肺癌患者健康講座之7新藥篇肺癌免疫治療

1、肺癌的免疫治療,新藥篇,肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應,主要內(nèi)容,,,Cancer Statistics,2017. CA Cancer J Clin 2017:00;00-00,,是目前常見的惡性腫瘤,全球肺癌的發(fā)病率（2017）,肺&支氣管,按組織病理學分類：NSCLC & SCLC,85% 的肺癌為非小細胞肺癌（NSCLC）,1

2、5% 的肺癌為小細胞肺癌（SCLC）,腺癌鱗癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細胞癌，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，類癌，DIPNCH）大細胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌涎腺型癌其他不能分類的癌（淋巴上皮瘤樣癌和NUT癌）,肺癌WHO病理分類（2015）,,Reviewed in Hirsch, JTO 2008American Cancer Society database.,廖美琳.肺部腫瘤學 2008:P275.,,NSCLC的治療方法：多學科綜合治

3、療,肺癌的5年生存率：NSCLC & SCLC,,,,占癌癥死亡原因的第一位,全球每天有超過4000人因肺癌死亡，平均每分鐘有3人死于肺癌2，其中就有1個是中國人3。,1.Cancer Statistics,2017. CA Cancer J Clin 2017:00;00-002.World Health Organization International Agency for Research on Cancer Web

4、 site. “Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.”3.Wanqing Chen, Cancer statistics in China, 2015, CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2016;66:115-132,全球肺癌的死亡率（2017）,肺&支氣管,百分率%,2014年腫瘤登記年報全

5、國新發(fā)肺癌60.59萬（男性41.63萬，女性18.96萬），占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%肺癌死亡人數(shù)為48.66萬（男性33.68萬，女性16.62萬），占惡性腫瘤死因24.87%,發(fā)病率與死亡率（氣管、支氣管、肺）,數(shù)據(jù)來源：中國腫瘤登記年報（2004, 2008-2012版),逐年升高，占惡性腫瘤發(fā)病率與死亡率首位,中國肺癌的發(fā)病率及死亡率,肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？

6、腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應,主要內(nèi)容,長按二維碼關注免費獲取全套課程,傳統(tǒng)治療方式的特點及局限,1.直接作用于腫瘤本身2.治療相關毒性反應重3.患者的耐受性，體力狀態(tài)評分,為什么需要I-O治療？,把身體比作一個花園,為什么需要I-O治療？,把身體比作一個花園,手術可以鏟除一大片雜草及周圍的土壤，有時會對好的植物構(gòu)成干擾，并殘留一些雜草根,化療好比在整個花園噴灑除草劑。這種方法也許未必能殺死所有雜草，同時也可能損害部分好的植

7、物,靶向治療好比直接對雜草噴灑除草劑。但好的植物仍然有可能受到損害,放療好比使用放大鏡針對雜草增強陽光照射，從而使雜草干枯。但這種方法有時候也會損傷一些好的植物。,為什么需要I-O治療？,I-O治療: 往土壤里添加除草肥料，改善土壤環(huán)境,1.與其他傳統(tǒng)方法不同，免疫治療好比往土壤里添加除草肥料2.這種肥料能夠使土壤肥沃，幫助控制雜草，繼而使花園恢復健康。但是土壤中肥料過多可能會對花園造成損害。,為什么需要I-O治療？,為什么需要I-O

8、治療？,肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應,主要內(nèi)容,“戰(zhàn)士”,“武器”,人體免疫系統(tǒng)的作用？,,中樞免疫器官,外周免疫器官,免疫器官和組織,,淋巴細胞,,免疫細胞： 參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞,免疫細胞-“戰(zhàn)士”,,由活化的免疫細胞產(chǎn)生的效應分子抗體細胞因子：如白介素，干擾素等,免疫細胞表面膜分子,免疫分子-“武器”,http://theh

9、ealthykey.com/?p=562,：維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,人體免疫系統(tǒng)的作用？,腫瘤是基因突變所導致的疾病,http://thehealthykey.com/?p=562,免疫平衡,免疫逃逸,什么是I-O治療？,Lung Cancer Immunotherapy,Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual MeetingAlexandrov LB et al, Nature

10、500: 415–421, 2013,High rates of somatic mutations in lung cancer,各個腫瘤的突變負荷,CD8+T細胞免疫監(jiān)視理論,“把腫瘤的特征告訴免疫細胞”,“免疫細胞執(zhí)行任務殺死腫瘤”,什么是I-O治療？,免疫平衡,免疫逃逸,Dunn, GP,et al. Immunity 2004;21:137-48,每天都有細胞癌變，但大多可被免疫監(jiān)視清除；當突變細胞逃逸免疫監(jiān)控時，就形成腫瘤

11、,什么是I-O治療？,CD8+T細胞免疫逃避理論,腫瘤微環(huán)境富集大量免疫抑制因子,“免疫細胞不認識腫瘤”,“免疫細胞被腫瘤麻痹”,什么是I-O治療？,Chen and Mellman et al. Cancer Cell. 2013,抗腫瘤免疫反應循環(huán),“讓免疫細胞更明顯的識別腫瘤”,“保護免疫細胞不被麻痹”,什么是I-O治療？,,,,,,,,,,,,,,,主動直接作用于免疫系統(tǒng),被動（獲得性）靶向腫瘤，基于免疫機制抗擊腫瘤,抗原依

12、賴,非抗原依賴,抗腫瘤單抗,免疫細胞輸注,治療性疫苗,調(diào)節(jié)T細胞功能,強化免疫細胞功能,細胞因子,多肽疫苗DC疫苗異基因全細胞疫苗,CTLA-4抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤免疫輔助,BavituximabEGFR InhibitorIMMU-132,過繼性細胞輸注（CAR-T）,腫瘤免疫治療分類和方法,什么是I-O治療？,,IL-2促進活化后的T細胞擴增IFN-γ促進CD4+T細胞向Th1分化，輔助活化CD8

13、+T 細胞胸腺肽α1（日達仙）調(diào)節(jié)樹突狀細胞和T細胞的功能……,,,T細胞活化,日達仙作用機制,免疫調(diào)節(jié)劑工作原理,什么是I-O治療？,,采用蛋白、多肽及基因的手段提供腫瘤抗原聯(lián)合應用佐劑或細胞因子幫助T細胞的活化、增殖和分化提供樹突狀細胞增強抗原免疫原性,,,T細胞活化,腫瘤疫苗工作原理,什么是I-O治療？,Doung, et al. Mol Immunology, 2015,過繼性T細胞療法（CAR-T）：對實體腫瘤治療效

14、果微弱,腫瘤血管和基質(zhì)阻礙T細胞浸潤實體瘤腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞和因子抑制T細胞活性實體腫瘤的異質(zhì)性,T細胞改造-“告訴T細胞腫瘤長什么樣”,什么是I-O治療？,,,,,,,,,,,,,,,主動直接作用于免疫系統(tǒng),被動（獲得性）靶向腫瘤，基于免疫機制抗擊腫瘤,抗原依賴,非抗原依賴,抗腫瘤單抗,免疫細胞輸注,治療性疫苗,調(diào)節(jié)T細胞功能,強化免疫細胞功能,細胞因子,多肽疫苗DC疫苗異基因全細胞疫苗,CTLA-4抑制

15、劑PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤免疫輔助,BavituximabEGFR InhibitorIMMU-132,過繼性細胞輸注（CAR-T）,腫瘤免疫治療分類和方法,,什么是I-O治療？,Pardoll DM. Nature Rev Cancer 2012; 12(4):252-264.Teng MW.L. et al. Cancer Res, 2015,75:2139-2145,代表藥物：Ipilimumab—抗CTLA4抗

16、體,腫瘤免疫新時代：免疫檢查點（checkpoint）抑制劑 －主要針對兩個通路,什么是I-O治療？,科學解讀：正?？鼓[瘤方式1腫瘤細胞釋放腫瘤抗原?抗原呈遞細胞接收信號? 向T細胞傳遞信號? T細胞被活化? T細胞消滅腫瘤細胞,科學解讀：恢復抗腫瘤能力1I-O治療阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1 與T細胞表面的PD-1結(jié)合，T細胞被重新激活，識別并抗擊腫瘤。,科學解讀：失去抗腫瘤能力1腫瘤細胞表

17、面的PD-L1 與 T細胞表面的PD-1結(jié)合，T細胞失去活性，無法識別并抗擊腫瘤。,免疫檢查點（checkpoint）抑制劑－作用機制（以PD1為例）,什么是I-O治療？,1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 20113. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012,X,X,X,X,,,抗PD-L1,抗PD-1,,PD-1,PD-1,B7.1,,

18、,,PD-L1,PD-L2,腫瘤細胞,PD-L1,,T細胞,B7.1,,巨噬細胞,抗PD-L1單抗同時阻斷腫瘤細胞PD-L1與PD-1和B7.1結(jié)合，阻止T細胞活性下調(diào)1–3,保留PD-L2/PD-1交互作用，潛在降低對免疫穩(wěn)態(tài)影響1,抗PD-1單抗阻斷腫瘤細胞與PD-1結(jié)合，保留腫瘤細胞細胞與B7.1的結(jié)合1–3,阻斷PD-L2/PD-1交互作用，可能潛在增加自身免疫反應1,4,腫瘤免疫新時代：checkpoint抑制劑,什么是I-O

19、治療？,PD-L1/PD-1抑制劑NSCLC領域獲批情況一覽,Data resource：FDA,免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint 抑制劑單藥 vs 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療 vs 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4 vs 化療,,,檢查點抑制劑,,多西他賽75 mg/m2 q3w,局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC既往至少1種含

20、鉑方案1-2線化療,,R 1:1,分層因素PD-L1表達水平病理組織學既往化療方案,主要終點 ITT人群OS 根據(jù)PD-L1表達水平分層的患者OS次要終點：ORR、PFS、DoR、安全性,PD或無臨床獲益,PD,,常見的二線III期臨床研究設計,* III 期研究劑量：2mg/kg q3w和10mg/kg q3w,1.Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abstr 1215PD)2.He

21、rbst, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA48)3.Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA44),HR 0.62,HR 0.75,HR 0.73,,HR 0.72,,,,Nivo,Doc,Nivo,Doc,Atezo,Doc,Pembro2mg/kg,Doc,13.8,9.6,9.2,6.0,9.5,12.2,10.5,8.6,抗PD-L1/PD-1二線治療NSCLC的療效,

22、免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint 抑制劑單藥 vs 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療 vs 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4 vs 化療,,NR：未報道,1. Martin Reck, et al. ESMO 2016; 2. Mark Socinski, et al. ESMO 2016;3. Garassino, et al.

23、WCLC 2016;4. Jerusalem, et al. WCLC 2016.,HR 0.50,HR 1.15,,,化療,Nivo,化療,Atezo,Avel,Pembro,4.1,10.3,6.0,5.9,4.2,7.3,抗PD-L1/PD-1單藥一線治療NSCLC的療效,免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint 抑制劑單藥 vs 化療一線checkpoint抑

24、制劑聯(lián)合化療 vs 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4 vs 化療,,Nivo5 = nivolumab 5mg/kg；nivo10 = nivolumab 10mg/kg,Gadgeel, et al. ASCO 2016（來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù)）; Langer, et al. Lancet Oncol 2016; 5. Rizvi, et al. J Clin Oncol 2016,36,64,46,52,48,

25、33,47,47,43,71,55,Camidge,et al . WCLC 2015（來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù)）;Liu, et al. ASCO 2017 (submitted);,ORR（%）,腫瘤免疫療法一線治療晚期NSCLC：與化療聯(lián)合的I期臨床研究,免疫檢查點抑制劑治療NSCLC臨床研究NSCLC二線治療NSCLC一線治療一線checkpoint 抑制劑單藥 vs 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合化療 v

26、s 化療一線checkpoint抑制劑聯(lián)合CTLA4 vs 化療,,NCT01454102Hellmann, et al. ASCO 2016 (Abstr 3001) (來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù)),次要終點ORRPFS率,主要終點安全性和耐受性,PD或無法耐受的毒副作用,PD*或無法耐受的毒副作用,,R,PD或無法耐受的毒副作用,PD或無法耐受的毒副作用,,重點數(shù)據(jù),既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀細胞NSCLC

27、ECOG PS 0–1 （n=148）,Nivolumab 3mg/kg i.v. q2w + ipilimumab 1mg/kg i.v. q6w,Nivolumab 3mg/kg i.v. q2w + ipilimumab 1mg/kg i.v. q12w,,Nivolumab 1mg/kg i.v. + ipilimumab 1mg/kg i.v. q3w,Nivolumab 1mg/kg i.v. q2w + ipil

28、imumab 1mg/kg i.v. q6w,Nivolumab 3mg/kg i.v. q2w,,CheckMate 012（I期）,基于2016年2月數(shù)據(jù)庫鎖的聯(lián)合數(shù)據(jù)基于2015年3月數(shù)據(jù)庫鎖的聯(lián)合數(shù)據(jù),NCT01454102Hellmann, et al. ASCO 2016 (Abstr 3001) (來自大會發(fā)言的最新數(shù)據(jù)),Nivolumab+ipilimumab一線治療NSCLC 不同PD-L1表達水平的療效,C

29、heckMate 012: Nivo聯(lián)合Ipi能夠顯著提高ORR，并且在 ≥50%PD-L1亞組中ORR達到92%,Data resource：FDA,,PD-L1/PD-1抑制劑NSCLC領域獲批情況一覽,肺癌治療的現(xiàn)狀為什么需要腫瘤免疫（I-O）治療？什么是腫瘤免疫（I-O）治療？腫瘤免疫（I-O）治療的不良反應,主要內(nèi)容,,,,I-O不良反應(irAEs),整體發(fā)生率，所有G3/4AEs : 7%-13%。,免疫相關不良反應

30、(irAEs)整體發(fā)生率低，耐受性良好,I-O不良反應(irAEs),,1.Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist.。 2.Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691–2697.,Pembrolizumab1,自首次給藥起時間，周,盡管irAE的發(fā)生時間不

31、同，大體在1-6個月內(nèi)發(fā)生，但是大部分免疫相關不良反應（irAE）是可逆的。,皮膚毒性通常用藥后2-3周開始出現(xiàn)胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)肝臟和內(nèi)分泌毒性通常用藥后6-7周出現(xiàn),毒性出現(xiàn)時間：肝臟>肺炎>腸炎>甲減>甲亢>嚴重皮膚毒性時間跨度不一致：內(nèi)分泌毒性恢復時間最長。,I-O不良反應(irAEs),irAE的處理原則,I-O不良反應(irAEs),I-O不良反應(irAEs),,ORR,O