化學(xué)制藥技術(shù)與環(huán)保

1、化學(xué)制藥技術(shù)課件 ——布洛芬的制備,組員：蔣在菲、勞旺麗、史文艷、韓東馬迪倫、李濤 08化三,目錄,藥物概述 布洛芬發(fā)展、發(fā)現(xiàn) 布洛芬的合成路線（設(shè)備以及設(shè)備材質(zhì)特點）

2、 布洛芬藥理作用 布洛芬適應(yīng)癥 布洛芬不良反應(yīng) 生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展狀況,概述,通用名：布洛芬其他名稱：異丁苯丙酸，異丁洛芬，拔怒風，芬必得。  化學(xué)名：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸英文名：IBUPROFEN分子式：C13H18O2分子量：206.28,布洛芬發(fā)展、發(fā)現(xiàn),布洛芬是２０世紀５０年代

3、和６０年代，在開發(fā)治療類風濕關(guān)節(jié)炎的“超級阿司匹林”過程中長期研究的產(chǎn)物。將布洛芬譽為“超級阿司匹林”，意味著與當時的其他藥物相比，療效相同，但更具安全性。１９６４年，當人們發(fā)現(xiàn)幾個有前途的化合物的臨床試驗結(jié)果令人失望后，選擇性地開發(fā)了布洛芬，布洛芬的半衰期比較短，并且胃腸道耐受性良好。布洛芬１９６６年在英國上市，１９７４年在美國上市。１９８３年布洛芬在英國成為第一個可以通過非處方藥方式銷售的非類固醇類抗炎藥（ＮＳＡＩＤ），第二年（１９

4、８４年），布洛芬在美國也成為非處方藥。布洛芬是一種非選擇性環(huán)氧合酶（ＣＯＸ）抑制劑，最近的證據(jù)表明，其抗炎特性是通過調(diào)節(jié)白細胞活性、減少細胞因子產(chǎn)生、抑制自由基和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑達成的。布洛芬可能也通過背角發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，其應(yīng)用前景還可能包括在某些癌癥和阿爾茨海默病老年癡呆癥中具有的保護作用。布洛芬是由Ｓｔｅｗａｒｔ Ａｄａｍｓ博士（后來成為教授并榮獲英帝國勛章）和其領(lǐng)導(dǎo)的團隊——科研專家Ｃｏｌｉｎ Ｂｕｒｒｏｗｓ、化學(xué)家Ｊｏｈｎ

5、 Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ博士（圖１）共同發(fā)現(xiàn)的。最初，研究的目的是發(fā)明一種“超級阿司匹林”，從而獲得一種與阿司匹林療效相當?shù)珖乐夭涣挤磻?yīng)更少的治療類風濕關(guān)節(jié)炎的替代藥物。而其他藥物，如保泰松，發(fā)生粒細胞缺乏癥的危險性很高；皮質(zhì)類固醇類藥物，在使用劑量比普通處方劑量稍高時，則帶來腎上腺抑制以及其它不良反應(yīng)如胃腸道潰瘍等的高危險性。Ａｄａｍｓ決定尋找一種具有良好胃腸道耐受性的藥物，這一特性對目前所有的ＮＳＡＩＤ來說都特別重要。,,在２０世紀５０

6、年代，許多研究都在尋找治療類風濕關(guān)節(jié)炎的新藥。令人失望的是，２００多種化合物中沒有優(yōu)于阿司匹林的藥物。當時，Ｍｅｒｃｈ正在研究吲哚乙酸衍生物，并從中提取出了吲哚美辛。Ａｄａｍｓ意識到一種成功的藥物應(yīng)該有三種藥理學(xué)特性——抗炎、止痛和退熱。Ａｄａｍｓ開始研究乙酸苯酯類化合物。新的藥物——乙酸苯酯類引起了人們的興趣。雖然在狗的試驗中發(fā)現(xiàn)，某些此類藥物有致潰瘍的危險性，但是Ａｄａｍｓ意識到，這種現(xiàn)象可能是由于藥物清除的半衰期比較長造成的。在這

7、類藥物中有一種化合物——布洛芬的半衰期比較短，僅２小時。在篩檢出來的替代藥中，布洛芬雖然不是最有效的，卻是最安全的。１９６４年，布洛芬成為最有發(fā)展前途的候選藥物. 布洛芬的第一個隨機臨床試驗是由Ｔｏｍ Ｃｈａｌｍｅｒｓ博士在英國進行的，試驗選擇了６個類風濕關(guān)節(jié)炎病人。１９６６年２月，他報告說，在一星期的治療中，每天３００～６００毫克的布洛芬和每天３．６克的阿司匹林效果相同。在英國，隨著臨床經(jīng)驗的積累，治療類風濕關(guān)節(jié)炎的推薦劑量也由最初

8、的劑量增加到每天１２００毫克，直至最后的每天２．４克。在１９７４年布洛芬引入美國時，其治療類風濕關(guān)節(jié)炎的推薦劑量已是每天３．２克。經(jīng)過多年關(guān)節(jié)炎治療的成功應(yīng)用和廣泛的、給人深刻印象的安全記錄積累之后，１９８３年在英國和１９８４年在美國，布洛芬成為了非處方藥 ＯＴＣ，每天的推薦劑量是１２００毫克。,布洛芬合成線路,是目前國內(nèi)采用的主要方法。異丁苯與乙酰氯經(jīng)傅-克反應(yīng)得異丁基苯乙酮，再與氯乙酸異丙酯發(fā)生Darzens縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解、中

9、和及脫羧反應(yīng)制得異丁基苯丙醛，異丁基苯丙醛經(jīng)氧化或經(jīng)成肟、消除再水解成布洛芬。各步反應(yīng)收率都比較高，其中醛肟法不存在氧化法的“三廢”問題，更適合工業(yè)生產(chǎn),,2-(4-異丁苯基)丙醛制布洛芬有兩種方法，其一為氧化法，即用重鉻酸鈉氧化；其二為醛肟法，即先使羥胺與2-(4-異丁苯基)丙醛反應(yīng)，得中間體2-(4-異丁苯基)丙醛肟，再經(jīng)消除和水解等反應(yīng)制得布洛芬。醛肟法方法由于不使用重鉻酸鈉，后處理更方便，還避免了環(huán)境污染等問題，此外，以水作溶劑

10、，操作安全，該法已應(yīng)用于制藥工業(yè)生產(chǎn),布洛芬設(shè)備名稱、材質(zhì)、特點,布洛芬藥理作用,【藥代動力學(xué)】 　　口服易吸收，與食物同服時吸收減慢，但吸收量不減少。與含鋁和鎂的抗酸藥同服不影響吸收。血漿蛋白結(jié)合率為99%。服藥后1.2～2.1小時血藥濃度達峰值，用量200mg時，血藥濃度為22～27μg/ml，用量400mg時為23～45μg/ml，用量600mg時為43～57μg/ml。一次給藥后t1/2一般為1.8～2小時，服藥5小時后關(guān)節(jié)液

11、濃度與血藥濃度相等，以后的12小時內(nèi)關(guān)節(jié)液濃度高于血漿濃度。本品在肝內(nèi)代謝，60%～90%經(jīng)腎由尿排出，100%于24小時內(nèi)排出，其中約1%為原形物，一部分隨糞便排出。,布洛芬適應(yīng)癥,本品為非甾體抗炎藥。適用于： 　　1．緩解類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎等各種慢性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛癥狀，無病因治療及控制病程的作用。 　　2．治療非關(guān)節(jié)性的各種軟組織風濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎

12、、肌痛及運動后損傷性疼痛等。 　　3．急性的輕、中度疼痛如：手術(shù)后、創(chuàng)傷后、勞損后、原發(fā)性痛經(jīng)、牙痛、頭痛等。 　　4．對成人和兒童的發(fā)熱有解熱作用。,布洛芬不良反應(yīng),1．消化道癥狀包括消化不良、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐，出現(xiàn)于16%長期服用者,停藥上述癥狀消失,不停藥者大部分亦可耐受。少數(shù)(<1%)出現(xiàn)胃潰瘍和消化道出血,亦有因潰瘍穿孔者。 　　2．神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡、暈眩、耳鳴少見，出現(xiàn)在1%～3%患者。 　　

13、3．腎功能不全很少見，多發(fā)生在有潛在性腎病變者；但少數(shù)服用者可出現(xiàn)下肢浮腫。 　　4．其他少見癥狀有皮疹，支氣管哮喘發(fā)作、肝酶升高、白細胞減少等。 　　5．用藥期間如出現(xiàn)胃腸出血，肝、腎功能損害，視力障礙、血象異常以及過敏反應(yīng)等情況，即應(yīng)停藥。 　　【禁忌】 對阿司匹林或其他非甾體類消炎藥過敏者對本品可有交叉過敏反應(yīng)，對阿司匹林過敏的哮喘者，本品也可引起支氣管痙攣。對這類患者禁用本品。,布洛芬國內(nèi)、外生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀,目前全世界布洛芬

14、年生產(chǎn)能力已達2萬余噸，年產(chǎn)量為1萬多噸。德國巴斯夫公司自20世紀90年代起經(jīng)過不斷擴產(chǎn)和兼并，生產(chǎn)規(guī)模已達到8000噸左右，成為全球第一大生產(chǎn)廠商。美國的Albemarle公司年生產(chǎn)能力為4000噸左右，美國的另一大布洛芬生產(chǎn)廠乙基公司擁有年產(chǎn)3000噸的規(guī)模。這些布洛芬生產(chǎn)的巨頭，都分別擁有自己的核心技術(shù)，選擇使用適合自己的工藝路線，其生產(chǎn)規(guī)模龐大，有穩(wěn)定的原料來源，合理的中間體配套能力，較高的化學(xué)工程和科學(xué)管理水平，從而得到綜合經(jīng)

15、濟效益和規(guī)模優(yōu)勢。長期以來，占據(jù)了世界布洛芬生產(chǎn)的絕大部分市場份額。,目前在美國和歐洲的OTC解熱鎮(zhèn)痛藥市場中，布洛芬和撲熱息痛、阿司匹林為銷售量最大的三種藥物，占市場銷售額的90％以上，其中布洛芬占25％左右。美國是世界上最大的布洛芬市場，多年來，美國一直占世界布洛芬市場的50％左右，歐洲和日本分別占世界市場的25％和10％左右?，F(xiàn)在，布洛芬在我國主要應(yīng)用于止痛、抗風濕等方面，而在感冒、退熱方面的應(yīng)用不太多，遠遠低于撲熱息痛和阿司匹林

16、。目前我國持有布洛芬制劑生產(chǎn)批準文號的醫(yī)藥企業(yè)多達幾十家，但國內(nèi)市場布洛芬銷售額的絕大部分被天津中美史克公司生產(chǎn)的“芬必得”緩釋膠囊所占有。該品牌利用雄厚的資金大做廣告，銷售額遠遠領(lǐng)先于其它布洛芬品牌的品種，國產(chǎn)布洛芬制劑銷售額只是它的一個零頭。,,雖然布洛芬制劑在我國醫(yī)藥市場上的銷售額不少，但每年使用的布洛芬原料藥卻不多，僅有幾百噸。而每年國內(nèi)市場消耗的撲熱息痛原料藥達到萬噸左右，阿司匹林也有5千噸左右。這主要是布洛芬制劑的售價較高，

17、銷售量不大。如市場熱銷的“芬必得”緩釋膠囊，300mg×10粒一盒的市售價格近20元，平均每粒近2元。前不久，國家公布的部分藥品價格指導(dǎo)意見表中，300mg×10粒一盒的布洛芬緩釋膠囊最高價為9元，比原料降低了一半左右。價格降低后，預(yù)計今后市場銷售量將會有較大發(fā)展。 。布洛芬是一個療效較好，不良反應(yīng)較小的好品種，國外市場普及率很高。目前我國布洛芬市場的銷售額雖然較高，但銷售量不大，今后市場潛力還很大。,,現(xiàn)在，國內(nèi)絕

18、大部分市場份額被中美史克的“芬必得”緩釋膠囊占領(lǐng)，國產(chǎn)布洛芬制劑的市場份額小得可憐，也沒有叫得響的品牌。而同樣是解熱鎮(zhèn)痛的撲熱息痛，雖然我國市場上“日夜百服嚀”、“泰諾”、“必理通”等國外品牌大行其道，但國產(chǎn)的“白加黑”、“快克”等許多產(chǎn)品無論是銷售額還是知名度都不遜色于國外品牌。因此，我國企業(yè)應(yīng)下大力氣開發(fā)多種布洛芬制劑，采取小包裝和低價格，加強宣傳和推廣，創(chuàng)出中國的布洛芬品牌，占領(lǐng)更多的市場份額。,建議,1. 目前我國布洛

19、芬原料藥生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模偏小、產(chǎn)量偏少，成本偏高，在國際市場上沒有競爭力。從長遠看，布洛芬是一個市場前景看好的解熱鎮(zhèn)痛藥大品種。面對入世和全球經(jīng)濟一體化，沒有規(guī)模優(yōu)勢很難在市場競爭中立足。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)適當擴大規(guī)模和產(chǎn)量，將其做大做強，也可以考慮和國外生產(chǎn)的巨頭合資、聯(lián)合和重組，借助國外企業(yè)的資金和技術(shù)，成為全球的一個生產(chǎn)基地，這也是產(chǎn)品走向世界的一條途徑。     2. 我國現(xiàn)在布洛芬生