抑郁癥研究進(jìn)展

1、第 八章 抑郁癥及研究進(jìn)展 抑郁癥是目前危害人類健康和情感性行為的主要疾病，其發(fā)病率正迅速攀升，WHO預(yù)測(cè)，到2020年抑郁癥將在疾病的總負(fù)擔(dān)中排名第二。在中國(guó)，有超過2600萬的人患有抑郁癥，約10%~15%的抑郁癥患者死于自殺。對(duì)抑郁癥的病因和機(jī)制的探討是治療和預(yù)防抑郁障礙的必要途徑。,,抑郁癥是心境障礙的一種，所謂心境障礙是指各種原因引起的、以 顯著持久的心境或情感改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M疾

2、病。包括躁狂和抑郁以及單向發(fā)作性疾病。,,一、抑郁癥的臨床表現(xiàn)緩慢起病多見 抑郁心境(核心癥狀) 痛苦、悲傷、沮喪、絕望 自我評(píng)價(jià)過低 部分病例心境變化：晨重夕輕,,,,興趣和愉快感缺失 對(duì)既往的興趣活動(dòng)減低或喪失 缺乏愉快的體驗(yàn) 厭世與自殺 有關(guān)死的問題(害怕、擔(dān)心) →厭世→自殺企圖→自殺行為 須心理支持、監(jiān)護(hù)、控制焦慮、沖動(dòng),精力喪失、遲滯和思考能力下降 筋疲力盡 思維的啟動(dòng)、組織和回憶困難 猶豫不決

3、書寫困難 焦慮和激越 焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并存—共病現(xiàn)象 激越—伴有明顯運(yùn)動(dòng)不安的嚴(yán)重焦慮狀態(tài) 易激惹,,約1/3患者可伴有強(qiáng)迫癥狀 強(qiáng)迫觀念多見，強(qiáng)迫動(dòng)作少有強(qiáng)迫現(xiàn)象,睡 眠 障 礙幾乎見于所有病人 可出現(xiàn)各種形式睡眠障礙 早醒——憂郁癥的生物學(xué)特征之一 個(gè)別睡眠過多，但不解乏,表情和行為改變遲鈍性抑郁——抑郁面容 激越性抑郁——焦慮、抑郁表情兼有 消極 衣著打扮陳舊 動(dòng)作姿勢(shì)簡(jiǎn)單 言

4、語(yǔ)減少，音調(diào)低沉，重者堿默少語(yǔ),幻覺(假性幻覺為主) 妄想：自罪、虛無、被害妄想為主 木僵 發(fā)生于抑郁癥的嚴(yán)重期有情緒改變?yōu)榛A(chǔ)，不應(yīng)長(zhǎng)期單獨(dú)存在精 神 病 性 癥 狀,,二、診斷標(biāo)準(zhǔn)比如抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)1、癥狀標(biāo)準(zhǔn) 以心境低落為主持續(xù)至少兩周，在此期間至少有下述癥狀的四項(xiàng)：（1）對(duì)日?；顒?dòng)喪失興趣或無愉快感（2）精力減退，無原因的持續(xù)疲乏感（3）精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或活動(dòng)明顯減少 (4) 自我評(píng)價(jià)過低或自責(zé)或內(nèi)疚感

5、，可達(dá)妄想程度（5）聯(lián)想困難或自覺思考能力顯著下降（6）反復(fù)出現(xiàn)死亡的念頭或自殺行為,（7）失眠或早醒、或睡眠過多（8）食欲不振或體重明顯減輕（9）性欲明顯減退2、嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)（1）給本人造成痛苦或不良后果（2）社會(huì)功能受損3、排除標(biāo)準(zhǔn)不符合腦器質(zhì)性診斷標(biāo)準(zhǔn)或精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),三、抑郁性神經(jīng)癥：,又稱心境惡劣障礙以持久的心境低落狀態(tài)為特征的神經(jīng)癥常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙無明顯的運(yùn)動(dòng)性抑制或精神病性癥

6、狀有治療要求生活不受嚴(yán)重影響 女性多見,（一）臨床表現(xiàn)：,1、持續(xù)的、輕到中度的抑郁為主癥。2、伴有以下癥狀中至少三項(xiàng)：（1）興趣減退，但未喪失。（2）對(duì)前途失去希望，但不絕望。（3）自覺疲乏無力，或精神不振。（4）自我評(píng)價(jià)降低，但愿接受鼓勵(lì)和贊揚(yáng)。（5）不愿主動(dòng)與人交往，但被動(dòng)接觸良好。（6）有想死的念頭，但顧慮重重，留戀親人。（7）自覺病情嚴(yán)重難治，但又主從求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下

7、降，注意力不集中，記憶力下降。,無下列各項(xiàng)癥狀的任何一項(xiàng)：,1、明顯的精神運(yùn)動(dòng)性抑制2、晝重夜輕3、嚴(yán)重的內(nèi)疚或自罪4、持續(xù)的食欲減退和明顯體重減輕5、不止一次的自殺未遂6、生活不能自理7、幻覺或妄想8、自知力嚴(yán)重缺損,抑郁性神經(jīng)癥與情感性精神障礙抑郁發(fā)作 鑒別：,情感性精神障礙抑郁發(fā)作： 又稱內(nèi)源性抑郁癥， 無明顯心理社會(huì)因素而起病,1、抑郁心境：晝重夜

8、輕.2、思維遲緩：反應(yīng)遲鈍、思路閉塞， 主動(dòng)性語(yǔ)言減少，語(yǔ)速明顯減慢，自覺“腦子不轉(zhuǎn)了”3、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責(zé)、自罪4、嚴(yán)重的自殺企圖或自殺未遂的歷史4、意志活動(dòng)減退：主動(dòng)性活動(dòng)明顯減少， 生活被動(dòng)，愿獨(dú)處，自理能力降低。5、軀體癥狀：入睡困難和早醒 體重減輕

9、 心悸、胸悶、便秘、食欲下降,,四、病 因— 遺傳研究(一),臨床表現(xiàn)—家系調(diào)查－寄養(yǎng)子研究－雙生子研究－遺傳模式分析－連鎖分析－候選基因－基因組掃描 遺傳學(xué)研究家系調(diào)查：（1924-1954）躁郁癥親屬患病率 父母：３.２％～２３.４％，平均 １４.６％ 兄弟、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％,,Gorshon： 抑郁癥家屬抑郁癥患病率１６.６％ 雙相

10、家屬抑郁癥患病率１４.２％ 為對(duì)照組３倍多 分裂情感親屬患病風(fēng)險(xiǎn) 37%,遺傳研究（二）雙生子研究總結(jié)(McGuffin)： 雙相障礙主要由遺傳決定 心境惡劣主要源于環(huán)境和非遺傳因素 單相處于中間位置 寄養(yǎng)子研究： 雙相障礙生物學(xué)親屬中情感障礙患病率為31% 對(duì)照組患病率為2% 被收養(yǎng)和未被收養(yǎng)的雙相障礙先證者的親屬患病率類似(26%),分子遺傳研究（三）雙相障礙與18號(hào)染色體著絲粒附近的標(biāo)記聯(lián)鎖 18q聯(lián)鎖

11、 21號(hào)染色體聯(lián)鎖 與X染色體長(zhǎng)臂末端連鎖 與5-HT受體基因多態(tài)性可能關(guān)聯(lián) 研究結(jié)果不一致——疾病的遺傳異質(zhì)性,遺傳研究（四） 家系研究小結(jié)： 在情感障礙家系中，發(fā)生疾病的機(jī)率遠(yuǎn) 較一般人口高；血緣關(guān)系越近，發(fā)病機(jī)率越高。 雙生子和寄養(yǎng)子研究顯示,遺傳因素與發(fā)病有密切關(guān)系。 雙相遺傳傾向似較單相型明顯。 遺傳傳遞方式不明。 分子遺傳研究結(jié)果不一致，難以定論。,生化機(jī)理（一）去甲腎上腺素 抑郁癥尿MHPG減少

12、 抗抑郁劑使NE受體敏感性降低 電休克使NE受體敏感性降低 抗抑郁劑使受體介導(dǎo)作用延遲 NE受體敏感性增高→抑郁,生化機(jī)理（二）5-羥色胺 抑郁癥血漿色氨酸水平降低 抑郁癥CSF中5-HIAA降低 三環(huán)類、SSRI類抑制5-HT重?cái)z取發(fā)揮抗抑郁作用,膽堿能、多巴胺能和GABA能系統(tǒng)膽堿能假說：抑郁癥過度膽堿能活動(dòng) 多巴胺能活動(dòng)抑制 腦脊液HVA濃度降低 L-多巴及DA受體激動(dòng)劑有一定抗抑郁作用 GABA系統(tǒng)作用

13、： 抗抑郁藥影響GABA受體 抗癲癇藥卡巴西平等對(duì)抑郁起作用，影響GABA含量的調(diào)控,,抑郁癥發(fā)病的主要生化機(jī)理總結(jié)中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ功能不足 中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ傳導(dǎo)系統(tǒng)平衡失調(diào) 突觸前受體（α2腎上腺素受體）數(shù)目增多或受體敏感性增加（ＮＥ釋放減少或功能下降）,神經(jīng)內(nèi)分泌研究?jī)?nèi)分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有明顯抑郁癥狀 ＤＳＴ：下丘腦－垂體－腎上腺軸功能障礙 半數(shù)患者皮質(zhì)醇分泌增加 對(duì)地塞米松不產(chǎn)生抑制反應(yīng)(

14、DST陽(yáng)性) ＴＲＨ：下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能障礙 15%的患者甲狀腺自身抗體增高 抗抑郁藥+T3對(duì)部分難治性患者有效,,器質(zhì)性因素MRI：額葉和顳葉皮質(zhì)散在高密度影像增多 fMRI：左額葉和左顳葉局部血流低灌注 PET：左扣帶回前部和額葉背外側(cè)有血流量減少,心理社會(huì)因素Beck認(rèn)知——行為模式： 抑郁癥的三種認(rèn)知： 負(fù)性的自我反省 對(duì)經(jīng)歷事件的負(fù)性解釋 對(duì)未來的負(fù)面看法,心理社會(huì)因素Beck認(rèn)知——行為模式： 抑郁

15、癥的三種認(rèn)知： 負(fù)性的自我反省 對(duì)經(jīng)歷事件的負(fù)性解釋 對(duì)未來的負(fù)面看法,,Pagkel發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)歷不幸事件的次數(shù)是正常對(duì) 照組的3倍 抑郁過程中的不良生活事件可使癥狀惡化 預(yù)防治療階段的惡性生活事件與增加疾病復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān) 缺乏社會(huì)支持直接與輕度抑郁發(fā)作有關(guān) 生活事件的影響,以往對(duì)抑郁的研究多集中于對(duì)神經(jīng)系改變的研究，而從心理神經(jīng)免疫學(xué)的角度來看，慢性應(yīng)激是抑郁癥產(chǎn)生的重要原因。各種應(yīng)激能導(dǎo)致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器

16、官，神經(jīng)和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個(gè)問題：即免疫系統(tǒng)除了在正常發(fā)生的腦－免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行為障礙的神經(jīng)病理過程中有一定作用？越來越多的研究表明免疫系統(tǒng)確實(shí)在一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被看作是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性 疾病。,早年的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的細(xì)胞免疫功能和免疫細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)改變，主要包括有絲分裂原刺激的淋巴細(xì)胞增生反應(yīng)降低、白細(xì)胞數(shù)目增加、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)目和活性以及淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目的改

17、變。而近年來的研究則強(qiáng)調(diào)了抑郁癥患者的免疫激活，即免疫激活產(chǎn)生的細(xì)胞因子能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性以及與抑郁性行為改變有關(guān)的信息過程 。,細(xì)胞因子在抑郁癥中的作用可視為近20年來心理神經(jīng)免疫學(xué)上最令人興奮的新進(jìn)展，并可能作為今后藥物治療的靶點(diǎn)進(jìn)入臨床領(lǐng)域。,（一）細(xì)胞因子概述,1、外周細(xì)胞因子的產(chǎn)生 細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答生物活性的信號(hào)分子。它包

18、括白介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等幾類，根據(jù)在炎癥反應(yīng)中的不同作用又可分為炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。炎性細(xì)胞因子直接和間接參與炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。,而抗炎性細(xì)胞因子通過抵抗細(xì)胞激活和炎性調(diào)節(jié)子的產(chǎn)生抵抗免疫應(yīng)答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細(xì)胞因子中的TNF，IL

19、-1，IL-6和趨化性細(xì)胞因子又被稱為前炎性細(xì)胞因子，是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)。,外周細(xì)胞因子生成的數(shù)量主要依賴免疫激活的狀態(tài)。在急慢性細(xì)菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統(tǒng)被激活，單核－巨噬細(xì)胞活動(dòng)增加，前炎性細(xì)胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產(chǎn)生和釋放增加。在病毒感染的情況下，激活的T細(xì)胞分泌TNFs起主要作用。軀體應(yīng)激（如感染，慢性炎癥和組織損傷）和心

20、理應(yīng)激如恐懼、慢性溫和應(yīng)激都可以影響前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，能夠?qū)е麓笫笸庵苎褐蠭L-1，IL-6等升高。,2.外周細(xì)胞因子的腦內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo) 多數(shù)細(xì)胞因子是相對(duì)較大的親水性分子，因而外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子一般不太容易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通道（體液直接通路）和快通道（神經(jīng)間接通路）將信號(hào)傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與中樞自身產(chǎn)生的細(xì)胞因子一起影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，發(fā)揮細(xì)胞因子的中樞效應(yīng),慢通道：血液中的細(xì)胞因子可從血腦屏

21、障的某些缺失位點(diǎn)如脈絡(luò)從、室周器官和中隔等處進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。在病理狀態(tài)下細(xì)胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致各種炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子進(jìn)入腦內(nèi)。除了被動(dòng)擴(kuò)散，血液中的細(xì)胞因子進(jìn)入腦內(nèi)的另一種可能機(jī)制是由特定的載體蛋白將細(xì)胞因子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的外周細(xì)胞因子與腦內(nèi)各種細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合發(fā)揮作用。,另外，血液內(nèi)的細(xì)胞因子也可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體結(jié)合，導(dǎo)致第二

22、信使一氧化氮和前列腺素激活，將細(xì)胞因子信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,快通道：細(xì)胞因子激活迷走神經(jīng)，經(jīng)其傳入孤束核，將信號(hào)傳入大腦[8]。盡管在迷走神經(jīng)末梢未找到細(xì)胞因子受體，但在其周圍的副神經(jīng)節(jié)上發(fā)現(xiàn)密集的IL-1結(jié)合位點(diǎn)，這些副神經(jīng)節(jié)與迷走神經(jīng)纖維有突觸聯(lián)系，推測(cè)副神經(jīng)節(jié)可能在接受細(xì)胞因子作用后激活迷走神經(jīng)。研究表明外周注射LPS可以激活腦內(nèi)迷走神經(jīng)的初級(jí)投射區(qū)孤束核、二級(jí)投射區(qū)臂旁核等，而隔膜下切除迷走神經(jīng)可削弱這些腦區(qū)的即可早基因的表達(dá)

23、。直接刺激迷走神經(jīng)末端持續(xù)2小時(shí)后，迷走神經(jīng)的傳入沖動(dòng)導(dǎo)致下丘腦和海馬區(qū)IL-1β 和IL-1β mRNA的表達(dá)。,3、細(xì)胞因子與抑郁障礙的關(guān)系,第一篇關(guān)于細(xì)胞因子誘導(dǎo)病態(tài)行為的報(bào)告是由Aubert等人于1995年Brain,Behavior,andImmunity雜志上發(fā)表的。Yirmiya是第一個(gè)將病態(tài)行為與抑郁進(jìn)行類比的生理心理學(xué)家，他用實(shí)驗(yàn)證明了那些被細(xì)胞因子作用過的大鼠，對(duì)糖精水的獎(jiǎng)勵(lì)不再感興趣；而其中一些可通過慢性給予抗抑

24、郁藥物進(jìn)行預(yù)防。這樣，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的病態(tài)行為的概念漸漸融合到精神健康領(lǐng)域，病態(tài)行為開始被表述為抑郁行為,Maes是第一個(gè)提出抑郁病人的免疫狀態(tài)與急性病反應(yīng)相似的心理學(xué)家，并且倡導(dǎo)了“抑郁癥的巨噬細(xì)胞理論” 。根據(jù)這一理論，在急性病反應(yīng)中前炎性細(xì)胞因子作用于大腦，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型（inflammatory response model ofdepression），認(rèn)為抑郁癥與炎性應(yīng)答系統(tǒng)的激活

25、有關(guān)，是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致與抑郁癥相關(guān)的各種行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥的細(xì)胞因子假說” 。此后該假說被研究者們從多方面反復(fù)論證。,4、細(xì)胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)的動(dòng)物研究,脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNFα及IFNγ）的產(chǎn)生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的動(dòng)物研究模型。給大鼠施用LPS可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪

26、失，這是抑郁的基本癥狀。IL-1和LPS也引起動(dòng)物體溫升高、活動(dòng)減少、食欲減退、痛覺過敏、探究環(huán)境的興趣下降、性驅(qū)力減弱等，類似人類抑郁癥的表現(xiàn) 。,實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥治療大鼠3~5周可阻止LPS對(duì)大鼠快感喪失的誘導(dǎo)作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪獲得這種效果；Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也獲得了類似結(jié)果[19]Castanon等的研究提示抗抑郁藥可影響LPS對(duì)IL-1生成的誘導(dǎo)。,為了排

27、除病態(tài)行為是否由于注射前炎性細(xì)胞因子引起動(dòng)物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，一些研究者使用細(xì)胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術(shù)，培育出細(xì)胞因子缺失或其基因毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species,ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導(dǎo)致5-HT的快速消耗，進(jìn)一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁障礙。并且，RO

28、S過量表達(dá)使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細(xì)胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)。通過作用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）影響5-HT再攝取 。,5、細(xì)胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)的臨床觀察 臨床發(fā)現(xiàn)，抑郁在免疫激活性疾病如多發(fā)性硬化、過敏性疾病、中風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀的癌癥病人的血漿IL-6濃度顯著高于無抑

29、郁癥狀的癌癥病人及健康對(duì)照。其血漿中增高的細(xì)胞因子濃度與抑郁癥的特定癥狀有關(guān)聯(lián)：伴有顯著的疲勞的癌癥病人的炎性標(biāo)記物的濃度增高。細(xì)胞因子濃度可預(yù)測(cè)晚年性抑郁癥狀。,重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細(xì)胞因子增高的現(xiàn)象。有人連續(xù)報(bào)道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β的增加與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。重性抑郁癥病人前炎性細(xì)胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎

30、性細(xì)胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-β1比率顯著高于對(duì)照組，抗抑郁治療后顯著下降。有人研究不同類型細(xì)胞因子平衡與急性期重性抑郁癥的臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對(duì)照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無憂郁特征的病人。因而認(rèn)為血清TNFα、IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起重要作用。,6、細(xì)胞因子療法與抑郁癥

31、 由于細(xì)胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調(diào)節(jié)免疫的作用，現(xiàn)已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫性疾病等。臨床上常用IFN-α和IL-2來治療病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋?。?、癌癥、免疫相關(guān)疾病等。但是細(xì)胞因子除有益的治療作用外，往往會(huì)引起神經(jīng)行為癥狀，這多見于細(xì)胞因子治療的1~3個(gè)月之后，表現(xiàn)為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續(xù)到細(xì)胞因子治療結(jié)束之后才消失，或需經(jīng)抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-

32、α治療會(huì)引起IL-6等細(xì)胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關(guān)，有將近50%的病人出現(xiàn)重性抑郁癥。在接受IL-2治療的病人中也有同樣比率的病人出現(xiàn)抑郁癥。,在細(xì)胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一種是心境認(rèn)知綜合癥，其特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發(fā)生于接受IFN-α治療的第1到第3個(gè)月。另一種是植物神經(jīng)綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運(yùn)動(dòng)性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數(shù)病人在I

33、FN-α治療的兩周之內(nèi)發(fā)生，且持續(xù)到治療的后期。在對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)方面，心境認(rèn)知綜合癥對(duì)選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀的預(yù)處理有很好的效應(yīng)，而植物神經(jīng)綜合癥則對(duì)抗抑郁藥不敏感。這些資料提示，細(xì)胞因子對(duì)心境認(rèn)知癥狀和植物神經(jīng)癥狀等特定癥狀有不同影響。,7、細(xì)胞因子可能的中樞作用機(jī)制,研究認(rèn)為細(xì)胞因子通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性等導(dǎo)致抑郁性行為。其可能的作用機(jī)制主要有：細(xì)胞因子與腦5-羥色胺（

34、5-hydroxytryptamin，5-HT）系統(tǒng) 5-HT系統(tǒng)功能低下被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一，而前炎性細(xì)胞因子在與抑郁障礙密切相關(guān)的腦區(qū)。如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質(zhì)的5-HT轉(zhuǎn)化中具有重要作用。有證據(jù)顯示，細(xì)胞因子可引起單胺遞質(zhì)減少。Kamata等報(bào)告腦室內(nèi)注射細(xì)胞因子降低大鼠額葉皮質(zhì)5-HT含量，中腦和紋狀體內(nèi)5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA都減少。。,5-HT的合成在很大程度上依賴于其前體色

35、胺酸（tryptophan，TRP）。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等細(xì)胞因子可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），該酶可分解TRP，降低TRP的血濃度，使合成5-HT的原料減少，導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT含量下降。有報(bào)道LPS注入小鼠體內(nèi)24小時(shí)后腦內(nèi)IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽(yáng)性急性期反應(yīng)蛋白負(fù)相關(guān)，而與陰性急性期反應(yīng)蛋白正相關(guān)。此外，細(xì)胞因子激活

36、的IDO還可導(dǎo)致IDO介導(dǎo)的犬尿氨酸通路的代謝物產(chǎn)生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，這兩者都是神經(jīng)毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。,3OH-KYN可能導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species,ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導(dǎo)致5-HT的快速消耗，進(jìn)一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁障礙。并且，ROS過

37、量表達(dá)使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細(xì)胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)。通過作用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）影響5-HT再攝取。,8、細(xì)胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）細(xì)胞因子對(duì)HPA軸的激活可能是其引起抑郁癥的另一途徑。前炎性細(xì)胞因子不但能強(qiáng)效地激活HPA軸，而且阻礙皮質(zhì)激

38、素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋，結(jié)果造成HPA軸持久的活動(dòng)過度。Besedovsky等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮質(zhì)激素升高，他們認(rèn)為一個(gè)免疫調(diào)節(jié)性反饋環(huán)路存在，IL-1在其中充當(dāng)傳入信號(hào)，而皮質(zhì)激素則充當(dāng)傳出信號(hào)。細(xì)胞因子可損害HPA軸的負(fù)反饋。,一些研究表明，細(xì)胞因子可阻礙皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋。Yirmiya報(bào)告，外周給予LPS使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質(zhì)激素分泌的效能下降，說明皮質(zhì)激素負(fù)反饋?zhàn)饔玫氖軗p可能是由于

39、細(xì)胞因子的中樞作用所致。Pace等對(duì)細(xì)胞因子對(duì)糖皮質(zhì)激素受體功能的作用進(jìn)行了綜述，指出長(zhǎng)期接觸炎性細(xì)胞因子會(huì)使糖皮質(zhì)激素受體（GR）損傷。GR功能損傷后出現(xiàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)下降（皮質(zhì)激素抵抗），導(dǎo)致炎性反應(yīng)得不到抑制，引起各種疾病和行為改變。但HPA機(jī)制近來受到質(zhì)疑，最新研究表明IFNα引起的抑郁癥狀并非與皮質(zhì)激素有關(guān)而是與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)。,9、細(xì)胞因子與神經(jīng)可塑性 除了對(duì)中樞單胺類遞質(zhì)和HPA軸的作用外，細(xì)胞因子促

40、成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性而達(dá)到的。幾種前炎性細(xì)胞因子，如IL-1，TNF-α可能通過萎縮、興奮性毒性、氧化應(yīng)激影響神經(jīng)元功能，也可通過激活糖皮質(zhì)激素的過度分泌而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生直接傷害。特別值得重視的是，絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPKs）信號(hào)通路能直接受到細(xì)胞因子的影響 。,研究發(fā)IL-β影響中樞p38、ERK和JNK（三條MAPKs通路）的中樞信號(hào)作用的

41、表達(dá)。其中ERK通路被認(rèn)為是三條通路中功能最重要的一條。細(xì)胞因子的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用、神經(jīng)退化作用，似乎都與JNK和ERK信號(hào)通路有關(guān)。對(duì)神經(jīng)元的增殖和分化起關(guān)鍵作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能夠減輕抑郁，并推測(cè)它可能借助特定的信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)來調(diào)節(jié)腦的可塑性。,有研究報(bào)道，抑郁自殺病人的前額葉和海馬的pERK1/2,ERK1/2,ERK1/2 mRNA顯著降低。Qi等近年來也發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁與ERK磷酸化水平的降低有關(guān)，旁證了神經(jīng)元的可塑性變化

42、和特定的信號(hào)通路可能在抑郁病理生理機(jī)制中具有調(diào)節(jié)作用。,已有許多證據(jù)表明抑郁癥涉及免疫的多方面的變化，這些變化不但促成許多軀體疾病的形成和加重，且可能是抑郁癥本身的病理生理基礎(chǔ)。其中細(xì)胞因子在抑郁癥中的作用受到了特別的關(guān)注，并積累了越來越多的資料，但細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)抑郁癥中的確切角色仍需進(jìn)一步確認(rèn)，這將繼續(xù)是今后重要的研究方。另一方面，基于許多資料已證明免疫過程，特別是細(xì)胞因子在抑郁癥病理生理中的潛在作用，以心理神經(jīng)免疫學(xué)手段探求預(yù)防和治