血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤血管凋亡誘導(dǎo)研究.pdf

1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤血管凋亡誘導(dǎo)研究姓名：趙靜申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：細(xì)胞生物學(xué)指導(dǎo)教師：苗俊英20060315≯。山東大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化和增殖(VascularEndothelialCells，VEC)在血管形成中起關(guān)鍵作用【PallXetal，2004]，而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是誘導(dǎo)腫瘤血管退化的關(guān)鍵步驟【GreenbergerS，etal，2004】。因此，研究血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，

2、可為建立防治腫瘤的抗血管形成療法提供理論依據(jù)。另一方面，正常的血管形成為許多生理過程(如胚胎發(fā)育和傷口愈合等)所必需[RomagnaniP，etal，2004]；血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致的病理性血管形成，將導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至致死，同時(shí)也是多種不同疾病(如糖尿病性視網(wǎng)膜病，動(dòng)脈粥樣硬化和牛皮癬)的重要特征之一。因此，闡明血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，可為上述血管類疾病的治療提供新的切入點(diǎn)。體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)是研究內(nèi)皮

3、細(xì)胞凋亡機(jī)制的良好模型。目前多通過去除培養(yǎng)液生長因子，或者去除培養(yǎng)液生長因子并加入內(nèi)皮細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑(如manolide，MIBX等)的方法，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。雖然正常生物體內(nèi)的VEC需要在生長因子存在的環(huán)境中生存，但是目前對(duì)正常條件下VEC凋亡的研究很少，VEC凋亡的分子機(jī)制仍不清楚。許多研究表明，Akt／NOS信號(hào)通路與血管形成有關(guān)，也是血管內(nèi)皮細(xì)胞重要的存活通路，但是該通路在血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制還不清楚。Fas(Am1orC

4、D95)是I型跨膜蛋白，在許多細(xì)胞中能傳遞凋亡信號(hào)，然而在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，APO1／Fas信號(hào)通路卻很難被激活。但最近發(fā)現(xiàn)，一些凋亡誘導(dǎo)劑能夠通過激活Fas介導(dǎo)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Fas在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的作用有待深入研究。ROS可作為信號(hào)分子，參與多種生長因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其作用與它在細(xì)胞內(nèi)的水平有關(guān)。由于不同凋亡誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)不同水平ROS的生成，因此，ROS在不同凋亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中的作用還需進(jìn)一步研