǔ)是獸醫(yī)基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床獸醫(yī)學(xué)，其范圍涉及臨床用藥科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域，包括臨床藥效學(xué)、臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)、新獸藥臨床試驗(yàn)、臨床療效評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥物相互作用以及病原體對(duì)藥物的耐藥性等方面。,,【研究內(nèi)容】 1、藥效學(xué)研究

3、定義：研究藥物對(duì)動(dòng)物機(jī)體生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對(duì)動(dòng)物機(jī)體的影響。藥效學(xué)研究目的：確定動(dòng)物個(gè)體的治療劑量，以便在每個(gè)動(dòng)物身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。,,2、藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究　藥動(dòng)學(xué) 研究藥物在正常動(dòng)物與患病動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性。簡言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理。通常用房室模型進(jìn)行模擬。,,3、毒理學(xué)研究

4、　定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試動(dòng)物的各項(xiàng)癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。注意：毒副作用的生物多樣性！,,4、臨床試驗(yàn)　　評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性,均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷。 按《獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行。,,二、臨床藥效學(xué)中兩個(gè)核心問題（一）量-效關(guān)系（dose-respones relat

5、ionship）在一定的范圍內(nèi)，藥物的效應(yīng)與靶部位的濃度成正相關(guān)，而后者決定于用藥劑量或血中藥物濃度，定量地分析與闡明兩者間的變化規(guī)律稱為量效關(guān)系。它有助于了解藥物作用的性質(zhì)，也可為臨床用藥提供參考資料。,,,,,,1、劑量的概念（1）最小有效量（閾劑量或閾濃度） 出現(xiàn)療效所需的最小劑量。（2）治療量指藥物的常用量，是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。（3）極量　　引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量（即安

6、全用藥的極限）。,,2、量反應(yīng)藥理效應(yīng)呈連續(xù)增減的量變，可用數(shù)或量的分級(jí)表示，如血壓升降、平滑肌舒縮等。 （1）效價(jià)強(qiáng)度：藥物達(dá)一定藥理效應(yīng)所需的劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。常用產(chǎn)生50％最大效應(yīng)時(shí)的劑量來表示，稱半數(shù)有效量（ED50）。（2）效能：藥物達(dá)最大藥理效應(yīng)的能力（增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升），反映藥物的內(nèi)在活性。（3）藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同，二者并不平行。,,3.質(zhì)反應(yīng) 藥理

7、效應(yīng)表現(xiàn)出反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用全或無，陽性或陰性表示，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等。,,（二）時(shí)效關(guān)系用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用有一動(dòng)態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時(shí)間測(cè)定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到時(shí)效曲線。,,在治療有效的效應(yīng)強(qiáng)度處以及在出現(xiàn)毒性反應(yīng)的效應(yīng)強(qiáng)度處分別各作一條與橫軸平行的橫線(可稱為有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線)，則在時(shí)效曲線圖上可以得到下列信息： 1.起效時(shí)間 2.最

8、大效應(yīng)時(shí)間 3.療效維持時(shí)間 4.作用殘留時(shí)間,,,在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用這些過程都需要時(shí)間，故血藥濃度曲線和時(shí)效曲線的變化在時(shí)間上就可能不一致。,,由于藥物作用的性質(zhì)和機(jī)制不同，有的藥物的作用強(qiáng)度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時(shí)間也長，

9、往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。,,三、生物等效性1、生物等效性評(píng)價(jià)：是指同一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同的劑量，判斷其吸收速度和程度有無顯著差異的過程。生物等效性實(shí)驗(yàn)在新藥開發(fā)和新藥評(píng)價(jià)過程中發(fā)揮著非常重要的作用，如可比較已開發(fā)上市藥物的新劑型與原劑型是否生物等效，對(duì)仿制藥物與創(chuàng)新藥物是否具有同等有效性和安全性，比較受試藥品與參比藥品藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的等同性等。,,

10、當(dāng)前在這一領(lǐng)域的研究中，國內(nèi)外普遍采用雙處理、兩周期隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法，即以藥時(shí)曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為參數(shù)，通過多因素方差分析、雙單側(cè)t－檢驗(yàn)和計(jì)算90％可信區(qū)間來評(píng)價(jià)藥物的生物等效性。但隨著不斷實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)沿用多年的生物等效性評(píng)價(jià)方法存在著許多問題，直接影響著對(duì)結(jié)果的判斷。因此，目前不少學(xué)者對(duì)此提出了改革的新觀點(diǎn)。,,2、新的生物等效性參數(shù) 生物等效性參數(shù)研究是一個(gè)十分復(fù)雜的系統(tǒng)工程，目

11、前許多研究者都在探索更合適的評(píng)價(jià)生物等效性的參數(shù)。在生物等效性評(píng)價(jià)過程中，人們普遍認(rèn)為，用AUC代表藥物吸收的程度，不僅適用于單劑量和多劑量研究，而且適用于速釋和控釋制劑。但對(duì)選擇用于反映吸收速度的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，則存在較多爭議。在多數(shù)國家藥政管理部門的指南中，仍將Cmax和Tmax作為反映吸收速度的考核指標(biāo)。,,美國basson認(rèn)為，Cmax測(cè)定的是藥物的最終吸收，而Tmax能夠反映藥物的吸收速度，因此他提出在預(yù)計(jì)的吸收相內(nèi)以等時(shí)間間隔采

12、點(diǎn)來確定tmax，使其構(gòu)成一個(gè)計(jì)數(shù)過程，這就為比較兩種或多種處方的吸收速度提供了理論基礎(chǔ)。同時(shí)，他還建議將Cmax的作用限制為考察“突釋效應(yīng)”，以評(píng)價(jià)藥物的安全性。 考慮到不同藥物體內(nèi)過程的復(fù)雜性及緩控釋制劑的吸收代謝特性，俞鳳池教授認(rèn)為，在評(píng)價(jià)藥物的生物等效性時(shí)，除考察AUC、Cmax和Tmax之外，還應(yīng)考慮半衰期(t1/2)、最小滯留時(shí)間（mrt）等其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。,,3、代謝物在生物等效性評(píng)價(jià)中的重要性 測(cè)定母體藥物是評(píng)價(jià)

13、生物等效性的首選方法，但鑒于藥物在代謝方面存在著基因多態(tài)性，因而除測(cè)定母體藥物外，同時(shí)測(cè)定對(duì)療效和毒性起重要作用的代謝物，在生物等效性決策中有重要參考價(jià)值，可增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)，以降低患者替換使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。,第三講獸醫(yī)臨床用藥基礎(chǔ),一、臨床用藥方式（一）按用藥目的分為：預(yù)防給藥診斷給藥治療給藥,,1、預(yù)防給藥 分動(dòng)物養(yǎng)殖階段、分地域環(huán)境、分季節(jié)給藥2、治療給藥 對(duì)因用藥 對(duì)癥用藥

14、支持用藥,,,（二）按給藥途徑 消化道內(nèi)用藥 非消化道給藥,,,內(nèi)服給藥,直腸灌注,,注射給藥,腔道給藥,經(jīng)皮給藥,,二、獸醫(yī)臨床用藥規(guī)范 （一）處方藥與非處方藥 （二）獸藥GSP （三）雙盲法在獸醫(yī)臨床用藥物中的意義,第三講豬病用藥理論與實(shí)踐,一、豬滲出性皮炎 [診斷要點(diǎn)]發(fā)生在初生哺乳仔豬和剛斷奶仔豬；先是仔豬吻突及眼臉出現(xiàn)點(diǎn)狀紅斑，后轉(zhuǎn)為黑色痂皮，接著全身出現(xiàn)油性粘性滑液滲出，氣

15、味惡臭；皮膚增厚、干燥、龜裂、呼吸困難。[用藥方案],,1、場地消毒：復(fù)合酚溶液，按1：1000稀釋后，場地消毒；2、病豬體表消毒：用0.1％高錳酸鉀溶液浸泡發(fā)病仔豬身體１-2分鐘，頭部用藥棉沾高錳酸鉀水清洗病灶，然后擦干、涼干涂上龍膽紫。3、個(gè)體治療：每頭病豬用青霉素8萬單位+地米1mg進(jìn)行肌肉注射，每天兩次，連用３－５天。,,二、仔豬紅痢[診斷要點(diǎn)]1-3日齡子豬多發(fā)；病理變化是腸壞死；臨床癥狀是出現(xiàn)血性下痢；死亡

16、率極高。,,1、預(yù)防：注意生產(chǎn)前產(chǎn)房消毒；生產(chǎn)后對(duì)乳房、產(chǎn)道周圍帶體消毒；2、治療：原則是一頭出現(xiàn)，全群用藥。 青霉素V鉀10mg+甲硝唑15mg+地米1mg,將三種藥物用水調(diào)和成為糊狀，從仔豬嘴角灌入；一天兩次，連續(xù)三天；用奶瓶徐徐灌入口服補(bǔ)液鹽溶液10ml/只/次，一天兩次，連續(xù)三天；,,三、仔豬黃、白痢疾 [診斷要點(diǎn)]1、預(yù)防： 注意生產(chǎn)前產(chǎn)房消毒；生產(chǎn)后對(duì)乳房、產(chǎn)道周圍帶體消毒；（1）仔豬出生后，吃初乳之前，每

17、頭口服慶大霉素8萬單位，8日齡時(shí)再口服8萬單位，按胎次以后輪換用藥物。（2）仔豬2-3日齡時(shí)，每頭肌注鐵制劑1ml及硒射液0.1ml,,2、治療：原則是一頭出現(xiàn)，全群用藥。 硫酸新霉素60~80mg+654-2 0.08mg+次硝酸鉍鉀0.5g/頭.次，用水調(diào)成糊狀，從嘴角送入；10%鹽酸蒽諾沙星注射液1ml/頭.次，進(jìn)行后海穴注射，一天一次，連續(xù)2天。,,四、豬增生性腸炎(PPE) [診斷要點(diǎn)]本病常發(fā)生于6周齡-20周齡的

18、生長育成豬，有時(shí)斷奶2月齡的子豬及種豬也可感染發(fā)病。食欲不振或廢絕，精神沉郁或昏睡；間隙性下痢，糞便變軟、變稀而呈糊樣或水樣，顏色較深，有時(shí)混有血液或壞死組織碎片；病理表現(xiàn)為小腸后部、結(jié)腸前部和盲腸的腸壁增厚，直徑增加，漿膜下和腸系膜水腫。,,[預(yù)防] 該病一旦感染就很難根治，建議采用全進(jìn)全出多點(diǎn)式生產(chǎn)模式，定期消毒，減少密度、搞好環(huán)境衛(wèi)生； 抗生素脈沖投藥預(yù)防：斷奶轉(zhuǎn)群用200PPM泰妙菌素或泰樂菌素飼喂一周，以后每月飼喂

19、一周，可以減少增生性腸炎的發(fā)生。但出口場使用這些藥物會(huì)出現(xiàn)假陽性情況，每月可用300PPM胃溶型吉他霉素。,,（1）拌料：黃芪多糖100g+氟苯尼考50g+馬來酸撲爾敏15g，混合后拌500千克料，連用7天。（2）飲水：豬用電解多維100g+口服補(bǔ)液鹽（配方為氯化鈉7克、小蘇打5克、氯化鉀3克、無水葡萄糖40克，添加到2000毫升水中，自由飲水；（3）病重豬肌注：20%氟苯尼考注射液5ml+654-2 0.8mg，按25kg豬肌肉注

20、射，一天一次，連用3天。,,五、仔豬水腫病[診斷要點(diǎn)] 多發(fā)于秋春季節(jié)斷奶1-2周后的仔豬； 本病發(fā)生突然，而且多發(fā)于采食旺盛、個(gè)體肥胖的小豬； 水腫病在臨床上有兩大病理特性，即皮下水腫和運(yùn)動(dòng)麻痹。,,本病的治療相當(dāng)困難。原因之一是病程過于急促，往往來不及治療即告死亡。 對(duì)已有早期病例發(fā)生的豬場，及時(shí)調(diào)整飼料的配比和用法，減少投料量或改為麩皮粥； 亞硒酸鈉-維生素E注射液（0.1ml/kg)+地塞米松磷酸鈉2-4m

21、g+5%氧氟沙星注射液3-5ml；一日兩次，連續(xù)3-5天； 同時(shí)，經(jīng)口灌服適量瀉劑，如硫酸鎂、硫酸鈉，清理腸道。一天一次，連續(xù)2-3天。,,六、溫和性豬瘟并發(fā)副傷寒 各國、各地分離的豬沙門氏菌病病原體血清型很不一致， 其中主要有豬霍亂沙門氏菌和豬傷寒沙門氏菌。 此外，鼠傷寒沙門氏菌、德爾俾沙門氏菌和腸炎沙門氏菌等也常引起本病的發(fā)生。尤其是在患豬瘟?xí)r，往往并發(fā)和繼發(fā)本病。[診斷要點(diǎn)] 長途運(yùn)輸或注射疫苗后； 零星散發(fā)

22、 病豬呈敗血癥癥狀，體溫升高，精神不振，厭食，呼吸困難，先便秘后期下痢，耳根、胸前及腹下皮膚有紫斑。,,【藥物治療】（1）第1天：黃芪多糖注射液20ml稀釋豬瘟細(xì)胞苗50頭份，每頭豬注射10-20頭份，同時(shí)，另外一側(cè)注射20%氟苯尼考注射液5-8ml；（2）第2-4天：一側(cè)注射雙黃連注射液10ml+硫酸安普霉素0.2g,另一側(cè)注射20%氟苯尼考注射液5-8ml ；(3)同時(shí)，在10000ml飲水中加入電解多維100g，自由飲用。,

23、,七、傳染性胸膜肺炎【診斷要點(diǎn)】（1）流行特點(diǎn)：多在冬季規(guī)模化豬場發(fā)生，以6周—3月齡仔豬最易感。（2）臨床表現(xiàn)： 豬群中突然幾個(gè)豬發(fā)病，體溫升高至41.5℃以上，不吃食，沉郁，有時(shí)輕度腹瀉。后期呼吸困難，呈現(xiàn)張口伸舌，犬坐姿勢(shì)，從口鼻流出泡沫樣淡血色的分泌物，心跳加快，而口、鼻、耳、四肢皮膚呈暗紫色，往往于2天內(nèi)死亡，個(gè)別豬未顯癥狀即死亡。有些豬可能轉(zhuǎn)為亞急性和慢性，病豬食欲減退或廢絕，體溫39—40℃，間歇性咳嗽，病狀逐步緩和

24、。,,（3）剖解特點(diǎn)： 最急性型的病變類似類毒素休克病變：氣管和支氣管充滿泡沫樣血色粘液性分泌物；肺充血、出血，肺泡間質(zhì)水腫，靠近肺門的肺部常見出血性或壞死性肺病炎。急性型多為兩側(cè)性肺炎，纖維素性胸膜炎明顯。 亞急性型：由于繼發(fā)細(xì)菌感染，致使肺炎病灶轉(zhuǎn)變?yōu)槟撃[，常與肋胸膜形成纖維性粘連。 慢性型則在肺膈葉見到大小不等的結(jié)締組織環(huán)境的結(jié)節(jié)，肺胸膜粘連，嚴(yán)重的與心包粘連。,,【藥物治療】 APP的毒力因子很多，包括

25、莢膜多糖、脂多糖、外膜蛋白、轉(zhuǎn)鐵結(jié)合蛋白、蛋白酶、溶血外毒素、粘附因子和菌毛等，其中溶血外毒素是引起宿主肺部病變的最主要因素。 該菌對(duì)氟苯尼考、頭孢拉啶、甲氧芐啶、頭孢噻呋等抗菌藥敏感，對(duì)鏈霉素、青霉素、紅霉素、氟哌酸、卡那霉素和復(fù)方磺胺等藥物不敏感。,,方案1：雙黃連注射液+頭孢噻呋，注射一側(cè)；地塞米松磷酸鈉注射液+安乃近注射液，注射另外一側(cè)；一天兩次，連續(xù)3-5天。方案2：地塞米松磷酸鈉注射液+安乃近注射液，注射一側(cè)；20

26、%氟苯尼考注射液，注射另外一側(cè)，一天一次，連續(xù)3-5天。,,八、豬衣原體感染 豬衣原體病又稱鸚鵡熱或鳥疫，是由鸚鵡熱衣原體引起的一種接觸性傳染病。它引起肺炎、胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、心包炎、睪丸炎和子宮炎感染等多種病型，后兩種感染，常導(dǎo)致流產(chǎn)。常因菌株毒力、豬性別、年齡、生理狀況和環(huán)境因素的變化而出現(xiàn)不同的癥候群。不同年齡、不同品種的豬群均可感染本病，尤其母豬和新生仔豬更為敏感，育肥豬在本地的平均感染率在10%－50%。大批懷孕母豬流產(chǎn)、

27、產(chǎn)死胎和新生仔豬死亡，以及適繁母豬群不育空懷 。,,本病發(fā)生肺炎多見于斷奶前后的仔豬?；钾i表現(xiàn)體溫上升，無精神，顫抖，干咳，呼吸迫促，聽診肺部有羅音。從鼻也流出漿液性分泌物，進(jìn)食較差，生長發(fā)育不良，死亡率高?！舅幬镏委煛控i衣原體病的主要病原為鸚鵡熱衣原體，行嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生，對(duì)四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、金霉素、北里霉素敏感。,,方案1：“長效土霉素注射液”，0.05-0.1ml/kg深部肌肉注射，一日一次，連續(xù)3-5天。同時(shí)用白里霉素每噸飼料

28、添加450g，混飼5-7天。方案2： ：“長效多西環(huán)素注射液”，按0.1ml/kg肌肉注射，一日一次，連續(xù)2-3天。同時(shí)用金霉素每噸飼料添加300-500g，連續(xù)混飼5-7天。然后劑量減半，繼續(xù)使用1-2周。,第二講發(fā)熱與解熱藥物的臨床應(yīng)用,第一節(jié)概述一、發(fā)熱發(fā)熱：是指致熱原的作用使機(jī)體體溫調(diào) 節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào) 節(jié)性體溫升高。,,,體溫升高,,,,生理性體溫升高病理性體溫升

29、高,,,,,,,,劇烈運(yùn)動(dòng)采食妊娠,發(fā)熱過熱,休溫升高的分類,一、發(fā)熱的原因和機(jī)制,（一）發(fā)熱激活物來自體外（外致熱原）或體內(nèi)的能刺激機(jī)體產(chǎn)生 內(nèi)生致熱源（EP）的物質(zhì)，可統(tǒng)稱為發(fā)熱激活物（pyrogenic activator）,,1、外致熱原外致熱原：來自體外的致熱物質(zhì)（1）細(xì)菌①革蘭陽性細(xì)菌與外毒素：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等，是動(dòng)物常見的發(fā)熱原因。 ②革蘭陰性細(xì)菌與毒素：大腸桿菌、沙門氏桿菌、李氏桿菌、志賀氏菌等

30、。產(chǎn)生內(nèi)毒素，其特點(diǎn)是耐熱性高（干熱160℃2小時(shí)才能滅活）和分子量大（2000KD）。最常見的外致熱源。③分枝桿菌：綠膿桿菌。脂質(zhì)、多糖和蛋白質(zhì)都具有致熱作用,,（2）病毒：流感病毒、豬瘟病毒、藍(lán)耳病毒、偽狂犬病毒等局限性或全身性病毒感染，均可引起發(fā)熱。各種病毒疫苗的免疫接種，往往也引起發(fā)熱（副作用）。（3）真菌： 如黃曲霉菌、組織胞漿菌等感染及有些局部真菌感染等（4）螺旋體：鉤端螺旋體、附紅細(xì)胞體等。（產(chǎn)生外毒素）（5）瘧原

31、蟲：裂殖體和代謝產(chǎn)物,,體內(nèi)產(chǎn)物（1）抗原抗體復(fù)合物（2）致熱性類固醇：本膽脘醇酮、石膽酸（3）致炎因子：（4）組織損傷和壞死：嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、梗死、物理及化學(xué)因子作用所致的組織細(xì)胞壞死，其蛋白分解產(chǎn)物可作為發(fā)熱激活物引起發(fā)熱。,,,2、內(nèi)生致熱原在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細(xì)胞（產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞）被激活，產(chǎn)生并釋放的致熱物質(zhì)，稱為內(nèi)生致熱原。內(nèi)生致熱原的種類： 1948 Beeson 從正常家兔無菌腹腔滲出液粒細(xì)

32、胞中獲得一種物質(zhì)→ 注射正常家兔→發(fā)熱(白細(xì)胞致熱原 LP),,1955 Atkins和Word 證明注射ET的家兔循環(huán)血液中發(fā)現(xiàn)與有同樣特性的致熱物質(zhì)（內(nèi)生致熱原 EP） EP是一組由產(chǎn)致熱原細(xì)胞產(chǎn)生的不耐熱的小分子蛋白質(zhì)。 （1）白細(xì)胞介素-1（IL-1）：有IL-1α和IL-1β兩種亞型，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生。不耐熱，致熱性強(qiáng)。,,（2）腫瘤壞死因子（TNF）：有TNF α

33、和TNFβ兩種亞型，由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放。不耐熱 （3） 干擾素（IFN）：有多種亞型，與發(fā)熱有關(guān)的是IFN α 和IFNγ。主要由白細(xì)胞產(chǎn)生，不耐熱，可產(chǎn)生耐受性。（4）白細(xì)胞介素-6（IL-6）：由單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌。（5）白細(xì)胞介素-2（IL-2）：出現(xiàn)發(fā)熱較晚，可能是通過白細(xì)胞介素-1間接引起發(fā)熱 （6）其他：巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（MIP-1）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)（CNTF）、白細(xì)胞介素-8（IL-8

34、）、內(nèi)皮素等,,內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放：是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞信息傳遞和基因表達(dá)的調(diào)控過程。包括產(chǎn)EP細(xì)胞的激活、EP的產(chǎn)生釋放。內(nèi)生致熱原的來源： 1、血單核細(xì)胞、各種組織巨噬細(xì)胞，是產(chǎn)生和釋放EP的主要細(xì)胞。 2、腫瘤細(xì)胞 包括霍奇金淋巴瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞等。 3、其他細(xì)胞 如淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。,,（二）發(fā)熱時(shí)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制1、體溫調(diào)節(jié)中樞正調(diào)中樞：參與體溫調(diào)節(jié)的中樞位于下丘腦，特別是視前區(qū)—下丘腦前部（preop

35、tic anterior hypotha-lamus，POAH），該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對(duì)來自外周和深部溫度信息起整合作用。損傷該區(qū)可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)節(jié)障礙。負(fù)調(diào)中樞：杏仁核、腹中膈,,2、致熱信號(hào)進(jìn)入中樞的可能機(jī)制（三條途徑）●通過下丘腦終板血管器 終板血管器（organum vasculosum laminae terminalis OVLT）位于第三腦室壁視上隱窩處、緊靠POAH，該處的毛細(xì)血管屬有孔毛血管，通透

36、性較高，對(duì)大分子物質(zhì)有較高的通透性，EP可能由此進(jìn)入腦。目前認(rèn)為這可能是內(nèi)生致熱原作用于體溫中樞的主要通路。（圖示）●經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入EP也可能通過血腦屏障直接作用于POAH的神經(jīng)元而引起發(fā)熱。（存在IL-1、 IL-6、TNF可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制）●通過迷走神經(jīng),,,,,,OVLT區(qū),巨噬細(xì)胞,毛細(xì)血管,巨噬細(xì)胞,PAOH神經(jīng)元,第三腦室視上隱窩,PAOH神經(jīng)元,視神經(jīng)交叉,OVLT與EP作用部示意圖,,（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)

37、1、體溫的正調(diào)節(jié)介質(zhì)（1）前列腺素E（PGE）：（2）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：（3）Na+/Ca2+比值：（4）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）：（5）一氧化氮：2、體溫的負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)（1）精氨酸血管加壓素（2）黑素細(xì)胞刺激素總之發(fā)熱的基本環(huán)節(jié)如圖所示：,,發(fā)熱激活物,致熱微生物及其產(chǎn)物內(nèi)毒素、外毒素致炎物組織蛋白分解產(chǎn)物抗原—抗體復(fù)合物類固醇,EP,單核細(xì)胞,①,,,,下丘腦②,PGEcAMPNa+

38、/Ca2+,,,,,體溫調(diào)定點(diǎn)上移,,,皮膚血管收縮,骨骼肌緊張、寒戰(zhàn),,散熱↓,,產(chǎn)熱↑,,,體溫上升,發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)模式圖,二、發(fā)熱后機(jī)體的代謝和功能變化,（一）物質(zhì)代謝變化 1、糖代謝 交感+→肝糖原、肌糖原分解↑→血糖↑、糖尿分解代謝↑→氧供相對(duì)不足→酵解↑→乳酸↑→疲乏、肌肉酸痛。,,2、脂肪代謝　　　　　　　　　　氧化不全→酮血癥 　　　　　　　　　　　　　　 酮尿■糖原消耗→動(dòng)用脂肪 　　　

39、　　　　　　 消耗→消瘦,,,3、蛋白質(zhì)代謝 　　　　分解代謝↑ 發(fā)熱　　　 　　　　　→ 　　　　消化吸收↓ 負(fù)氮平衡、血非蛋白氮增多,,,,4、維生素代謝 　　　　消耗↑ 發(fā)熱　　　　　　→ 維生素缺乏 　　　　吸收↓,,,,5、水電解質(zhì)代謝體溫上升期、發(fā)熱持續(xù)期→交感+→尿量減少→水鈉潴留體溫下降期→出汗、呼吸道蒸發(fā)、飲水不足→脫水組織分解→釋鉀離子→腎排鉀↑ 長期發(fā)熱 →缺鉀 

40、發(fā)熱→無氧代謝↑→酸性代謝產(chǎn)物↑→代謝性酸中毒,,（二）生理功能改變 1、神經(jīng)系統(tǒng)早期：體溫↑、腦血流量↑→中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮高熱：抽搐持續(xù)高熱：興奮轉(zhuǎn)抑制→嗜睡、昏迷幼齡動(dòng)物：中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全→易驚厥 衰竭 發(fā)熱期：交感興奮；退熱期：副交感興奮,,2、循環(huán)系統(tǒng)交感+　　　　　　　　　　　　　　血溫↑→刺激竇房結(jié),,,心率加快、心收縮力加強(qiáng)，血管緊張性↑血壓略升高

41、,嚴(yán)重中毒 迷走中樞受抑　　 心率減慢 腦干受損,,,,3、呼吸系統(tǒng),血液溫度↑ 　　　　　　　　　　　 →呼吸中樞興奮 酸性代謝產(chǎn)物↑ 　　　　　　　　加強(qiáng)散熱 →呼吸加深加快 　　　　　　　　 過度通氣→呼堿,,,,大腦皮質(zhì)高度抑制 持續(xù)高熱 　　　　　　嚴(yán)重酸中毒 →呼吸中樞抑制→呼吸淺、慢、不規(guī)則,,,,4、消化系統(tǒng) 　 消

42、化腺分泌↓ 發(fā)熱→交感+ 　　　　　　 胃腸運(yùn)動(dòng)↓ 唾液↓→口干、口嗅 胃液↓、蠕動(dòng)↓→嘔吐 腸、胰、膽汁↓→鼓氣 腸蠕動(dòng)↓→便秘 發(fā)熱→肝腫大,,,,,,5、泌尿系統(tǒng),早期：發(fā)熱→交感+ →腎血管收縮→腎血　　　　 腎小球?yàn)V過↓ 流量減少　　　　　　　　　尿量↓ 　　腎小管重吸收↑ 高燒 　　　　　→腎小管細(xì)胞水腫 高熱稽留,,,尿量↓比

43、重↓,,→蛋白尿,,（三）防御功能改變1、抗感染能力的改變（1）殺死和抑制對(duì)熱敏感的細(xì)菌（2）增加抗感染能力（3）免疫細(xì)胞功能增強(qiáng)2、對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響（1）EP對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制和殺滅作用（2）腫瘤細(xì)胞對(duì)熱敏感，發(fā)熱可殺死腫瘤細(xì)胞,第二節(jié) 發(fā)熱的治療,一、治療原則重在原發(fā)、照顧機(jī)能、高熱必退,一、退熱藥物的選擇,（一）退熱藥物的分類 解熱鎮(zhèn)痛藥退熱藥物 非甾體藥物

44、 甾體抗炎藥,,,1、解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類 。 解熱鎮(zhèn)痛藥是作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。但對(duì)正常動(dòng)物的體溫沒有影響。這類藥物中多數(shù)藥物在體外均有抑制前列腺素環(huán)氧酶的作用，且解熱鎮(zhèn)痛作用一般與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。解熱鎮(zhèn)痛藥從化學(xué)結(jié)構(gòu)上主要分為水楊酸類、乙酰苯胺類及吡唑酮類。,,（1）水楊酸類 1838年從柳樹皮中提取得到水

45、楊酸，1860年化學(xué)合成了水楊酸，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕藥在臨床上使用，但其對(duì)胃腸道刺激性較大。1898年德國Bayer藥廠的Hoffmann從一系列水楊酸衍生物中找到了乙酰水楊酸，其解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸強(qiáng)，且副作用較低，在體內(nèi)代謝產(chǎn)生水楊酸。100多年的臨床應(yīng)用證明，它是一個(gè)優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕藥物。但是由于阿司匹林結(jié)構(gòu)中有游離的羧基，以及它的作用機(jī)理是抑制了胃黏膜保護(hù)劑前列腺素的生物合成，所以對(duì)胃黏

46、膜有刺激性，甚至引起胃出血。為了克服上述缺點(diǎn)，對(duì)水楊酸進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了許多水楊酸的結(jié)構(gòu)類似物，將羧基做成鹽、酰胺、酯類等。,,A：成鹽阿司匹林與堿性賴氨酸成鹽制得賴氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道反應(yīng)。,,B：成酰胺 水楊酰胺（Salicyamide）和乙水楊胺（Ethenzamide）為水楊酸的衍生物。水楊酰胺對(duì)胃幾乎無刺激性，而且其鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，乙

47、水楊胺的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林，毒副作用小。,,C：成酯貝諾酯（Benorilate，撲炎痛，苯樂來）是采用前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯而得，對(duì)胃腸道刺激性較小，特別適合于幼齡動(dòng)物。雙水楊酸酯（Salsalate）內(nèi)服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則遠(yuǎn)漸分解成兩分子水楊酸，因而對(duì)胃腸道的副反應(yīng)小。,,（2）乙酰苯胺類 苯胺具有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大不能藥用。1886年將苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，稱為退熱冰，

48、曾用于臨床。由于它在體內(nèi)容易水解生成苯胺，故毒性仍很大。已被淘汰。后來Brodie等研究苯胺和乙酰苯胺在體內(nèi)代謝過程時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們均被氧化生成毒性較低的對(duì)氨基酚。將對(duì)氨基酚的羥基醚化、氨基乙?；?，得到非那西?。≒henacetin），它的解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)而毒性降低，曾廣泛用于臨床，但由于對(duì)腎的毒性極大，目前已停用。將對(duì)氨基酚的氨基乙?；玫綄?duì)乙酰氨基酚（Paracetamol，撲熱息痛），毒性及副作用都降低，是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥。對(duì)乙

49、酰氨基酚是花生四烯酸環(huán)氧酶的抑制劑，有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗炎作用。,,對(duì)乙酰氨基酚 Paracetamol,,（3）吡唑酮類吡唑酮類藥物具有較明顯的解熱、鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，一般用于高熱和鎮(zhèn)痛。由于該類藥物過敏反應(yīng)多，對(duì)造血系統(tǒng)毒性較大，因而限制了它們?cè)谂R床的應(yīng)用。安替比林（Antipyrine）第一個(gè)被用于臨床，但是毒性較大。對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，改變安替比林的4位取代基。在安替比林分子中引入二甲氨基得到了氨基比林（Amino

50、phenazone）， 該藥可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等。為了增加氨基比林的水溶性，引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了水溶性的安乃近（Metamizole Sodium），本品解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，制成注射液，對(duì)頑固性發(fā)熱有效，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥。,,,2、非甾體抗炎藥 （NSAID ）非甾體抗炎藥（NSAID）具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但以抗炎作用為主，主要用于治療膠原組織疾病 。非甾體抗炎藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為吲哚乙

51、酸類、3，5-吡唑烷二酮類、鄰氨基苯甲酸類、芳基烷酸類及1，2-苯并噻嗪類。,,3、糖皮質(zhì)激素（ glucocorticoids，GC） 皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇 (甾體，Steroids), 由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。 活性基團(tuán)：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。生理性必須的結(jié)構(gòu),,（1）糖皮質(zhì)激素藥理作用,①抗炎作用：②免疫抑制作用 ③抗毒素作用④抗休克作用⑤

52、其它作用A:對(duì)血液和造血系統(tǒng)的作用B:對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,,①抗炎作用▲糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能夠?qū)Ω鞣N原因引起的炎癥起抗炎作用。▲ 減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等炎性癥狀?！?能抑制炎癥后期毛細(xì)血管增生和纖維母細(xì)胞增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。必須注意：糖皮質(zhì)激素雖可抑制炎癥，減輕癥狀，但同時(shí)也可以降低機(jī)體的防御功能，可致感染

53、擴(kuò)散，阻礙傷口愈合。,抗炎作用可能與如下一些因素有關(guān):,穩(wěn)定溶酶體膜①  減少溶酶體內(nèi)水解酶的釋放。②糖皮質(zhì)激素（GCS）可通過增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和釋放而抑制脂質(zhì)介質(zhì)LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2）③GCS可誘導(dǎo)出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）從而降解緩激肽產(chǎn)生抗炎作用。增加肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定性:減少組胺的釋放，從而減輕血管緊張和降低毛細(xì)血管通透性。使血管對(duì)兒茶酚胺敏感性增高:收縮血管，

54、減輕局部充血，減少體液外滲、抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行血管外減少炎癥浸潤性組織反應(yīng)對(duì)纖維母細(xì)胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽組織反應(yīng)。,,②免疫抑制作用A：抑制巨嗜細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；B：加速敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞的破壞和解體→血中淋巴球↓，動(dòng)物的淋巴細(xì)胞↓；C：治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)D：大劑量干擾體液免疫；E：消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。,,③抗毒素作用▲提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能保

55、護(hù)機(jī)體受細(xì)菌外毒素的損害?！诟腥拘远狙Y中本激素有解熱和改善中毒癥狀的作用（此作用與它能夠穩(wěn)定溶酶體膜有關(guān)），也因它能減少內(nèi)熱原的釋放并降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)熱原的敏感性。,,④抗休克作用超大劑量的該類藥物已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療，其機(jī)理可能與下列因素有關(guān)：⊙擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮⊙降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，解除血管痙攣，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀況?！逊€(wěn)定溶酶體膜，減少心

56、肌抑制因子的形成，防止心輸出量降低和內(nèi)臟血管收縮等循環(huán)障礙。,,⑤其它作用A：對(duì)血液和造血系統(tǒng)的作用▲能刺激骨髓造血，使紅細(xì)胞、血紅蛋白量增加。大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白濃度，縮短凝血時(shí)間?！怪行园准?xì)胞增多，但降低其游走和吞噬作用及消化、糖酵解功能，從而減弱對(duì)炎癥區(qū)域的浸潤和吞噬活動(dòng)?！?#160; 對(duì)淋巴組織的影響呈雙相性：腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細(xì)胞增多，而對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，則淋巴組織萎縮，淋

57、巴細(xì)胞減少。,,B：對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性 大劑量對(duì)小動(dòng)物可引起驚厥。,,（2）糖皮質(zhì)激素類藥物的臨床應(yīng)用 感染性疾病  糖皮質(zhì)激素類藥物可減少感染所致嚴(yán)重炎性反應(yīng)，預(yù)防由于滲出、粘連引起的后遺癥等。感染性休克時(shí)，糖皮質(zhì)激素類藥物可增加血管平滑肌對(duì)擬腎上腺素類藥物的反應(yīng)性；改善微循環(huán)，緩解重要臟器缺氧狀態(tài)；對(duì)抗毒血癥，控制過高體溫；改善糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)三磷酸腺苷（ATP）生成，糾正