腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞

1、腫瘤的分子靶向治療,Molecular targeted therapy馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤科 張豐林,腫瘤治療發(fā)展趨勢(shì)分子靶向治療的概念及分類應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問(wèn)題常見靶向藥物介紹問(wèn)題與展望,一、腫瘤治療發(fā)展趨勢(shì),多學(xué)科綜合治療生物治療成為必要的手段之一靶向治療成為生物治療的新熱點(diǎn),腫瘤生物學(xué)特征,遺傳表型的改變,惡性增殖,無(wú)控生長(zhǎng),微環(huán)境改變,侵襲與轉(zhuǎn)移,分子靶向治療,二、分子靶向治療（21世紀(jì)腫瘤治

2、療的策略）,“尋找與破壞”（Seek & Destroy）,“靶向與控制”（Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,分子靶向治療概念（Molecular Targeted Therapy）,定義: 腫瘤分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路

3、、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。可分為：器官靶向、細(xì)胞靶向、分子靶向。,分子靶向治療（Molecular Targeted Therapy）,是指針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段。其作用靶點(diǎn)可以是細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中重要的酶或蛋白質(zhì)。廣義的分子靶向

4、則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移等過(guò)程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細(xì)胞分子。,腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn),抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成,,,K,K,,酪氨酸激酶受體抑制劑 (EGFR, c-erbB-2),信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑新治療策略,,,,,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑(PKA,

5、 Ras, MAPK, PKC, COX-2),抗凋亡信號(hào)的阻滯(bcl-2, akt),,,,,,單克隆抗體小分子抑制劑,血管生成抑制劑(VEGFR),優(yōu)勢(shì):,增強(qiáng)化療及放療的細(xì)胞毒作用.低毒.更好的選擇性.適合長(zhǎng)期治療.口服給藥 (某些藥物).,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,免疫效應(yīng)細(xì)胞與補(bǔ)體,偶聯(lián)核素或放射源,偶聯(lián)毒素或細(xì)胞毒藥物,影響信號(hào)通路：誘導(dǎo)凋亡,單抗類藥物抑瘤示意圖,人類表

6、皮生長(zhǎng)因子受體家族,人類表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB） HER活化的主要生物學(xué)效應(yīng)是刺激細(xì)胞增殖和分化，當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí)HER或其配體過(guò)表達(dá)，從而通過(guò)自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激細(xì)胞形成失控性增殖，并且啟動(dòng)多種蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表達(dá)，從而加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一般來(lái)說(shuō)，HER過(guò)表達(dá)的腫瘤患者通常預(yù)后較差

7、。,HER家族共有4個(gè)成員，包括HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）, 具有高度同源性及相似的結(jié)構(gòu):能與特異性的配體結(jié)合的細(xì)胞外部分、跨膜部分、能將信號(hào)傳導(dǎo)至下游的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶部分,但在能結(jié)合的配體及酪氨酸激酶活性上有所差異,HER1/EGFR的配體包括表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transform

8、ing growth factor-α,TGF-α）、二性調(diào)節(jié)素（Amphiregulin）、β-細(xì)胞素（Betacelluin）、表皮調(diào)節(jié)素（Epiregulin）、結(jié)合肝素的EGF樣生長(zhǎng)因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配體包括神經(jīng)調(diào)節(jié)素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu則尚沒有已知

9、的配體。HER家族成員通過(guò)與特定的配體的結(jié)合時(shí)可形成同源或異源二聚體，在ATP存在的條件下通過(guò)細(xì)胞內(nèi)片段的酪氨酸殘基的磷酸化，核向傳導(dǎo)增殖信號(hào)，不同的配體與不同的受體結(jié)合，其信號(hào)傳導(dǎo)通路會(huì)有明顯差異，借此形成HER受體生物學(xué)功能的多樣化。,ErbB受體家族和配體,Heregulins,EGFTGF-?AmphiregulinBetacellulinHB-EGF,NRG2NRG3HeregulinsBetacellulin,

10、ErbB-1 (EGFR),ErbB-2 (HER2/neu),ErbB-3 (HER3),ErbB-4 (HER4),Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999.,Extracellular Ligand-binding Domain,Tyrosine Kinase Domain,,No specific ligands knownHer-2 like ligands,,,靶向治療的主要方式,

11、內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗,,理想的靶向治療候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動(dòng)尋求找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶；不影響正常組織及正常細(xì)胞；既進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部；無(wú)免疫障礙；,分子靶向藥物的特點(diǎn),具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性（cytotoxic）藥物

12、有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向治療的靶點(diǎn),細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成,腫瘤內(nèi)科治療的靶點(diǎn),傳統(tǒng)靶點(diǎn)DNA本身—— 烷化劑DNA合成的前體——抗代謝物細(xì)胞分類—— 多數(shù)植物油 微管蛋白——紫杉類內(nèi)分泌——激素類ER／PR受體——三苯氧胺、依昔美坦芳香化酶——來(lái)曲唑、瑞寧得,新靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)——格列衛(wèi)、吉非替尼、厄羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼新

13、生血管VEGF小分子化合——索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度單克隆抗體—— 貝伐單抗調(diào)控基因—— 曲妥珠單抗EGF受體小分子化合物—— 吉非替尼、厄羅替尼單克隆抗體—— 西妥昔單抗、尼莫珠單抗表面受體—— 利妥昔單抗疫苗——HBV、HPV疫苗，EGF／VEGF疫苗,已經(jīng)進(jìn)入我國(guó)臨床的EGFR抑制劑,酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)Gefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙)Erlotinib(Tarceva，厄

14、羅替尼，特羅凱)Sorafinib(索拉非尼，多吉美)Sutentinib(Sutent，索坦)Zactima(Vandetanib，凡德他尼)單克隆抗體(MAbs)Cetuximab(C一225，西妥昔單抗)Nimotuzumab(h—R3，尼莫珠單抗，泰新生),已經(jīng)進(jìn)入我國(guó)臨床的VEGF抑制劑,TKIsSorafinib(索拉非尼，多吉美)Sutentinib(Sutent，舒尼替尼)Zactima (Vandet

15、anib，凡德他尼)單克隆抗體Bevacizumab(Avastin，貝發(fā)單抗)血管內(nèi)皮抑素恩度(Endostar)中藥成分參一膠囊(Rg3),三、分子靶向藥物的分類,按藥物分子大小分類：1、大分子單克隆抗體作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin AlemtuzumzbMabthera

16、 Herceptin Mylotary Campath 美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯2、小分子化合物作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbitux 格列衛(wèi)

17、 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯,分子靶向藥物的分類,按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類：1、小分子表皮生成因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa Tarceva2、抗EGFR的單抗：Erbitux3、抗HER-2單抗：Herceptin4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑:Glivec5、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑：Avastin6、抗CD20激酶抑制劑：Mebthera7、IGFR-1

18、激酶抑制劑：NVP-AEW5418、mTOR激酶抑制劑：CCI-7799、泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib10、其他,三、臨床應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注 意的問(wèn)題,單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用特定人群的選擇療效評(píng)價(jià),單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用,在目前臨床上小分子化合物類分子靶向藥物傾向于單獨(dú)應(yīng)用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于NSCLC，但埃羅替尼也可聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用于胰腺癌；伊馬替尼(Imatin

19、ib)、尼羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤；單克隆抗體類分子靶向藥物可與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療的聯(lián)合應(yīng)用。,特定人群的選擇,靶點(diǎn)的確定：從蛋白表達(dá)、基因突變、基因拷貝數(shù)這3個(gè)水平了解分子靶點(diǎn)，：① 采用Western—blot法、ELISA法、IHC法測(cè)定蛋白表達(dá)水平；② 采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突變；③采用Southern-blot法、PCR法、FISH法測(cè)定基因擴(kuò)增數(shù)。分子標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌

20、中HER一2狀態(tài)即IHC檢測(cè)(+++)或FISH檢測(cè)(+)已經(jīng)明確成為使用曲妥珠單抗治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。胃腸間質(zhì)瘤中IHC檢測(cè)CD117陽(yáng)性成為伊馬替尼治療的分子標(biāo)準(zhǔn) 。另有研究顯示，在NSCLC中表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和基因擴(kuò)增、KRAS基因未突變即野生型基因可作為吉非替尼和埃羅替尼治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。也有學(xué)者認(rèn)為KRAS野生型基因可作為晚期結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗有效性的分子標(biāo)準(zhǔn)，而在其他分子靶向藥物中，是否存在明確的分子標(biāo)準(zhǔn)還沒有明確規(guī)

21、定，有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)探索。,3 療效評(píng)價(jià),生活質(zhì)量：大部分分子靶向藥物的單藥有效率(使用既往的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))基本都在10％左右。分子靶向藥物單藥應(yīng)用于二線、三線治療中仍可顯示無(wú)疾病生存期、總生存期的優(yōu)勢(shì)，更重要的是QOL優(yōu)于細(xì)胞毒藥物。穩(wěn)定率：穩(wěn)定率(CR+PR+SD)。功能學(xué)評(píng)價(jià)：腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝率的降低早于腫瘤體積的縮小，PET．CT最常用測(cè)定方法為標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)法，許多研究證實(shí)，

22、SUV值的變化與治療臨床反應(yīng)顯著相關(guān)，即治療后SUV值下降表示I隘床有效 。功能磁共振成像是近年來(lái)發(fā)展較為迅速的技術(shù)，通過(guò)磁共振波譜分析、彌散加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像3種功能成像，分別從腫瘤細(xì)胞的代謝、水分子彌散運(yùn)動(dòng)及微血管分布血流灌注這3個(gè)分子水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。故臨床上只要瘤體不再增大，瘤體的 PET-CT的SUV值降低，彌散系數(shù)升高，微血管密度下降，血管灌注減少，QOL較好且能較長(zhǎng)時(shí)間生存者，均可以算是有效病例。,生物化療

23、使靶向治療藥物“無(wú)效不更方”;靶向藥物單藥治療過(guò)程出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，改為生物化療模式后仍可繼續(xù)使用原來(lái)的靶向治療藥物。生物化療中靶向治療逆轉(zhuǎn)化療耐藥;抗凋亡蛋白在腫瘤細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)會(huì)使腫瘤細(xì) 胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥 如：吉非替尼可以逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌對(duì)化療的耐藥。,靶向治療的療效預(yù)測(cè),個(gè)體化治療的基礎(chǔ)之一就是篩選出對(duì)某種治療 敏感的人群，因此，生物化療敏感性預(yù)測(cè)的研究將是腫瘤治療領(lǐng)域一個(gè)永恒的主題。K-ras----西

24、妥昔單抗,Her-2----曲妥珠單抗，CD117---依馬替尼，EGFR突變----吉非替尼、厄羅替尼等。,生物化療的療效評(píng)價(jià),功能影像學(xué)在腫瘤療效評(píng)價(jià)腫瘤的體積在傳統(tǒng)的CT或MRI評(píng)價(jià)上有增大的表現(xiàn)，并不能說(shuō)明靶向治療和免疫治療的無(wú)效，因?yàn)檫@時(shí)腫瘤的中心可能已經(jīng)發(fā)生壞死，而腫瘤體積的縮小可能要經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間后才會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。在生物化療的治療領(lǐng)域，似乎單純腫瘤體積或直徑的縮小與患者的生存期也并不相關(guān) 。所以，功能影像學(xué)如PET／CT用

25、于腫瘤療效的評(píng)價(jià)逐漸進(jìn)入臨床研究。,免疫治療與化療,免疫治療與化療結(jié)合的主要原因是化療能夠減少腫瘤的負(fù)荷而免疫治療能夠解除機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受，提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。免疫治療可以逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥，提高腫瘤對(duì)化療的敏感性。,四、常用的分子靶向藥物,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑抗CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑,通用

26、名與商品名,利妥昔單抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美羅華曲妥珠單抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 甲磺酸伊馬替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列衛(wèi)吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙Bortezomib，Velcade西妥昔單抗，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225 Bevacizumab， Avastin

27、Erlotinib，Tarceva,廠商、上市時(shí)間及地點(diǎn),美羅華 Genentech, Nov 26,1997，美國(guó) 赫塞汀 Genentech, Sep 25,1998，美國(guó) 格列衛(wèi) Novartis， May 10,2001，美國(guó) 易瑞沙 AstraZeneca，Jul 16,2002，日本，May 5, 2003，美國(guó) Velcade Millennium Pharmaceuticals M

28、ay 13, 2003，美國(guó) IMC-C225 ImClone Systems，F(xiàn)eb 12,2004，美國(guó) Avastin Genentech，F(xiàn)eb 26,2004，美國(guó) Tarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004，美國(guó),結(jié) 構(gòu),美羅華 IgGl，152kD 赫塞汀 IgG1，145kD 格列衛(wèi) 化合物，苯氨嘧啶的衍生物 易瑞沙 化合物，C22H

29、24ClFN4O3 Velcade 化合物，modified dipeptidyl boronic acid. IMC-C225 IgG1，152Kd Avastin IgG1，149Kd Tarceva 化合物，C22H23N3O4 美羅華 CD20抗原，膜外，需要,靶點(diǎn)及靶點(diǎn)檢測(cè),赫塞汀 EGFR, HER-2/ c-erbB-2，需要 格列衛(wèi) Ph+ ，Kit蛋白（CD117），需要

30、易瑞沙 EGFR-TK，膜內(nèi)，需要 Velcade proteasome，不需要 IMC-C225 EGFR, HER1/c-ErbB-1，需要Avastin VEGF，不需要 Tarceva HER1/EGFR ，需要,主要作用機(jī)制,美羅華 激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與ADCC 赫塞汀 抑制EGFR-TK，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，加速HER-2受體降解 格列衛(wèi) 抑制酪氨酸激酶，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)易瑞沙

31、 抑制EGFR-TK，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)Velcade 抑制蛋白體酶IMC-C225 抑制EGFR，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)Avastin 抑制VEGF，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)Tarceva 抑制EGFR-TK，阻斷信號(hào)傳導(dǎo),適 應(yīng) 證,美羅華 難治或復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL 彌漫性大B細(xì)胞型NHL 赫塞汀 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 格列衛(wèi) 慢性髓細(xì)胞白血病，惡性胃腸道間質(zhì)瘤 易瑞沙 鉑類、泰素帝

32、等化療失敗的NSCLC Velcade 復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤 IMC-C225 轉(zhuǎn)移性大腸癌 Avastin 轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療 Tarceva 局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC,用 法,美羅華 375mg/m2，每周1次靜滴，4次 赫塞汀 初次靜滴4mg/kg，>90分鐘，先于化療用。隨后每周2mg/kg，30分鐘，與化療同時(shí)。直到治療失敗。 格列衛(wèi) 400 mg/d，口服，直至疾病進(jìn)展

33、 易瑞沙 250mg/d，口服，直至疾病進(jìn)展 Velcade 1.3 mg/m2，靜注，2次/周，連續(xù)2周，每3周一療程，直至疾病進(jìn)展 IMC-C225 初次靜滴400 mg/m2 ，120min，隨后每周250 mg/m2，60min，直到治療失敗。 Avastin 5 mg/kg, 每2 周1次，靜滴，直至疾病進(jìn)展 Tarceva 150mg/d，口服，直至疾病進(jìn)展,與化療合用

34、,美羅華 CHOP方案等 赫塞汀 泰素帝，葸環(huán)類藥物 格列衛(wèi) ±化療，ＧＩＳＴ不需要易瑞沙 不需要Velcade 不需要IMC-C225 ±化療，如irinotecan/FU Avastin 單藥效果不佳，與化療合用 Tarceva 不需要,主要副作用,美羅華 過(guò)敏反應(yīng) 赫塞汀 心臟毒性 格列衛(wèi) 皮疹，腹瀉 易瑞沙 間質(zhì)性肺病，皮疹，腹

35、瀉 Velcade 疲勞，惡心，腹瀉 IMC-C225 過(guò)敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓 Avastin 胃腸穿孔，出血，心衰 Tarceva 皮疹，腹瀉,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機(jī)理：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)上，截?cái)郋GFR生成信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，從而遏制細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。臨床療效：Iressa:適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC.客觀緩解率

36、 12-18%維持有效時(shí)間 3.2個(gè)月中位生存時(shí)間 6.5-7.6個(gè)月Tarceva:單藥治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC中位生存期 6.7個(gè)月副作用:Iressa---皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR),ErbB家族成員之一EGFR由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過(guò)細(xì)胞外區(qū)結(jié)合配體（如EGF、TGF-a和HBEGF)而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)區(qū)的自動(dòng)磷酸化，以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的

37、激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白分子（包括Scr2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受體-配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號(hào)導(dǎo)致不同信號(hào)通路的激活。,抗EGFR的單抗（Erbitux）,作用機(jī)制：特異性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR、HER1、c-ErbB-1）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子與該受體的結(jié)合，阻止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的激活。臨床療效：

38、適用于轉(zhuǎn)移性大腸癌。1、與伊立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲4.1個(gè)月。2、伊立替康已治療失敗，可單獨(dú)使用，腫瘤反應(yīng)率 10.8%,腫瘤進(jìn)展延遲1.5個(gè)月。副作用：過(guò)敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2單抗（Herceptin）,作用機(jī)制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)；在PBMC存在時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依

39、賴的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)。臨床療效：適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，腫瘤緩解率15%，中位緩解期9.1個(gè)月，中位存活期13個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間3.1個(gè)月，中位治療失敗時(shí)間2.4個(gè)月。副作用：心臟毒性。,Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑（Glivec),作用機(jī)制：特異性抑制V-ab1的表達(dá)及bcr-ab1細(xì)胞的增殖；是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強(qiáng)抑

40、制劑，能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。臨床療效：適用于慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，惡性胃腸間質(zhì)瘤。副作用：皮疹、腹瀉。,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（Avastin),作用機(jī)制：與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，阻斷新生血管生成。臨床療效：適用于轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。與化療藥物合用，增強(qiáng)化療效果。中位生存20.3個(gè)月（與單純化療組比較提高4.7個(gè)月），中位無(wú)進(jìn)展生存期10.6個(gè)月（與單純化療組比較提高4.2個(gè)月，總反應(yīng)率4

41、5%（與單純化療組比較提高10%）。副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗CD20的單抗(Mebthera),作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞；增加化療藥物，如CDDP、VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。臨床療效：適用于難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL,彌漫大B細(xì)胞型NHL.副作用：過(guò)敏反應(yīng)。,泛素-蛋白體酶抑制劑（Bortezomib）,作用機(jī)制：對(duì)癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性，

42、延遲腫瘤生長(zhǎng)的作用。臨床療效：適用于難治/復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。副作用：疲勞、惡心、腹瀉。,分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,EGFR家族抑制劑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa）厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774,商品名 Tarceva）EGFR家族單克隆抗體 Cetuximab（IMC-C225,Erbitux) Transtuzumab（商品名Her

43、ceptin,赫賽?。?分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,抗血管生成藥物 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑 Marismatat(BB-2516,TA-2516) Prinomastat（AG-3340)VEGF抑制劑 Bevacizumab(商品名Avasin) ZD-6474內(nèi)皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成藥物 沙利度胺（Thalidomide,反應(yīng)停）,分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,選擇性環(huán)

44、氧化酶-2（COX-2)抑制劑 塞來(lái)昔布（Celecoxib,商品名：西樂葆）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名： Zarnestra)反義寡核苷酸TSIS-3521,1、EGFR家族抑制劑,表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2），ErbB3,ErbB4。EGFR被

45、激活后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成，并通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控。在NHCLC中，有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達(dá)，同時(shí)還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達(dá)。,EGFR在人類癌癥中所扮演的角色,EGFR調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)和存活，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。特定的配體（如表皮生長(zhǎng)因子/EGF、a轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子/TGF-a)與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而影響細(xì)胞增殖。許多人類癌癥的癌細(xì)胞表

46、面表達(dá)EGFR.阻斷EGFR可能抑制EGFR表達(dá)陽(yáng)性腫瘤的生長(zhǎng)或進(jìn)展。正常細(xì)胞表面也存在EGFR的表達(dá)。,人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況,腫瘤高EGFR表達(dá) :非小細(xì)胞肺癌 40 - 80%前列腺癌 40 - 70%乳腺癌 14 - 90%結(jié)直腸癌 45 - 80%胃癌 30 - 60%胰腺癌 30 -

47、 50%卵巢癌 35 - 60%頭頸癌 70 - 90%神經(jīng)膠質(zhì)瘤 40-63%膀胱癌 31-48%,高表達(dá)通常與以下有關(guān): 浸潤(rùn) 轉(zhuǎn)移 疾病晚期 預(yù)后差 對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒,EGFR總結(jié),EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)、和存活、血管生成、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色。EGFR在人類腫瘤中有很高的表達(dá)率，并與預(yù)后不良、

48、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。EGFR阻斷劑的作用原理是： 阻斷磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo) 導(dǎo)致多種抗腫瘤機(jī)制 增強(qiáng)放化療的抗腫瘤效應(yīng),EGFR 突變發(fā)現(xiàn)的意義,突變似乎是一種活化性突變，使TK對(duì)IRESSA更為敏感突變的頻率與Iressa相對(duì)敏感的人群相一致: 女性>男性腺癌>其他非吸煙者>吸煙者日本人>白種人突變同客觀緩解而不是同穩(wěn)定或癥狀改善相關(guān)幫助選擇病人進(jìn)行早期肺癌的Iressa

49、應(yīng)用研究突變狀態(tài)對(duì)其他腫瘤的影響完全不清楚,吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,Iressa）,口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK）2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市2005年2月26日正式在我國(guó)上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可 抑制EGFR-TK,Erlotinib(OSI-774,Tarceva),口服的選

50、擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCIC BR.21臨床試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期（6.7個(gè)月）比安慰劑組（4.7個(gè)月）明顯延長(zhǎng)，并能顯著改善癥狀，治療組的客觀應(yīng)答率為9%，而安慰劑組只有1%?；谶@個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。,Erlotinib (OSI-774,Tarceva)

51、,單藥使用Erlotinib 150mg/d治療鉑類化療失敗的EGFR表達(dá)陽(yáng)性的57例NSCLC患者，客觀有效率12.3%，中位生存期8.4個(gè)月，1年生存率40%。兩項(xiàng)Erlotinib與化療藥聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別是與卡鉑+紫杉醇合用（TALENT)和與順鉑+健擇合用（TRIBUTE),結(jié)果均顯示， Erlotinib與化療合用并沒有延長(zhǎng)生存期。主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，推薦劑量是150mg/d。,2、EGFR家族單克隆抗體,C

52、etuximab(IMC-C225,Erbitux),EGFR的IgG1單克隆抗體直接對(duì)細(xì)胞外EGFR配體，抑制腫瘤生長(zhǎng)耐受性好，最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2.,Transtumab(Herceptin,赫賽?。?人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo)

53、，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)體內(nèi)NT細(xì)胞核巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。,Transtumab(Herceptin,赫賽?。?兩項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較用與不用Herceptin聯(lián)合化療治療Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu陽(yáng)性的NSCLC患者差異結(jié)果兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)論相似，Herceptin不加重化療的毒副反應(yīng)，但也沒有提高化療的療效，但試驗(yàn)中， HER2/neu3+的患者對(duì)Herceptin反應(yīng)較好。提示Herceptin可能對(duì)NSCLC中這一少

54、見的類型效果更好， Herceptin對(duì)晚期NSCLC患者的作用還需要進(jìn)一步Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)。,抗血管生成藥物,血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)張時(shí)至關(guān)重要的，一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成，抑制血管生成時(shí)控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機(jī)制組成的一大類藥物，可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。,腫瘤血管生成理論,1971年，Dr.Folkman等提出可通過(guò)阻斷腫瘤血管的生成

55、來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機(jī)理，抑制腫瘤血管生成的策略包括：（1）利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。（2）利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞。利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)抑制表達(dá)。,腫瘤新生血管形成,4. 血管新生,1. 促血管生成因子,3. 內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移,2. 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用,毛

56、細(xì)血管出芽,,,,,新生血管生成參與腫瘤形成、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的全程,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25,新生血管生成在腫瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段所扮演的角色,,,,,,,,,,,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長(zhǎng),血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無(wú)血管),(血管新生開始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(遠(yuǎn)道種植),(再次形成新生血管),,,

57、,,,腫瘤新生血管特點(diǎn),腫瘤血管由異常的血管成份構(gòu)成。竇狀血管、巨大毛細(xì)血管, 排列紊亂，異常的動(dòng)靜脈吻合等,無(wú)效循環(huán)增加。腫瘤血管缺乏完整血管的周邊細(xì)胞。,新生血管對(duì)腫瘤的作用,腫瘤周圍的新生血管網(wǎng)為其供給營(yíng)養(yǎng)，松散的瘤細(xì)胞也不斷地脫落、通過(guò)血管和淋巴管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)方。國(guó)內(nèi)、外多個(gè)研究報(bào)告證實(shí)，遠(yuǎn)方轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)與腫瘤組織中的微血管密度（MVD）有明顯正相關(guān)性、與生存時(shí)間有明顯負(fù)相關(guān)性。,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,MMP(Matrix met

58、alloproteinase)是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶，均可降低一種或幾種細(xì)胞基質(zhì)成分，在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和Prinomastat(AG-3340)是兩個(gè)人工合成的選擇性MMPI，在以往用于NSCLC的臨床研究中，均因療效不肯定且毒副反應(yīng)大二結(jié)束試驗(yàn)。目前正在NSCLC臨床試驗(yàn)的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能

59、競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR結(jié)合。,VEGF抑制劑,藥物作用點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體（VEGF和VEGFR），主要作用方式有兩種：一為單克隆抗體與生長(zhǎng)因子或受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性得阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號(hào)通路的目的。,VEGF抑制劑,VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過(guò)程中最重要的分子。VEGF有5個(gè)異構(gòu)體，VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合

60、而啟動(dòng)血管生成。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%，其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR的表達(dá)也于腫瘤預(yù)后相關(guān)。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),人源化的鼠抗體VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿（偶見腎病綜合征）和鼻出血。Ⅱ期試驗(yàn)中，用bevacizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇的化療治療99例轉(zhuǎn)移性NSCLC，比單用化療顯著延長(zhǎng)了疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）（分別是7.4和4.2個(gè)月）

61、提高了有效率（31.5%和18.8%），并適當(dāng)延長(zhǎng)了生存期（17.7個(gè)月和14.9個(gè)月），尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。目前關(guān)于bevacizumab用于NSCLC的進(jìn)一步研究仍在進(jìn)行中。,ZD6474,口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，包括NSCLC.I期臨床試驗(yàn)顯示，ZD-6474的耐受性好，MTD為300mg/d。目前正在進(jìn)

62、行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。,內(nèi)皮抑制素（Endostatin),能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤生長(zhǎng)。重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性，且對(duì)晚期實(shí)體瘤有一定的療效。國(guó)產(chǎn)的rh- Endostatin商品名為YH-16（恩度）,恩度與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長(zhǎng)患者腫瘤緩解及生存時(shí)間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解

63、腫瘤引起的咳嗽、咯血、疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用，且在能耐受的情況下盡可能延長(zhǎng)使用時(shí)間。,沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）,能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子bFGF和VEGF的表達(dá)，具有抗血管生成的作用，I、Ⅱ期臨床研究證實(shí)其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副反應(yīng)小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實(shí)了其用于NSCLC的可能性。正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ECOG3598），研究Ⅲb期NSCLC患

64、者，使用或不用沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。,舒尼替尼(sunitinib,素坦),80,,索拉非尼（Sorafenib , 多吉美 ）,多吉美在RAF激酶水平通過(guò)作用于RAF/MEK/ERK 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,多吉美通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstra

65、ct A78.,腫瘤細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過(guò)程的限速酶目前發(fā)現(xiàn)其有兩種同工酶：結(jié)構(gòu)型COX-1和誘發(fā)型COX-2正常情況下，COX-1在大多數(shù)組織中表達(dá)，以維持機(jī)體生理功能，而COX-2則不表達(dá)，在一些病理狀態(tài)下，如炎癥或腫瘤中COX-2的表達(dá)量迅速上升。,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,文獻(xiàn)報(bào)道90%的侵襲性肺癌COX-2表達(dá)上調(diào)。COX-

66、2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應(yīng)、抑制凋亡等。COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。,塞來(lái)昔(celecoxib)(商品名:西樂葆）,選擇性的COX-2抑制劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已觀察到其可以抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)塞來(lái)昔布聯(lián)合多西他賽和伊立替康治療晚期NSCLC的試驗(yàn)表明，

67、口服塞來(lái)昔布（400mg,bid)可以增強(qiáng)化療藥物的抗癌活性并減輕其毒副反應(yīng)。最近因發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑增加心血管事件的發(fā)生率，國(guó)內(nèi)外專家建議，應(yīng)限制COX-2抑制劑的劑量和/或療程。,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制（Farnesyltransferas inhibitors,FTIs),癌基因產(chǎn)物ras蛋白在活化前需要法尼基轉(zhuǎn)移酶使其法尼基化，才具有促細(xì)胞增殖和血管生成的作用。有研究表明，K-ras突變?cè)诩s40%的NSCLC中存在，并與其預(yù)后

68、有關(guān)。FTIs被設(shè)計(jì)來(lái)抑制ras蛋白表達(dá)，但它同時(shí)可以抑制rhoB蛋白，阻斷PI3-kinase/Akt2介導(dǎo)的細(xì)胞生存通路。,Tipifarnib(R-155777,商品名：Zarnestra),第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)的FTI體外試驗(yàn)中Tipifarnib被證實(shí)對(duì)75%的包括NSCLC在內(nèi)的人類腫瘤有效。在I期試驗(yàn)中，推薦劑量為300mg,bid.主要毒副反應(yīng)是惡心、嘔吐、乏力、骨髓抑制和神經(jīng)毒性。在單藥治療晚期NSCL