iii期nsclc治療

1、0,復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科樊 旼2006－11－30,無法切除的III期NSCLC的綜合治療策略- 循證優(yōu)化,1,非小細(xì)胞肺癌的生存率:2005年,病期及治療 1年 3年 5年I-II(手術(shù)) 48～80%I-II(單純放療) 17～55% 0～43%IIIa(手術(shù)±其它治療) 60～80% 30～50% 15～30%IIIa(非手術(shù)綜合治

2、療) 40～60% 10～30% 10～15%IIIb(非手術(shù)綜合治療) 30～45% < 10% 5～8% IV (非手術(shù)綜合治療) 20～40% < 5% < 2%,,,,www.cancer.org www.cancer.orgOkawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,2,各期NSCLC患者的比重,NCI- SEE

3、R癌癥統(tǒng)計 1973-1999,3,III期NSCLC的特點（1）,疾病的高度異質(zhì)性（不均一） 病變范圍變化大（T1-4,N0-3)：可切除的局部病灶（部分T3N1,部分N2,少數(shù)T4N0）全身化療為主的局域播散（有惡性胸水的T4）無法切除，可適用非手術(shù)（綜合）治療的局部晚期 預(yù)后因素不統(tǒng)一,,Eberhart W, et al. Nat Clin Practi Onc. 3: 188-199, 2006,4,治療方式多許多

4、治療均有某種“證據(jù)”支持，但有些不常用 手術(shù)＋術(shù)后化療 術(shù)前化療＋手術(shù) 序貫化放療 術(shù)前放化療＋手術(shù) 同期放化療 同期放化療＋鞏固化療有些治療缺乏“證據(jù)”，但經(jīng)常應(yīng)用e.g. 術(shù)后放療,III期NSCLC的特點（2）,,Kelsey CR, et al. Oncology (Williston Park ). 20:1210-19, 2006,5,病灶無法切除(Unresectable)的局部晚期患者占多數(shù)，約50%[1

5、-4]局控至關(guān)重要治療：以放療為基礎(chǔ)的綜合治療（ASC0指南）[1-2]局部晚期常用的綜合治療方式[3-4]： a) 序貫聯(lián)合化療＋放療 b) 同期增敏劑量化療＋放療 c) 同期聯(lián)合化療+放療 d) 同期聯(lián)合化療+放療，然后鞏固化療預(yù)后：與具體治療方式相關(guān)[3-4],III期NSCLC的特點（3）,J Clin Oncol: 15:2996-3018, 1997J Clin Oncol: 22

6、:330-353, 2004Kelsey CR, et al. Oncology (Williston Park ). 20:1210-19, 2006Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,6,穩(wěn)定的患者構(gòu)成（所有NSCLC的15-18% ?）不同的病灶特征,無法切除的局部晚期NSCLC的核心問題,,,,,優(yōu)化治療模式獲得最佳療效,,,如何合理進(jìn)行化、放綜合治療？,,

7、7,ASCO治療指南:1997年 vs. 2003年,放療 一線化療 兩線化療 1997年 根治性：ECOG 0-1/2， 含鉑方案 不推薦 局限于胸腔, 2－8周期 BED≥60 Gy, 1.8-2 Gy/Fx 姑息性：病例需經(jīng)選擇，

8、 多種放療方式,,2003年 同上 含鉑兩藥方案 泰索帝 III期：≤4周期 Iressa IV期：≤6周期,Tarceva-2004年 力比泰 -2

9、004年,,,8,放療（60Gy/30次）曾是標(biāo)準(zhǔn)治療，但效果較差放療＋化療（序貫或同期） > 單純放療同期放化療很可能 > 序貫化放療，但是要仔細(xì)選擇患者和化放療方案序貫化療＋同期化放療可能不提高療效同期化放療＋鞏固化療的療效待觀察長春堿類藥物＋順鉑＋同期常規(guī)放療是迄今最成功的綜合治療模式（療效，安全性）,小結(jié),9,1990年代之前的標(biāo)準(zhǔn)治療－放療,10,局部晚期肺癌單純放療的療效,RTOG 7301，N＝29

10、9,Perez CA, et al. Cancer. 59:1874－1881, 1987,野內(nèi)復(fù)發(fā)率: 40 Gy 48% 50 Gy 38% 60 Gy 27%3年生存率： 40 Gy 6% 50 Gy 10% 60 Gy 15%5年生存率： 6

11、%遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率：70-80%,11,RTOG 7301的重要性,給出了根治性放療照射劑量的底線：60 Gy/30次 －但是，其27%的野內(nèi)復(fù)發(fā)率是X片觀察結(jié)果，氣管鏡隨訪的野內(nèi)復(fù)發(fā)率最高達(dá)90%60%的首發(fā)失敗為遠(yuǎn)轉(zhuǎn)，以及70-80％的遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率和彰顯了結(jié)合有效化療的重要性,Perez CA, et al. Cancer. 59:1874－1881, 1987,12,Johnson DH, et al. Ann Inter Med 11

12、3:33-38,1990,放療的必要性－被挑戰(zhàn),隨機(jī)對照，III期臨床試驗，n = 319生存率（%）VDSRT VDS+RT 1年363136 2年12 12.514 3年757 5年133,,,,13,Kubota K, et al. JCO 12:1547，1994,RT+Chemo,Chemo Only,MVPEP/VM ?

13、 2 VP,,,RT+Chemo,Chemo Only,放化療 單純化療中位生存(天) 461 4472年生存（%） 35.5 9.43年生存（%） 29 3.15年生存（%） 9.1 3.1,,放療的必要性－被證明,,,14,,放療的趨勢：↓范圍，↑劑量,既往：照射可見腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)現(xiàn)在：照射可見腫瘤和PET + 或≥1cm 淋巴結(jié),15,加用化療的必要性,16,放療＋化療 vs

14、. 單純放療,NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995,共計22項研究，3033名患者 11項研究含順鉑(n=1780)，其中七項聯(lián)用長春堿類藥物或VP-16，兩項為CAP 只有含順鉑的化療＋放療優(yōu)于單純放療 (p=.0005),,,RT＋含順鉑化療 vs. RT,綜合治療患者的死亡風(fēng)險下降13% 2年生存率提高4%，5年生存提高2% 沒有數(shù)據(jù)顯示含順鉑的方案之間存在優(yōu)劣,N＝1780,NSCLCCOG.

15、BMJ 311:899-909, 1995,18,綜合治療的里程碑式研究,1991年，Le Chevalier報道了序貫化放療的大樣本隨機(jī)研究結(jié)果 1992年，Schaake-Koning報道同期（增敏劑量）順鉑＋放療的大樣本隨機(jī)研究結(jié)果 1999年，F(xiàn)uruse報道同期聯(lián)合化療（MVP方案）＋放療的大樣本隨機(jī)研究結(jié)果,Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 1

16、991Schaake-Koning C, et al. NEJM. 326:524-530, 1992Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 1999,19,隨機(jī)研究的匯總結(jié)果（1）序貫化療＋放療 vs.放療,3項大樣本隨機(jī)研究＋至少1個薈萃分析的亞組分析：序貫化放療 > 放療,Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:41

17、7-423, 1991Dillman RO, et al. J Natl Cancer Inst. 88:1210-1215, 1996Sause W, et al. Chest. 117:358-364, 2000Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,1996,20,N 分期 RT(Gy) 化療方案 中位生存(月) 5年生存率(%) CALGB

18、 8433 77 IIIA/B 60 - 9.6 6 78 60 VCR+DDP 13.7 17? Le Chevalier177 IIIA/B 65 - 10 4 176

19、 65 VDS/DDP/CCNU/CTX 12 12? RTOG 8088/ 458 IIIA/B 60 - 11.4 5 ECOG 4588 60 VCR+DDP 13.2 8? 69.6 (bid) VCR+DDP 12

20、 6,,,? p < 0.05,序貫化放療 > 放療,,,,21,隨機(jī)研究的匯總結(jié)果（2）同期增敏劑量化療＋放療 vs.放療,7項隨機(jī)研究：順鉑（4），卡鉑（3） 順鉑增敏劑量(6mg/m2/天、 20mg/m2/天 W2/W6)＋ 放療 > 放療 （2） 卡鉑增敏劑量＋放療 ? 放療 （3） 2個薈萃分析的亞組分析:含鉑增敏劑量化療> 放療,Schaake-Koning C,

21、et al. NEJM. 326:524-530, 1992Cakir S, et al. Lung Cancer.43:309-316Rakovitch E, et al. IJROBP. 58:196-203,2004 Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,22,隨機(jī)研究的匯總結(jié)果（3）同期聯(lián)合化療＋放療 vs.放療,1個針對含鉑方案的薈萃分析：2年生存率提高4%，

22、5年生存提高2% 另2個薈萃分析的亞組分析:中位生存約提高1.6-1.7 個月,Auperin A, et al. Lung Cancer. 41(Suppl 2):S69-70, 2003 (abstract)Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,1996Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,23,放療（60G

23、y/30次）曾是標(biāo)準(zhǔn)治療，但效果較差放療＋化療（序貫或同期） > 單純放療,小結(jié),24,隨機(jī)研究的匯總結(jié)果（4）同期聯(lián)合化療＋放療 vs.序貫化放療,3項隨機(jī)研究：MVP(1)、VLB+CIS(1)、NP(1) 3項研究均顯示同期（MS 16-17個月）> 序貫（MS 13－14個月），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 1個薈萃分析提示同期 > 序貫 3項研究均有設(shè)計問題,Furuse K, et al. J Clin O

24、ncol. 17:2692-2699, 1999Currun WJ, et al. Proc ASCO.22:621, 2003Zatloukal P, et al. Lung Cancer. 46:87-98, 2004Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,25,N 分期 RT(Gy) 化療方案 中位生存(月) 5年生存率(%) 結(jié)論Furu

25、se 158 無法 56 MVP×2，序貫 13.3 8.8 p = .040 156 切除 56(分段) MVP×2，同期 16.5 15.8 RTOG 610 無法 63 d50VLB+DDP ×2 14.6 10 9410 切除 63 d1 VL

26、B+DDP ×2 17.0 16.4 p = .040 （II-III期）69.6 bid d1 EP ×2 15.2 Zatloukal 50 III 60 d97 ? NP×4，序貫 12.9 (3y)10 p = .023 52 A-B 60 d32 ? N

27、P×4，同期 16.6 (3y)19,,,同期化-放療 vs. 序貫化-放療,,,,? NVB 25 mg/m2（第一、第四周期），12.5 mg/m2 （第二、第三周期）,,26,容易忽略被的同期放化療要素,病例選擇 所有入組患者均為PS 0-2 RTOG 9410 另外還要求體重減少? 5％ 化放療方案的調(diào)整，以減少治療相關(guān)損傷 Furuse：分段放療,56 Gy RTOG：VLB+D

28、DP Zatloukal：第二、三周期降低諾維本劑量,27,容易忽略被的同期放化療要素,至今, 同期化放療方案治療后相關(guān)肺損傷沒有增加，為什么？ 常規(guī)放療 較低的照射量 合理的藥物選擇,28,正常組織的放射損傷,放療的強(qiáng)度（特別是劑量積累的速率）,基質(zhì)的受損程度,局域炎性過程的強(qiáng)弱相關(guān),,,,,組織中細(xì)胞的修復(fù)和增殖,DenhamJW. et al Radiather Oncol 63:129－145，2002

29、,29,發(fā)生率為5－20% 有報道患者一般情況(KPS1、PS2)，吸煙史1， 既往慢性肺部疾病史1、3、4，基礎(chǔ)肺功能 (FEV1)不佳1、2 和性別2與相關(guān)損傷發(fā)生相關(guān),1. Monson JM. et al Cancer 82:842-850, 19982. Robnett TJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 48(1):89-94, 2000 3. Movsas B. et a

30、l Chest 111(4):1061-76, 19974. Makimoto T. et al Jpn J Clin Oncol 29(4):192-197, 1999,急性肺損傷的影響因素（1）：患者情況,30,代表放療方案強(qiáng)度的物理參數(shù)，常被用來預(yù)測急性肺損傷的發(fā)生2. 物理預(yù)測因子包括：正常組織副反應(yīng)概率(NTCP)、容積劑量“Vdose”和肺平均劑量(MLD)3. 迄今，至少有6項研究提示容積劑量、4項研究顯示平均肺

31、劑量與有癥狀的急性肺損傷的發(fā)生相關(guān),急性肺損傷相關(guān)因素(2):放療強(qiáng)度,樊旼 等， 中華放射腫瘤學(xué)雜志 14（3）:223-227， 2005,31,肺平均照射量(Mean Lung Dose, MLD),MLD (Gy) 有癥狀肺損傷發(fā)生比率 (%) 0 – 8 5 (1/19) 8 – 16 11 (20/188)16 – 24 18 (29/165)24 – 36

32、 43 (12/28),Kwa SL. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 42(1):1-9,1998,32,急性肺損傷相關(guān)因素(3):照射位置,a)各1項動物試驗顯示照射下肺或左肺，較上肺或右肺更容易產(chǎn)生損傷b)3項回顧性研究顯示腫瘤位于下肺的患者產(chǎn)生嚴(yán)重肺損傷的概率高,肺功能是否均勻分布？,1. Seppenwoolde Y. et al Int J Radiat Oncol Biol P

33、hys 60:748-758, 20042. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 3. Hope AJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:112-124, 2006,33,為何照射下肺容易產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷？,動物試驗中下肺照射產(chǎn)生更多核小體，提示更嚴(yán)重?fù)p傷 換氣效率高，照射導(dǎo)致更多功能喪失？,1. Yor

34、ke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 2. Khan MA. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:467-476, 1998,34,經(jīng)典病理變化 彌漫性肺泡病變 (DAD) – 博萊霉素 、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、米法蘭 非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP) - 甲氨喋呤 、亞硝脲類、阿霉素 阻塞性細(xì)

35、支氣管炎伴機(jī)化性肺炎 (BOOP) - 博萊霉素、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺 肺出血 – Ara-C、環(huán)磷酰胺,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,急性肺損傷相關(guān)因素(4):化療藥物,35,彌漫性肺泡病變 (DAD),Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,CTX,BLM,36,Rossi SE. et al Rad

36、iographics 20:1245-1259, 2000,非特異性間質(zhì)性肺炎 (NSIP),ADM+VCR,37,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎 (BOOP),CTX,38,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,肺出血,Ara-C,39,其它藥物的肺損傷,Rossi SE. et

37、al Radiographics 20:1245-1259, 2000,Carbo+taxol,Topotecan(BOOP),40,肺癌化療常用藥物的肺損傷,泰素 泰索帝 健擇 吉非替尼 厄羅替尼 貝伐單抗非特異性 √ √ √ √ 間質(zhì)性肺炎超敏性肺炎 √ √肺間質(zhì)纖維化 √ √ √肺泡出血

38、 √ √靜脈阻塞性疾病 √彌漫性肺泡病變 √ √ √ √ ± ARDS胸腔積液 √ √ 支氣管痙攣 √ √咯血

39、 √,,,,Dimopoulou I. et al Ann Oncol 17:372-399, 2006,41,放療（60Gy/30次）曾是標(biāo)準(zhǔn)治療，但效果較差放療＋化療（序貫或同期） > 單純放療同期放化療很可能 > 序貫化放療，但是要仔細(xì)選擇患者和化放療方案,小結(jié),42,隨機(jī)研究的匯總結(jié)果（5）同期聯(lián)合化療＋放療 vs.非序貫化放療,1項III期隨機(jī)研究顯示： 同期放化療≈誘導(dǎo)化療＋同期放化療 1項

40、II期隨機(jī)研究顯示： 同期放化療＋鞏固化療似乎 > 同期放化療,Vokes EE, et al. Proc ASCO, abstract #7005, 2004Belani CP, et al. J Clin Onc 23:5883–5891, 2005,43,Stage RT(Gy) Chemo Median OS(m) 5y OS(%) CALGB 8433 IIIA/B

41、 60 VCR+DDP 13.7 17Le Chevalier IIIA/B 65 PVCC 12 12(3y)?RTOG 8088 IIIA/B 60 VCR+DDP 13.

42、8 8EORTC Unresectable 55 DDP qd 16(3y)Jeremic Unresectable Hfx 64.8 EC 18 23 (4y)Furuse

43、 Unresectable 56 MVP 17 16Zatloukal Unresectable 60 VC 16.6Fournel Unresectable 66 EC

44、 16.3CALGB 39801 Unresectable 66 indu&con Pal+Car 14 24(3y)SWOG 9019 IIIB 61 con EC+consoli EC 15 15 SWOG 9504 IIIB 61 c

45、on EC+consoli Doc 26 29,,,Locally Advanced Unresectable NSCLC- Hall of fame for Chemo-RT,,,,,44,同期化-放療 vs. 非序貫化-放療,N 分期 RT(Gy) 化療方案 中位生存(月) 3年生存率(%) 結(jié)論Vokes 182 III 66 d43 PC 同

46、期 11.4 18 P > .05 184 66 d1 PC×2，誘導(dǎo)＋同期 13.7 24Belani 91 III 63 d43 PC×4，序貫 13.0 13 74 A-B 63 d1 PC×4，誘導(dǎo)＋同期 12.7 12.7

47、 P > .05 92 63 d1 PC×4，同期＋鞏固 16.3 16.3,,,,,45,隨機(jī)研究的匯總結(jié)果（5）同期聯(lián)合化療＋放療 vs.非序貫化放療,1項III期隨機(jī)研究顯示： 同期放化療≈誘導(dǎo)化療＋同期放化療 1項II期隨機(jī)研究顯示： 同期放化療＋鞏固化療似乎 > 同期放化療 雖然2項SWOG II期非隨機(jī)也顯示研究顯示同期放化療＋鞏固化

48、療似乎較好，但要注意病例高度選擇的問題，以及治療相關(guān)死亡5% SWOG 9712沒有取得預(yù)計療效，治療相關(guān)死亡10% (JCO 06年11月),46,放療（60Gy/30次）曾是標(biāo)準(zhǔn)治療，但效果較差放療＋化療（序貫或同期） > 單純放療同期放化療很可能 > 序貫化放療，但是要仔細(xì)選擇患者和化放療方案序貫化療＋同期化放療可能不提高療效同期化放療＋鞏固化療的療效待觀察長春堿類藥物＋順鉑＋同期常規(guī)放療是迄今最成功的綜

49、合治療模式（療效，安全性）,小結(jié),47,無參驗而必之者，愚也弗能必而據(jù)之者，誣也 韓非子?顯學(xué)篇,48,肺損傷的形成和發(fā)展過程中，有眾多的細(xì)胞因子參與。a)血清細(xì)胞因子水平可能提示肺損傷發(fā)生的概率和程度b)各1項研究提示TGF-?1或IL-6 和IL-1?是重要的肺損傷預(yù)測指標(biāo),急性肺損傷相關(guān)因素(3):細(xì)胞因子,McDonald S. et al Int J Radiat Oncol Biol P

50、hys 31(5):1187-1203, 1995,49,Fu XL. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 50(4):899-908, 2001,放療物理參數(shù)和細(xì)胞因子相結(jié)合,* Post/Pre < 1, and Pre-RT TGF-β ≤ 7.5 ng/ml,,,50,Locally Advanced Unresectable NSCLC- timing? or regimen?,L

51、AMP Study (TRT 63 Gy, Chemo Pac+Carbo),Belani CP, et al. J Clin Onc 2005;23:5883–5891,,51,Survival Comparison between Sequential and Concurrent Chemoradiation Therapy,P < 0.05 (Kruskal-Wallis Test),,52,RTOG 9410 最新更新,