常見遺傳病的咨詢

1、常見遺傳病的遺傳咨詢,楊興坤佛山市婦幼保健院 產(chǎn)科,,什么是遺傳??？,,先天性疾病？,家族性疾病？,,由遺傳物質(zhì)改變引起的疾病,,,DNA分子,什么是遺傳物質(zhì)？,遺傳病分類,遺傳病是 少見病嗎？,,多基因病,一、什么是多基因病 遺傳疾病的發(fā)生不是由一對等位基因決定，而是由兩對或兩對以上的等位基因所決定, 因此這類疾病稱為多基因病,同時疾病的形成還受環(huán)境因子的影響，也稱為多因子疾病注：人群中受累人數(shù)約占20%左右。,,二、多

2、基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估算,再發(fā)風(fēng)險：是指除先證者外家系其他成員的發(fā)病率,查表法,,公式適用條件： 在相當(dāng)多的多基因病中，群體發(fā)病率為0.1~1%，遺傳度為70~80%，患者一級親屬的患病率近于群體患病率的開平方值。 當(dāng)遺傳度低于70~80%時，患者一級親屬的患病率也低于群體患病率的開平方值。,基因組病,基因組病是由于基因組拷貝數(shù)變異而導(dǎo)致的一類染色體微缺失或微重復(fù)綜合征，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，智力發(fā)育遲緩特殊面

3、容內(nèi)臟器官畸形，內(nèi)分泌異常，精神行為改變等。其中85-95%患者是由新發(fā)突變引起，家族性遺傳僅占5-10%。通常表現(xiàn)為顯性遺傳。至今記錄100余種，新生兒發(fā)病率達(dá)1-2%。,,Angleman綜合征Williams綜合征,體細(xì)胞遺傳病,由于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA突變（包括染色體畸變和基因突變）所致的各種腫瘤疾病。其中極少數(shù)是由于上代遺傳或者受精卵帶有的突變經(jīng)過個體發(fā)育中的第二次突變而發(fā)病。BRCA1/2基因所致的乳腺癌-

4、卵巢癌綜合征。絕大多數(shù)是由于個體的體細(xì)胞突變所致,單基因?。êx病）,概念：由一對等位基因決定的遺傳病。至今已經(jīng)記錄超過10000種人群中受累人數(shù)約占10%左右。,分類：,,遺傳咨詢,對于典型的單基因遺傳?。喝绻浅Ｈ旧w遺傳病，男女沒有差別如果是伴性遺傳病，男女有差別。如果是顯性遺傳病，則代代相傳。隱性遺傳病則隔代遺傳。,地中海貧血,發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)及危害產(chǎn)前篩查及基因診斷遺傳咨詢,定義,地中海貧血：

5、 由于遺傳性珠蛋白基因缺陷引起一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，因而珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時正常成人型Hb（HbA：α2 β2）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。,地中海貧血是全球排名第三的出生缺陷疾病,我國南方是地中海貧血的高發(fā)區(qū) 廣東地貧基因攜帶率達(dá)11%， α地貧攜帶率8.5% β地貧攜帶率2.5%,,血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖,,常見α-珠蛋白基因缺失類型,常見α-珠蛋白基因非缺失類型,--

6、SEA,- α3.7,- α4.2,αQS,αWS,αCS,,,,,,,我國南方人群中的常見的β珠蛋白基因突變,,,? 鏈基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 狀 態(tài) ?? ? ? ? ? ?/ ? ? ?0/ ?0 地中海貧血純合子 Hb Bart’s胎兒水腫 ?? ? ? ? ?? ? ? ?

7、 ? ?/ ? ? ?0 地貧/ ?+ 地貧雜合子 HbH病 ?? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? / ? ? ?0 地中海貧血雜合子 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血 ?? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? / ? ? ?+ 地中海貧血純合子 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血 ?? ? ? ? ?? ? ? ?

8、 ? ? / ? ? ?+ 地中海貧血雜合子 靜止型地中海貧血? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? ? / ? ? 正 常 無? ? ? ? ?,Hb Bart’s胎兒水腫 （重型? 地貧）,發(fā)病機(jī)理缺失4個?肽鏈基因， ?鏈完全不能合成。胎兒期合成的 ? 鏈因缺乏

9、? 鏈，不能形成HbF ( ?2 ?2 )，大量的 ? 鏈聚合成Hb Bart’s (?4)。Hb Bart’s與氧親和力高，造成胎兒組織嚴(yán)重缺氧。Hb Bart’s結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，以致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血性貧血，胎兒發(fā)育不良。,,臨床表現(xiàn)早產(chǎn)、死產(chǎn)或生后不久死亡。嚴(yán)重貧血（蒼白）、可有黃疸，肝、脾腫大。心臟擴(kuò)大，水腫、胸腔、心包、腹腔積液。低體重、發(fā)育不良。實驗室檢查小細(xì)胞低色素貧血（MCV<80fl；M

10、CH<27pg）有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯升高Hb電泳：大量Hb brat’s、少量 HbH, 無 HbA、 HbF,HbH?。ㄖ虚g型）,發(fā)病機(jī)理3個?肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量 ?鏈合成。胎兒期少量?鏈與? 鏈形成HbF ( ?2 ?2 ) ，故能存活至出生。出生后隨年齡增長，?鏈合成迅速增加，由于?鏈合成不足，僅有少量的HbA(?2 ?2), 過剩的?鏈聚合成HbH(

11、?4).HbH與氧親和力高，失去運(yùn)氧功能，導(dǎo)致組織缺氧。HbH結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易變性形成包涵體，紅細(xì)胞變僵硬，變形能力差，不能通過脾竇，致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血性貧血。,HbH?。ㄖ虚g型）,臨床表現(xiàn)出生時一般無明顯癥狀，肝脾不腫大，但紅細(xì)胞形態(tài)異常多在嬰兒期以后出現(xiàn)溶血性貧血，一般為輕~中度貧血，肝、脾腫大，以脾大為主可出現(xiàn)黃疸，膽結(jié)石繼發(fā)感染或服用氧化性藥物可使溶血性貧血加重,實驗室檢查,血象：小細(xì)胞低色素貧血（MCV<

12、;80fl；MCH<27pg） ，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細(xì)胞滲透脆性降低Heinz小體（變性珠蛋白小體）（+）Hb電泳： 初生： Hb Bart’s約25%， HbH很少 年長兒： Hb Bart’s 微量， HbH 0.024~0.44,標(biāo)準(zhǔn)型?地中海貧血,發(fā)病機(jī)理 2個?肽鏈基因缺失（ ?0 地中海貧血雜合子 ， ?+ 地中海貧血純合子）， ?鏈合成仍有相當(dāng)數(shù)量。臨床

13、表現(xiàn) 臨床無癥狀或癥狀輕微，無或僅有輕度貧血和血常規(guī)改變，易誤診為低色素性營養(yǎng)性貧血。實驗室檢查紅細(xì)胞小細(xì)胞低色素（MCV<80fl；MCH<27pg） 滲透脆性降低變性珠蛋白小體陽性臍血Bart’s含量 （0.034~0.14))，生后6月時完全消失。 HbA2和HbF正?；蛏缘?靜止型?地中海貧血（Silent ? thalassemia）,發(fā)病機(jī)理 只缺乏1個?肽鏈基因, ?鏈合成

14、輕微受影響。臨床表現(xiàn) 沒有任何臨床癥狀及血常規(guī)改變，僅在進(jìn)行家系調(diào)查或臍帶血的血紅蛋白普查中才發(fā)現(xiàn)（臍血中有少量1~3%HbBart’s)。,?地中海貧血基因型與表現(xiàn)型,基因型 描述 疾病?0/ ?0 ?0地貧純合子 重型?地貧?0/ ?+ ?0地貧和?+地貧雙重雜合子

15、中間型或重型?地貧?+/ ?+ ?+地貧純合子 中間型?地貧?0/ ? ?0地貧雜合子 輕型?地貧?+/ ? ?+地貧雜合子 輕型?地貧?/ ? 正 常 正常人

16、,重型?地中海貧血（ ? Thalassemia major),臨床表現(xiàn)?0地貧純合子或?0 / ?+地貧雜合子出生時正常，半歲左右（3~12月）發(fā)病慢性進(jìn)行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長發(fā)育遲緩。肝脾進(jìn)行性腫大。特殊外貌鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應(yīng)癥狀，心衰為主要致死原因。,,實驗室檢查血象： Hb0.4），HbA2正常。X-ray：內(nèi)、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發(fā)征）預(yù)后 需要終生輸血

17、，如不治療，多于5歲前死亡。,中間型?地中海貧血（Thalassemia intermedia),臨床表現(xiàn) ?+地貧純合子 介于輕型和重型之間，中度貧血，肝、脾輕~中度 腫大，可有黃疸，骨骼改變輕。實驗室檢查 血象：小細(xì)胞低色素貧血 骨髓象：增生性貧血骨髓象 紅細(xì)胞脆性降低 HbF升高（ 0.4~0.8)，HbA2正?；蛏哳A(yù)后

18、 可能需要輸血，病人可活至成年甚至老年。,輕型?地中海貧血（ thalassemia minor),臨床表現(xiàn) ?0地貧雜合子（?0/ ?）、 ?+地貧雜合子（ ?+/ ? ） 無癥狀或僅有輕度貧血，可有輕度脾大。 多在家系調(diào)查時發(fā)現(xiàn)。實驗室檢查 紅細(xì)胞形態(tài)正?；蜉p度改變， 紅細(xì)胞脆性正?；蚪档?HbA2升高（0.035~0.06)，HbF正常。預(yù)后 壽

19、命與正常人相似。,遺傳咨詢,當(dāng)夫婦雙方均為--SEA基因攜帶者時：--/-- 1/4α α /α α 1/4--/ ? ? 2/4 夫婦一方為?0地貧基因攜帶者，另一方為缺失型?+地貧基因攜帶者時-α/- - 1/4-α/α α、--/ α α 2/4 α α /α α 1/4.,,

20、夫婦一方為α0地貧基因，另一方為非缺失型α+地貧基因：α αγ/- -（HbH?。?1/4α α /α α 1/4α αγ /α α 或--/α α 2/4特別注意：--/ α αQS或--/ α αCS較缺失型HbH有更嚴(yán)重的臨床表型,,夫婦雙方均為非缺失型α地貧：α αCS /α αCS或α αQS /α αQS（表現(xiàn)為HbH病 ） ¼

21、 α α /α α ¼ α α / α αγ 2/4,,夫婦雙方均為缺失型α+地貧基因攜帶者時 α α /α α 1/4 - α/α α 2/4 -α/- α 1/4,,夫婦雙方均為?地貧攜帶者時純合子或雙重雜

22、合子（表現(xiàn)為重度或中度地貧 ） ¼ 雜合子 ½正常 ¼,,夫婦一方為α地貧攜帶者，另一方為?地貧攜帶者時，沒有產(chǎn)生重度地貧兒的風(fēng)險。 α合并?地貧1/4 為良性結(jié)果，個體可正常發(fā)育； 正常個體 ¼α合或?地貧雜合子 2/4,特別注意,,如果一方為?地貧攜帶者另一方為α地貧攜帶者時， ?地貧攜帶者建議同時檢測α地貧基因

23、，如果合并后者，則有可能生育重度地貧或HbH病患兒一方檢測為--SEA攜帶者時，另一方建議查α地貧基因，因為靜止型α地貧無法通過篩查查出，有可能漏檢，從而有可能生育HbH病患兒。,,治療原則輕型病例，無須治療。中型及重型病例（?地貧）：維持一定Hb濃度，保證患兒正常生長發(fā)育，防治鐵負(fù)荷過重。,,去鐵治療脾切除術(shù)異基因干細(xì)胞移植術(shù)基因活化治療,,,11歲重度地貧患兒，接受正規(guī)高量輸血，生長發(fā)育接近正常同齡兒童,4歲重度地貧患兒

24、，特殊地貧面容，生長發(fā)育障礙，身高僅80公分,染色體病,染色體病(chromosomal disease)——染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致的疾病，主要分為常染色體病、性染色體病 染色體病的發(fā)生率——流產(chǎn)胚胎占50%、死產(chǎn)嬰占8‰、新生兒死亡者占6‰、新生活嬰占5-10‰、一般人群占5‰。人群中受累1%左右,,認(rèn)識染色體病變類型會看核型分析報告常用遺傳咨詢,53,染色體是細(xì)胞核的主要成分（1）,示光學(xué)顯微鏡下所見的人細(xì)

25、胞核照片,,54,染色體是細(xì)胞核的主要成分（2）,示染色質(zhì)絲的電子顯微鏡照片——由成串的核小體組成,示21號中期染色體的光學(xué)和電子顯微照片,,,,,,,Metacentric(1, 3, 16, 19, 20),Submetacentric(2, 4-12, 17, 18, X),Acrocentric(13, 14, 15, 21, 22, Y),正常核型,46，XY,46，XX,,人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國際體制（ISCN）,命

26、名及書寫規(guī)則：染色體號+臂符號+區(qū)符號+帶符號+點 +亞帶符號+亞 亞帶符號 如：6q21.22,58,染色體畸變分類,染色體畸變,染色體數(shù)目異常,染色體結(jié)構(gòu)畸變,嵌合體,重復(fù),倒位,非整倍性改變,整倍性改變,缺失,單倍體三倍體四倍體,亞二倍體超二倍體單體型三體型,移位轉(zhuǎn)位環(huán)狀染色體等臂染色體雙著絲粒染色嵌合體其他,插入,易位,多倍體,體細(xì)胞的染色體不是由兩個染色體組，而是三個、四個染色體組組

27、成時，稱多倍體,非整倍體,體細(xì)胞中的染色體數(shù)不是染色體組的整倍數(shù)，而是比二倍體少或多一條或幾條染色體，是臨床上最常見的染色體異常,,三體型（trisomy） 某號染色體比正常增多一條。 除部分三體型外，三體型多導(dǎo)致流產(chǎn)， 但它是最常見的染色體數(shù)目異常類型 單體型（monosomy） 某號染色體比正常減少一條 常染色體單體型是致死性的,染色體型結(jié)構(gòu)異常分類,缺失（deletion，del）,環(huán)狀染色

28、體（ring chromosome , r）,等臂染色體（isochromosome , i）,倒位（inversion , inv）,易位（translocation , t）,雙著絲粒染色體（dicentric chromosome , dic）,插入（insertion , ins）,重復(fù)（duplication , dup）,,缺失(deletion)： 染色體部分丟失稱為缺失末端缺失：染色體末端斷裂后無著絲粒片段丟失

29、中間缺失：兩次斷裂后的兩個斷裂點之間片段丟失,末端缺失,,,中間缺失,倒位（inversion）： 染色體發(fā)生兩次斷裂后形成三個斷片，其中間斷片倒轉(zhuǎn)180度，然后重接 。 臂內(nèi)倒位：兩次斷裂發(fā)生在染色體同一臂的倒位 臂間倒位:兩次斷裂發(fā)生在染色體不同臂的倒位,臂內(nèi)倒位,,臂間倒位,易位（translocation）： 相互易位 兩條染色體發(fā)生斷裂后形成的兩個斷片，相互交換，形成兩條新的衍生染色體 羅式易位 又

30、稱著絲粒融合，為相互易位的一種特殊形式，指兩條近端著絲粒染色體在著絲粒處及其附近斷裂后形成兩條衍生染色體,相 互 易 位,,染色體倒位的遺傳咨詢,理論上倒位攜帶者在倒位環(huán)內(nèi)發(fā)生交換時可產(chǎn)生四種配子，其中一種為正常，一種攜有倒位染色體，另二種有染色體重復(fù)和缺失。后二種配子受精后將生育染色體病患者,,倒位環(huán)、交換與分離,,,,,,實際上，倒位攜帶者生育染色體病的風(fēng)險遠(yuǎn)較理論值低。倒位攜帶者生育異常后代的風(fēng)險與倒位類型、倒位片段長度及攜

31、帶者性別有關(guān),染色體平衡易位的遺傳咨詢（一）,非同源染色體相互易位攜帶者的遺傳咨詢至少可形成18種類型配子，他們分別與正常配子結(jié)合，可形成18種合子，其中一種為正常者，一種為表型正常的易位攜帶者，其他均為異常患者，如果懷孕建議產(chǎn)前診斷。,染色體平衡易位的遺傳咨詢（二）,同源染色體間的相互易位攜帶者咨詢一般不能生育正常后代，但是如在易位片段內(nèi)發(fā)生交換有1/4機(jī)會生育正常后代，建議種植前診斷。,羅氏易位攜帶者的咨詢,非同源羅氏易位攜帶者

32、的后代有4/6為三體或單體型患者，1/6為攜帶者，1/6為正常者，建議產(chǎn)前診斷。同源羅氏易位攜帶者，不能簡單認(rèn)為不能生育正常后代，因為每一條同源的羅氏易位染色體有可能分離成2條獨立的染色體而形成23條正常染色體的配子而產(chǎn)生正常的后代。,染色體正常變異,Inv(9) (p12q13) 9號染色體臂間倒位16qh+ 16號染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度增加Yqh- Y染色體長臂異染色質(zhì)區(qū)長度減少1qh+ 1號染色