化學(xué)合成類制藥環(huán)評技術(shù)要點

1、中國輕工業(yè)成都設(shè)計工程有限公司 張禮清,醫(yī)藥類項目環(huán)評技術(shù)要點,主要內(nèi)容,,一、藥的基本知識,（一）基本概念藥：植物用藥：動物用藥：藥按適用對象：在生產(chǎn)管理上：人用藥、獸用藥的要求是一致（如生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、污染物排放標(biāo)準(zhǔn)等）,（二）藥的類別,中藥與天然藥物化學(xué)合成藥生物制品藥,1、中藥與天然藥物,天然藥物是指動物、植物、礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物； 中藥是在中醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下應(yīng)用的,具有

2、治療、保健作用的藥物。天然藥物幾乎等同于中藥，區(qū)別在于是否以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)用藥 。,2、化學(xué)合成藥,化學(xué)合成類藥是一個化學(xué)反應(yīng)或者一系列化學(xué)反應(yīng)生產(chǎn)的具有活性成分的藥物； 化學(xué)合成藥物是一種具有預(yù)防、治療和調(diào)節(jié)機體功能及診斷作用的化學(xué)物質(zhì)。生產(chǎn)多為間歇法，分為三種:①全化學(xué)合成：用基本化工原料及產(chǎn)品經(jīng)各種化學(xué)反應(yīng)制得；②半合成：以具有一定基本結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物為中間體進行化學(xué)加工；③化學(xué)合成并結(jié)合微生物(酶催化)來合成。,3、生物制品藥

3、,生物制品藥是以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為原料，應(yīng)用傳統(tǒng)或現(xiàn)代生物技術(shù)制成，用于人類疾病的預(yù)防、治療和診斷的產(chǎn)品。生物制品生產(chǎn)原理是通過基因、細胞、蛋白質(zhì)、發(fā)酵工程等生物技術(shù)工程，以獲得產(chǎn)品。 生物制品不同于一般醫(yī)用藥品，它是通過刺激機體免疫系統(tǒng),產(chǎn)生免疫物質(zhì)(如抗體)才發(fā)揮其功效，在人體內(nèi)出現(xiàn)體液免疫、細胞免疫等。,（三）制藥工業(yè)分類,發(fā)酵類制藥化學(xué)合成類制藥提取類制藥中藥類制藥生物工程類制藥混裝制劑類制藥,

4、1、發(fā)酵類制藥,通過傳統(tǒng)發(fā)酵的方法產(chǎn)生抗生素或其他活性物質(zhì)，然后經(jīng)分離、純化、精制等工序制得的藥物。,2、化學(xué)合成類制藥,采用一個化學(xué)反應(yīng)或者一系列化學(xué)反應(yīng)生產(chǎn)的具有活性成分的藥物。,3、提取類制藥,采用物理的、化學(xué)的、生物化學(xué)的方法，將生物體中起重要生理作用的基本物質(zhì)提取、分離、凈化而制得的藥物。,4、中藥類制藥,以藥用植物和藥用動物為主要原料，按照國家藥典，生產(chǎn)中藥飲片和中成藥各類劑型。,5、生物工程類制藥,利用微生物、寄生蟲、動物

5、毒素、生物組織等，采用現(xiàn)代生物技術(shù)（主要為基因工程技術(shù)）生產(chǎn)作為治療、診斷用的多肽和蛋白質(zhì)類藥物、疫苗等。（不是傳統(tǒng)微生物發(fā)酵所生產(chǎn)的抗生素）,6、混裝制劑類制藥,利用藥物活性成分和輔料通過混合、加工和配制形成的劑型藥物。（非中成藥）,（四）幾個定義,藥品：指由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)生產(chǎn)，用于預(yù)防、診斷、治療人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應(yīng)性或功能主治、用法和用量的物質(zhì)。（需生產(chǎn)許可）原料藥：指由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部

6、門批準(zhǔn)生產(chǎn)，構(gòu)成藥品的有效成分和活性成分，是藥品原料的一部分。 （需生產(chǎn)許可）醫(yī)藥中間體：指用于藥品合成工藝過程中的化工原料或化工產(chǎn)品。這種化工產(chǎn)品，不需要藥品的生產(chǎn)許可證，在普通的化工廠即可生產(chǎn)，只要達到一些的級別，即可用于藥品的合成。,二、制藥項目環(huán)評相關(guān)政策,（一）制藥生產(chǎn)相關(guān)政策1、主席令國務(wù)院令（1）《中華人民共和國藥品管理法》（主席令第45號）（2）《麻醉藥品和精神藥品管理條例》（國務(wù)院令第442號）（3）《中華人

7、民共和國藥品管理法實施條例》》（國務(wù)院令第360號）（4）《中藥品種保護條例》（國務(wù)院令第106號）（5）《血液制品管理條例》（國務(wù)院令第208號）（6）《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》（國務(wù)院令第434號）（7）《中華人民共和國中醫(yī)藥條例》（國務(wù)院令 第374號）（8）《放射性藥品管理辦法》（國務(wù)院令第25號）（9）《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（國務(wù)院令第23號）,2、部令局令（1）《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部

8、令第81號） （2）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（衛(wèi)生部令第79號）（GMP ）（3）《藥品類易制毒化學(xué)品管理辦法》（衛(wèi)生部令第72號） （4）《藥品召回管理辦法》（局令第29號） （5）《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）（6）《藥品廣告審查辦法》（局令第27號） （7）《藥品廣告審查發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)》（國家工商總局局令第27號） （8）《藥品流通監(jiān)督管理辦法》（局令第26號）號）,（9）《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定

9、》（局令第24號） （10）《國家食品藥品監(jiān)督管理局聽證規(guī)則（試行）》（局令第23號）（11）《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號） （12）《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（局令第14號） （13）《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號） （14）《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（局令第11號） （15）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號） （16）《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第3號）

10、（17） 《藥品監(jiān)督行政處罰程序規(guī)定》（局令第1號） （18）《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》（局令第32號）（19）《藥品包裝用材料、容器管理辦法（暫行）》（局令第21號）（20）《處方藥與非處方藥分類管理辦法（試行）》(局令第10號)（21）《藥品行政保護條例》（國家醫(yī)藥管理局發(fā)布）（22）《藥品行政保護條例實施細則》（局令第25號）,3、GMP（ 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》美國CGMP、歐盟C

11、EP、我國GMP。 我國的GMP共分14章313條（2010年版，實施2011.3.1） （1）經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求； （2）選址所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險 ；（3）產(chǎn)塵操作間應(yīng)當(dāng)保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散；實驗動物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開（4）制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。（5）無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū) 分A、B、C

12、、D四級。,（二）制藥項目環(huán)評相關(guān)政策,1、產(chǎn)業(yè)政策（1）《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2011年本）》修正版限制類： ①、獸用粉劑／散劑／預(yù)混劑生產(chǎn)線項目(持有新獸藥證書的品種和自動化密閉式高效率混合生產(chǎn)工藝除外) 。②、轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)生產(chǎn)方式的獸用細胞苗生產(chǎn)線項目(持有新獸藥證書的品種和采用新技術(shù)的除外)。③新建、擴建古龍酸和維生素C原粉（包括藥用、食品用和飼料用、化妝品用）生產(chǎn)裝置，新建藥品、食品、飼料、化妝品等用途的維生素B1、維

13、生素B2、維生素B12 (綜合利用除外)、維生素E原料生產(chǎn)裝置④新建青霉素工業(yè)鹽、6-氨基青霉烷酸（6-APA）、化學(xué)法生產(chǎn)7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）、7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）、青霉素V、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢菌素c發(fā)酵、土霉素、四環(huán)素、氯霉素、安乃近、撲熱息痛、林可霉素、慶大霉素、雙氫鏈霉素、丁胺卡那霉素、麥迪霉素、柱晶白霉素、環(huán)丙氟哌酸、氟哌酸、氟嗪酸、利福平、咖啡因、柯柯豆堿生產(chǎn)裝置⑤新建紫

14、杉醇（配套紅豆杉種植除外）、植物提取法黃連素（配套黃連種植除外）生產(chǎn)裝置 - 74 -,淘汰類：①手工膠囊填充工藝 。②軟木塞燙臘包裝藥品工藝 。③不符合GMP要求的安瓿拉絲灌封機。 ④塔式重蒸餾水器 。⑤無凈化設(shè)施的熱風(fēng)干燥箱。⑥勞動保護、三廢治理不能達到國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)裝置。⑦鐵粉還原法對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、咖啡因裝置。⑧使用氯氟烴（CFCs）作為氣霧劑、推進劑、拋射劑或分散劑的醫(yī)藥用品生產(chǎn)工藝（根據(jù)國家履行

15、國際公約總體計劃要求進行淘汰）。,（2）外商投資產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)目錄（2016年修訂）限制類：無禁止類：①列入《野生藥材資源保護管理條例》和《中國稀有瀕危保護植物名錄》的中藥材加工②中藥飲片的蒸、炒、炙、煅等炮制技術(shù)的應(yīng)用及中成藥保密處方產(chǎn)品的生產(chǎn)。,2、環(huán)保法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、導(dǎo)則及技術(shù)規(guī)范（1）相關(guān)環(huán)保法律（2）相關(guān)環(huán)保法規(guī)（很多） ①、大氣“國十條” （2013.9）②水“國十條” （2015.4）③土壤 “國十條”

16、 （2016.5）,（3）排放標(biāo)準(zhǔn)制藥工業(yè)廢水排放標(biāo)準(zhǔn)有6個（ 21903～8-2008 ），環(huán)評時一定要弄清每個標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)范圍。以《化學(xué)合成類制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》（21904-2008）為例：適應(yīng)范圍：化學(xué)合成類制藥、專供醫(yī)藥中間體的精細化工企業(yè)、與化學(xué)合成類藥物結(jié)構(gòu)類似的獸藥生產(chǎn)企業(yè)。標(biāo)準(zhǔn)值應(yīng)用對象：向環(huán)境水體排放。當(dāng)排入集中污水廠時，與接納污水廠商定報當(dāng)?shù)丨h(huán)保局備案。指標(biāo)設(shè)定：25個指標(biāo)（6個車間排口指標(biāo)，5大重金屬

17、+烷基汞）特別限值：基準(zhǔn)排水量。,（4）導(dǎo)則①《環(huán)境影響評價技術(shù)導(dǎo)則 總綱》(HJ2.1-2011)；②《環(huán)境影響評價技術(shù)導(dǎo)則 大氣環(huán)境》(HJ2.2-2008)；③《環(huán)境影響評價技術(shù)導(dǎo)則 地面水環(huán)境》(HJ/T2.3-93)；④《環(huán)境影響評價技術(shù)導(dǎo)則 聲環(huán)境》(HJ2.4-2009)；⑤《環(huán)境影響評價技術(shù)導(dǎo)則 生態(tài)影響》(HJ19-2011)；⑥《環(huán)境影響評價技術(shù)導(dǎo)則 地下水環(huán)境》(HJ610-2016)；⑦《建設(shè)項目

18、環(huán)境風(fēng)險評價技術(shù)導(dǎo)則》(HJ/T169-2004)。規(guī)定了相關(guān)評價方法，“報告書”分17章。,（5）主要污染防治技術(shù)政策①《制藥工業(yè)污染防治技術(shù)政策 》(環(huán)保部公告 2012年第18號 )；從清潔生產(chǎn)、水氣固廢、生物安全性、二次污染防治等方面全面規(guī)定了污染防治技術(shù)要求。②《揮發(fā)性有機物（VOCs）污染防治技術(shù)政策 》(環(huán)保部公告 2013年 第31號 )。,3、規(guī)劃要求,（1）四川省人民政府關(guān)于大力推進戰(zhàn)略環(huán)境影響評價的意見（川

19、府發(fā)[2007]16號 ）（2）園區(qū)規(guī)劃環(huán)評及其審查意見要求的符合性,（一）結(jié)合項目的建設(shè)性質(zhì)開展環(huán)評工作——與其它工業(yè)項目一樣新建？搬遷技改？技改擴建？,三、醫(yī)藥類項目環(huán)評要點（以化學(xué)合成類制藥為例）,（二）項目概況及工程分析需注意主要事項,1、給出原料、中間品、最終產(chǎn)品關(guān)聯(lián)關(guān)系；2、明確中間品、產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模及方案；說明所生產(chǎn)產(chǎn)品批準(zhǔn)許可情況，給出生產(chǎn)證及準(zhǔn)字號（新藥應(yīng)介紹其開發(fā)進展情況，醫(yī)藥中間體或原料藥生產(chǎn)應(yīng)給出產(chǎn)品質(zhì)量

20、標(biāo)準(zhǔn)）。3、各明確中間品、產(chǎn)品年生產(chǎn)批次，每批次生產(chǎn)周期，各產(chǎn)品對于相應(yīng)主要設(shè)備裝置的生產(chǎn)計劃安排；4、明確各生產(chǎn)工序、生產(chǎn)車間GMP要求（ABCD級）5、給出對應(yīng)各中間品、產(chǎn)品生產(chǎn)所需原輔料、水、蒸汽等單耗、單批次消耗及年用量；6、給出項目總計原輔料、水、蒸汽等年用量。明確各原輔料成分、含量、形態(tài)、包裝運輸及廠內(nèi)儲存方式，介紹各原輔料理化毒理性質(zhì)；7、明確各原輔料在各中間品、產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的作用（作為原料參加反應(yīng)、作為溶劑不

21、參加反應(yīng)、作為催化劑不參加反應(yīng)等）；,8、給出主體化學(xué)反應(yīng)方程式及主要副反應(yīng)，明確反應(yīng)中過量物質(zhì)，說明不過量物質(zhì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；9、主體工藝流程簡述按批次生產(chǎn)進行。說明各物質(zhì)配比、物料加投入順序及加投料方式、計量方式。10、工藝流程框圖應(yīng)按不同中間品、產(chǎn)品給出，框圖中應(yīng)對應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)工序繪制；流程框圖中產(chǎn)排污節(jié)點應(yīng)結(jié)合廢氣（G）、廢水（W）、廢液（L）、固廢（S）按序號給出；涉及溶劑回收的可單獨給出溶劑回收工藝流程及產(chǎn)排污節(jié)點圖，亦

22、可在主體工藝流程中體現(xiàn)。11、物料平衡按單批次及全年分別給出，并盡可能結(jié)合工藝流程圖給出。平衡中注意：（1）物料帶著水、反應(yīng)生成水情況；（2）各物質(zhì)的去向（反應(yīng)消耗、進入溶劑回收系統(tǒng)，進入廢氣處理系統(tǒng)、進入廢液、進入廢水、進入固廢等）；（3）關(guān)注物質(zhì)關(guān)注元素應(yīng)給出其平衡關(guān)系（如重金屬、劇毒物質(zhì)、主要溶劑、氨、氯化物等） 。12、水量平衡應(yīng)在完成單批次及全年生產(chǎn)各產(chǎn)品工藝水平衡的基礎(chǔ)上（即生產(chǎn)工藝水平衡，注意物料帶著水、反應(yīng)生成

23、水情況。不含公輔倉儲設(shè)施、辦公生活設(shè)施、初期雨水），再行進行全廠水平衡（含公輔倉儲設(shè)施、辦公生活設(shè)施、初期雨水等）。,例：頭孢美唑鈉制備的前2個生產(chǎn)工序（ 1批次生產(chǎn)共6個主要工序） 第一步：7-ACT的制備流程簡述；主要化學(xué)反應(yīng)式（略）；該工序產(chǎn)污位置種類表（略） 、圖。第二步：MSDE的制備流程簡述；主要化學(xué)反應(yīng)式（略）；該工序產(chǎn)污位置種類表（略） 、圖,,（三）污染源強的確定方法,1、類比調(diào)查法：類比同類產(chǎn)品、同類

24、工藝的監(jiān)測資料、數(shù)據(jù)（若企業(yè)已有同類產(chǎn)品及同類工藝生產(chǎn)應(yīng)實測）2、資料復(fù)用法：（1）第一次全國污染源普查工業(yè)污染源產(chǎn)排污系數(shù)手冊 《中冊》；（2）《化學(xué)合成類制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》及其編制說明 ；（3） 浙江省《化學(xué)合成類制藥工業(yè)大氣污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》及其編制說明 3、物料衡算法；4、中試監(jiān)測數(shù)據(jù)。,（四）化學(xué)合成類制藥典型流程及產(chǎn)排污節(jié)點,,原料藥包裝,反應(yīng)釜（罐）,,原料、溶劑、催化劑（固液氣）配料、投料,,,G1投

25、料過程揮發(fā)性氣體及粉塵G2反應(yīng)過程揮發(fā)性氣體G3密閉反應(yīng)釜完成反應(yīng)泄壓廢氣,反應(yīng)后混合物料,過濾（甩、抽、壓濾）（固液分離）,,S1廢催化劑S2未反應(yīng)固形物S3反應(yīng)副產(chǎn)固形物G4揮發(fā)性無組織廢氣,,液相,蒸餾、萃取、膜分離等（液液分離）,,,Y1低沸點溶劑A蒸餾冷凝回收液Y2萃取劑、膜分離溶劑回收G5冷卻冷凝不凝氣,蒸發(fā)濃縮,目標(biāo)液相,,Y3低沸點溶劑B蒸餾冷凝回收液W1污冷凝水G6冷卻冷凝不凝氣,,濃縮目標(biāo)液相,

26、冷卻結(jié)晶（固液分離）,,,Y4母液,目標(biāo)物固相,精制（去雜、脫色、交換）,,相應(yīng)污染物,,干燥（各類烘箱、紅外干燥、氣流干燥、真空干燥）,,相應(yīng)污染物,,,去制劑車間,（五）化學(xué)合成類制藥污染物特征及治理要求,,1、廢水 （1）廢水來源及特征化學(xué)合成類制藥產(chǎn)生較嚴(yán)重污染的原因是合成工藝比較長、反應(yīng)步驟多，形成產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)的原料只占原料消耗的5%-15%，輔助性原料等卻占原料消耗的絕大部分，這些原料最終以廢水、廢氣和廢渣的形

27、式存在?；瘜W(xué)合成類制藥廢水的產(chǎn)生點源主要包括：①工藝廢水：如各種結(jié)晶母液、轉(zhuǎn)相母液、吸附殘液、濃縮污冷凝水等；②沖洗廢水：包括反應(yīng)器、過濾機、催化劑載體、樹脂等設(shè)備和材料的洗滌水，以及地面、用具等地洗刷廢水等；③回收殘液，包括溶劑回收殘液、副產(chǎn)品回收殘液等；④輔助過程廢水，如密封水、溢出水等；⑤廠區(qū)生活廢水；⑥初期雨水。,（2）廢水特征①該類廢水的水質(zhì)、水量變化大，②多含生物難以降解的物質(zhì)和微生物生長抑制劑；③化學(xué)合成

28、制藥廢水COD和SS高，含鹽量大，主要污染物質(zhì)為有機物，如脂肪、苯類有機物、醇、酯、石油類、氨氮、硫化物及各種金屬離子等 （3）廢水治理要求總體要求：分類分質(zhì)收集按照《制藥工業(yè)污染防治技術(shù)政策 》相關(guān)要求進行處理。①烷基汞、總鎘、六價鉻、總鉛、總鎳、總汞、總砷等水污染物應(yīng)在車間處理達標(biāo) ②高濃度廢水、含有藥物活性成份的廢水應(yīng)進行預(yù)處理 ；③毒性大、難降解廢水應(yīng)單獨收集、單獨處理后，再與其他廢水混合處理；④高含鹽廢水宜進行除鹽

29、處理后，再進入污水處理系統(tǒng) ；⑤含氨氮高的廢水宜物化預(yù)處理，回收氨氮后再進行污水處理生物脫氮 ；⑥實驗室廢水、動物房廢水應(yīng)單獨收集，并進行滅菌、滅活處理，再進入污水處理系統(tǒng)；⑦綜合污水處理系統(tǒng)采用 “厭氧（或水解酸化）－好氧”生化處理，必要時初期深度處理 。,2、廢氣治理（1）粉碎、篩分、總混、過濾、干燥、包裝等工序產(chǎn)生的含藥塵廢氣，應(yīng)安裝袋式、濕式等高效除塵器捕集。 （2） 有機溶劑廢氣優(yōu)先采用冷凝、吸附－冷凝、離子液吸收等

30、工藝進行回收，不能回收的應(yīng)采用燃燒法等進行處理。（3）含氯化氫等酸性廢氣應(yīng)采用水或堿液吸收處理，含氨等堿性廢氣應(yīng)采用水或酸吸收處理。 （4）產(chǎn)生惡臭的生產(chǎn)車間應(yīng)設(shè)置除臭設(shè)施；動物房應(yīng)封閉，設(shè)置集中通風(fēng)、除臭設(shè)施 3、固廢處置列入《國家危險廢物名錄》（2016版）的，應(yīng)按危險廢物處置 。,（六）其它要點,1、一般而言，從化學(xué)合成類制藥精制開始就有潔凈度要求；終端化學(xué)合成制劑藥品一定是有潔凈度要求的；2、環(huán)評時不要遺漏實驗、研發(fā)