單基因遺傳病和線粒體遺傳病

1、第四章 生命的遺傳與變異INTRODUCTION TO GENETICS,第四節(jié) 遺傳與人類疾病,單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病染色體病體細(xì)胞遺傳病,http://www.nslij-genetics.org/search_omim.html,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim,在線人類孟德爾遺傳 Online Mendelian Inheritance

2、in Man，OMIM,二、人類單基因遺傳病 (孟德爾式遺傳病),常染色體顯性遺傳 (autosomal dominant,AD)病常染色體隱性遺傳 (autosomal recessive,AR)病X連鎖顯性遺傳 (X-linked dominant inheritance,XD)病X連鎖隱性遺傳 (X-linked recessive inheritance,XR)病Y連鎖遺傳 (Y-linked inheritan

3、ce)病,系譜(或系譜圖)： 指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband): 是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員,1、常染色體顯性遺傳病,并指（趾）癥,長耳廓對短耳廓寬耳廓對窄耳廓有耳垂對無耳垂雙眼皮對單眼皮能卷舌對不能卷舌,

4、短指癥,家族性結(jié)腸息肉病,遺傳學(xué)先天白內(nèi)障,肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良癥,單純性先天性上瞼下垂,Aa,aa,*患者的雙親中有一方患病。*患者同胞中1/2將會發(fā)病，而且男女患病機(jī)會均等。*患者子女中，約有1/2的個體將患病。*在一個家系中連續(xù)幾代都有發(fā)病患者，即連續(xù)傳遞。,并指I型家系系譜,⑴不完全顯性/半顯性 incomplete dominance/ semidominance：雜合子在表型上介于純合患者和正常人之間。如：軟骨發(fā)育不全癥，

5、家族性高膽固醇血癥，β地中海貧血。,常染色體顯性遺傳病,幾種類型：,顯性純合子 雜合子 隱性純合子 AA Aa aa 病情重 病情輕 正常,⑵共顯性 codominance：一對等位基因間沒有顯隱之分，雜合時分別表達(dá)各自的基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)的表型。如：ABO、MN血型.,復(fù)等位基因是指一對基因座位上在群體中有三個或三個以上的等位基因,而

6、每個個體只有其中的任何兩個例：ABO血型的 IA、 IB、i 基因,ii,IBi,IAi,IAIB,IAIA,IBIB,A,B,AB,O,雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系,⑶不規(guī)則顯性（irregular dominant inheritance） ：雜合子在不同的條件下，可以表現(xiàn)為顯性，也可表現(xiàn)隱性。如：多指癥，成骨不全癥。,外顯率（penetrance）,是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。,一個多指（趾）癥

7、的系譜,Marfan綜合征 一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。,表現(xiàn)度（expressivity）,是指具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。,⑷延遲顯性 delayed dominance：雜合子的致病基因在達(dá)到一定的年齡后才表達(dá)出來。 如：遺傳性舞蹈?。℉untington舞蹈癥）、遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)，多發(fā)性家

8、族性結(jié)腸息肉癥。,一個遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）的系譜,遺傳印記 genetic imprinting,⑸早現(xiàn)遺傳 anticipation：遺傳病在世代傳遞過程中，發(fā)病年齡一代比一代提早，病情加重。如強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良。,⑹從性遺傳 Sex-conditioned inheritance：雜合子的表型受性別的影響。如早禿。,2、常染色體隱性遺傳 (autosomal recessive, AR),如：白化病、先天性聾啞、遺傳學(xué)垂

9、體性侏儒癥，苯丙酮尿癥，先天性肌馳緩。,*患者的雙親表現(xiàn)無病，為攜帶者。*患者同胞將有1/4的可能發(fā)病。*散發(fā)，一般沒有連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳。 *近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。,,遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity) 有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。,先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，

10、說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點(diǎn)上，他們的聾啞分別是由不同位點(diǎn)上的不同隱性基因引起的。,3 X連鎖遺傳,交叉遺傳(criss-cross inheritance)現(xiàn)象,在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。,半合子 hemizygote,XA Xa XAY,⑴X連鎖隱性遺傳病 (X- linked recessive, XR),紅綠色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大

11、性肌營養(yǎng)不良癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。,設(shè)：色盲基因—Xb 正?；颉猉B XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 攜帶者 患者 正常 患者,*呈隔代遺傳和斜行分布。*患者多為男性，其雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者。*在父為患者，母為攜帶者時，子女有1/2機(jī)會得病。*呈交叉遺傳。,血友病A系譜,XAXa,XAXa,XAX

12、a,XaY,⑵X連鎖顯性遺傳病 (X-linked dominant，XD),抗維生素D性佝僂病,① 患者雙親之一有病，多為女性患者② 連續(xù)遺傳③ 交叉遺傳（男性患者的女兒全發(fā)病）④女性患者多于男性患者，約為2倍。,4、Y連鎖遺傳病 Y-linked inheritance ——全男性遺傳 holandsic inheritance,多毛耳睪丸決定因子(TDF)無精子因子(AZF),三、 線粒體遺傳病,線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu),◆

13、外膜 ◆ 內(nèi)膜 ◆膜間隙 ◆基質(zhì),線粒體的功能,氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞生命活動提供能量。,線粒體遺傳,線粒體DNA的遺傳學(xué)特征1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同 3. mtDNA為母系遺傳 4. mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離 ，具有閾值效應(yīng)的特征 5. mtDNA的突變率很高,哺乳動物mtDNA的遺傳密碼與通用遺傳密碼區(qū)別：①UGA不是終止信號，而是色氨酸的密碼；

14、②多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUG和AUA兩個密碼子編碼，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個密碼子編碼；③AGA，AGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)中有4個終止密碼子（UAA，UAG，AGA，AGG）。,母系遺傳：O：卵子;S:精子; A、B、C：子細(xì)胞; Z:受精卵,人類線粒體遺傳病,目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能障礙有關(guān)。,感覺性神經(jīng)耳聾共濟(jì)失調(diào)

15、 健忘外周性神經(jīng)病 血管性頭痛 脊髓病,線粒體病的常見臨床表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),腦血管意外樣癥狀癲癇發(fā)作眼肌麻痹肌陣攣眼神經(jīng)病肌病抑制性精神病,其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn),心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷 范可尼近端神經(jīng)元機(jī)能障礙視網(wǎng)膜色素變性腎小球病肝病小腸假性梗阻糖尿病 個體矮小 乳酸

16、中毒 全血減少 心肌病,Leber遺傳性視神經(jīng)?。∣MIM # 535000）,Leber T 醫(yī)生,1987年,Wallace等通過對線粒體DNA突變和Leber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒體DNA突變可以引起人類的疾病。 目前已發(fā)現(xiàn)人類100余種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。,主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。,11778 G→A,精氨酸→組氨酸,NADH脫氫酶活性降低

17、,,,一般認(rèn)為是由于mtDNA點(diǎn)突變導(dǎo)致其第11778位Ｇ→Ａ ,使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸→組氨酸，改變了mtDNA閥間構(gòu)型，導(dǎo)致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，對需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。,Leber遺傳性視神經(jīng)病家系,Leber遺傳性視神經(jīng)病家系,,DEAF1555位點(diǎn)A→G,7445位點(diǎn)T→G,,,1993年，Prezant等通過3個母系遺傳的氨基糖甙類