醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-線粒體遺傳病

1、第五章 線粒體遺傳病,,1894年，首次發(fā)現(xiàn),1897年，正式命名為線粒體(mitochondria),1894年，首次發(fā)現(xiàn),1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA,Schatz分離到完整的線粒體DNA,1981年，測定人mtDNA的DNA序列—劍橋序列,1987年，Wallace提出mtDNA突變可引起疾病,1988年，首次報道m(xù)tDNA突變,1894年，首次發(fā)現(xiàn),1897年，正式命名為線粒體 (mitochondria

2、),第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和遺傳特征,一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),線粒體內(nèi)含有DNA分子，被稱為人類第25號染色體，是細(xì)胞核以外含有遺傳信息和表達(dá)系統(tǒng)的細(xì)胞器，其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。,人mtDNA是一個長為16,569 bp裸露的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)含G較多，稱重鏈(H鏈)，內(nèi)環(huán)含C較多，稱輕鏈(L鏈)。,D-loop,一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),mtDNA結(jié)構(gòu)緊湊，沒有內(nèi)含子，唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)

3、，長約1,000 bp左右。,D環(huán)區(qū)包括mtDNA重鏈復(fù)制起始點(diǎn)、重輕鏈轉(zhuǎn)錄的啟動子、保守序列。,D-loop,一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),人類的mtDNA編碼13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質(zhì)均是呼吸鏈酶復(fù)合物的亞單位。,一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),H鏈 L鏈多肽鏈 12種 1種 rRNA 2種 tRNA 14種 8種,數(shù)目： 不同類型細(xì)胞中差異較大。 哺乳動物:

4、 肝細(xì)胞中2000個左右 腎細(xì)胞中300個左右 精子中25個左右,一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),● 每個細(xì)胞中含有數(shù)百個線粒體，每個線粒體內(nèi) 含有2～10個拷貝的mtDNA分子。,mtDNA與nDNA的比較,1. mtDNA復(fù)制具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學(xué)特性,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,mtDNA能夠獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，有獨(dú)立的蛋

5、白質(zhì)合成系統(tǒng)，合成的蛋白質(zhì)不運(yùn)到線粒體外，故被稱為：第25號染色體和M染色體。,一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),1. mtDNA復(fù)制具有半自主性,mtDNA僅編碼13種多肽，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴于核DNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體。,mtDNA的UGA編碼色氨酸，而非終止信號。其tRNA的通用性較強(qiáng)，22個tRNA可識別48種密碼子。,2. mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1

6、. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學(xué)特征,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,2. mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學(xué)特征,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,3. mtDNA為母系遺傳,2. mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遺傳學(xué)特征,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,受精卵中的mtDN

7、A幾乎全都來自母親的卵細(xì)胞（母系）,mtDNA的母系遺傳,,二、mtDNA的遺傳學(xué)特征,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,4. mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng),4. mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng),異質(zhì)性,同質(zhì)性,閾值效應(yīng)(threshold effect) ：當(dāng)突變mtDNA增加時，線粒體中ATP產(chǎn)生減少，低于維持整個組織器官正常功能所需要的最低值時，臨床癥狀即會表現(xiàn)，且ATP產(chǎn)生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越為嚴(yán)重。,二、

8、mtDNA的遺傳學(xué)特征,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,4. mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng),5. mtDNA在細(xì)胞分裂過程中存在復(fù)制分離,mtDNA的復(fù)制分離,,復(fù)制分離：在細(xì)胞分裂時，由于mtDNA隨機(jī)分配到子細(xì) 胞中去從而導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性變化的過程。,抽樣—擴(kuò)增效應(yīng),二、mtDNA的遺傳學(xué)特征,第一節(jié) mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征,4. mtDNA的異質(zhì)性與閾值效應(yīng),5. mtDNA

9、在細(xì)胞分裂過程中存在復(fù)制分離,6. mtDNA的突變率極高,由于缺乏組蛋白的保護(hù)，線粒體亦缺乏DNA損 傷修復(fù)系統(tǒng)，mtDNA的突變率較高。,一個細(xì)胞的mtDNA 有多重拷貝，一個線粒體編碼基因的表現(xiàn)型依賴于一個細(xì)胞內(nèi)突變型和野生型 mt DNA 的相對比例，僅當(dāng)突變型達(dá)到一定閾值時，病理特征才能表現(xiàn)出來。線粒體疾病是由于各種原因使mtDNA或/和nDNA發(fā)生基因突變，線粒體內(nèi)酶功能缺陷，ATP合成障礙，不能維持細(xì)胞的正常生理功能

10、產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使氧自由基產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是腦、骨骼肌及心肌、肝、腎、內(nèi)分泌腺體等。,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體遺傳病,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(一) 堿基突變,發(fā)生于mtDNA中的蛋白質(zhì)編碼序列上，導(dǎo)致編碼氨基酸發(fā)生改變。主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)，常見有Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON) (MIM 535000)和神經(jīng)肌病。,1.

11、 錯義突變,Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON),Leber遺傳性視神經(jīng)病是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個男性患者將此病傳給后代。,Leber T 醫(yī)生,Leber 遺傳性視神經(jīng)病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON),臨床癥狀 主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮?；颊叨嘣?0～30歲發(fā)病，男女病人比例5:1。 臨床表現(xiàn)為視物模糊

12、，幾個月內(nèi)出現(xiàn)無痛性、完全或接近完全的失明；通常雙側(cè)受累；視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化；周圍神經(jīng)退化、震顫、心臟傳導(dǎo)阻滯和肌張力降低。,11778 G→A導(dǎo)致編碼NADH脫氫酶亞單位4中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產(chǎn)生。,Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON),這是指mtDNA分子中與蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的rRNA基因和tRNA基因的突變，比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物合成基因突變都為tRNA突變，并與線粒體肌

13、病相關(guān)。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病) (MIM 545000)。,2. 蛋白質(zhì)生物合成基因突變,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(一) 堿基突變,1. 錯義突變,MERRF綜合征,MERRF綜合征是一種罕見的、雜質(zhì)性的母系遺傳病。,典型為8344 bp突變，即8344A→G，導(dǎo)致tRNALys改變，影響了線粒體蛋白質(zhì)的整體合成水平。,MERRF (Myoclonus epile

14、psy with ragged-red-fiber),MERRF綜合征,臨床癥狀骨骼肌活檢可見 RRF伴有失控的肌陣攣性癲癇(周期性抽搐)。多見于兒童，有家族史。小腦共濟(jì)失調(diào)、肌細(xì)胞減少、輕度癡呆、耳聾、脊神經(jīng)退化等。,mtDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這種缺失導(dǎo)致的疾病一般無家族史。,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(二) 缺失、插入突變,KSS 綜合征多為 mt DNA 缺失,KS

15、S綜合征,臨床癥狀 患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經(jīng)性聽力喪失、運(yùn)動失調(diào)、心臟傳導(dǎo)功能障礙，癡呆和糖尿病。具前一癥狀時，稱為CPEO，發(fā)展成為后一癥狀時，即稱為KSS。,患者眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓,第二節(jié) 線粒體基因突變與線粒體基因病,一、線粒體DNA的突變類型,(三) mtDNA拷貝數(shù)目突變,Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON),MERRF綜合征,KS