碳青霉烯類抗生素研究進(jìn)展-湘雅麻醉與重癥醫(yī)學(xué)網(wǎng)-

1、碳青霉烯類抗生素研究進(jìn)展&臨床應(yīng)用,廣東省人民醫(yī)院呼吸科陳正賢,,,,,,,,１：碳青霉烯的發(fā)展概況　　　針劑／口服,２：碳青霉烯－差異大于相似,臨床療效／安全性／效價(jià)比,３：,３：碳青霉烯－首選臨床 適應(yīng)癥,,,,碳青酶烯的發(fā)展史,Thienamycin硫霉素 (1976) 　　(Streptomyces cattleya鏈霉菌　),,,硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu),,Imi

2、penem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) ? 1985 　(derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) ? 1994Ertapenem (1989) ? 2002Biapenem, Panipenem（帕尼培南） (Japan)E-1010,Doripenem,BMS-181139,碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）,,目

3、前中國已上市的碳青霉烯類（Inject) 抗生素,Painon,三種碳青霉烯的化學(xué)結(jié)構(gòu),Tienem,Mepem,Carbenin,當(dāng)前研究動(dòng)向,碳青霉烯抗生素現(xiàn)存問題主要有,,半衰期短,,排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重癥需tid或qid，使用不方便。,被碳青霉烯霉水解,對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥在綠膿和脆弱類桿菌中也偶見報(bào)道對(duì)MRSA無抗菌活性,Global spread of carbapenemas

4、es,抗生素 對(duì)不同 ?- 內(nèi)酰胺酶的敏感性對(duì)照 Effect on Susceptibility of Different ?-LactamasesTEM1 ESBL ?AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz

5、 S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R

6、 R R/SCarbapenem S S S R,Ampicillin –　氨芐西林　　Pip/Taz –哌拉西林　　 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum–　氨曲南　　　Carbapenem-碳青霉烯,當(dāng)前主要研究動(dòng)向是在保持對(duì)DHP-1的基礎(chǔ)上

7、，改善性能：　增強(qiáng)抗綠膿桿菌活性：DX-8739，BO-2502抗綠膿桿菌作用比亞胺培南強(qiáng)4-6倍，Doripenem對(duì)亞胺培南、美洛培南無親和力的PBP-2’有一定親和力，對(duì)綠膿優(yōu)于后二者。BMS-181139在1位上引入了堿性基團(tuán)，可通過鮑林蛋白以外的通道透過綠膿桿菌膜，故對(duì)亞胺培南的耐藥菌亦有效。ER-35785在2位上連有吡咯烷基羥甲基吡咯烷硫基，對(duì)綠膿桿菌MIC90為3.13?g.mL-1。,當(dāng)前研究動(dòng)向,增強(qiáng)抗MRSA活

8、性BO-3482抗MRSA活性與萬古霉素相同，F(xiàn) R-21818抗MRSA活性強(qiáng)，J-111225與L-695256對(duì)MRSA的MIC90分別達(dá)4與2?g.mL-1。 　改善體內(nèi)動(dòng)態(tài)，延長半衰期：如BO-2727(1.2h)，BO-2502(1.5h)，R-115685(2.3h),　 L-749345(5h)等?！「纳瓢踩浴∪鏒oripenem,FR-21818 等中樞神經(jīng)毒性較低　發(fā)展口服品種：CS-834，DZ-2640，

9、L-084，　sanfetrinem hexetil(GV-118819)等均為酯型前體藥，口服吸收良好，在體內(nèi)迅速水解成原藥而發(fā)揮抗菌作用。,當(dāng)前研究動(dòng)向,Ertapenem,新型-------長效碳青霉烯類抗生素,(厄他培南),INVANZ (厄他培南鈉鹽ertapenem sodium),抗菌譜Antimicrobial Spectrum,覆蓋臨床常見的病原菌革蘭陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，釀膿鏈球

10、 菌，無乳鏈球菌革蘭陰性需陽菌：腸桿菌科，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌厭氧菌：脆弱擬桿菌，產(chǎn)芽孢芽孢桿菌，真桿菌屬 Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella sp.對(duì)抗MRSA , 腸球菌屬，假單胞菌屬和不動(dòng)桿

11、菌活性較差,代謝和清除Metabolism and excretion,尿中集聚高的藥物濃度,92% to 95% 蛋白結(jié)合率,,,,,*Severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min/1.73 m2): 500 mg daily. Patients on hemodialysis may also require a supplemental dose

12、.,非肝臟代謝最小藥物間的相互作用大多數(shù)病人不需要調(diào)整劑量,INVANZ,社區(qū)獲得性混合病原菌感染患者的起始治療 與甲硝唑聯(lián)合應(yīng)用，更有效清除厭氧菌安全性和耐受性與頭孢曲松及哌拉西林/他唑巴坦同樣良好無藥物間的相互作用可供IV和IM,唯一 每天靜脈給藥一次的碳青霉烯,對(duì)臨床常見的革蘭陽性,革蘭陰性需氧菌和厭氧菌有優(yōu)良的抗菌活性,適 應(yīng) 癥Excellent Activity in Five Ind

13、ications,Intra-abdominal infection 腹腔內(nèi)感染Skin and skin structure infection 皮膚及皮膚軟組織感染Acute gynaecological infection 婦科感染Community-acquired pneumonia 社區(qū)獲得性肺炎Complicated urinary tract infection 復(fù)雜性泌尿

14、道感染,Sanfetrinem,DZ-2640,CS-834,Faropenem,碳青霉烯的發(fā)展史（口服給藥）,,四種碳青霉烯（Oral)的化學(xué)結(jié)構(gòu),Faropenem,Faropenem-daloxate is a novel oral penem With a potent broad spectrum broad spectrum of activity against Gram-negative,Gram-posit

15、ive and certain anaerobic bacteria and has been shown to be highly stable against a number ofβ- lactamases.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 50, 525-532,Faropenem-daloxate是一種全新強(qiáng)效廣譜的碳青霉烯類抗生素，以口服劑型供應(yīng)。本品對(duì)革蘭陰

16、性菌，革蘭陽性菌和部分厭氧菌具有強(qiáng)有力的抗菌活性。對(duì)眾多β- 內(nèi)酰胺酶具有高度的穩(wěn)定性,Activity of faropenem and imipenem for ciprofloxacin-resistant bacteria,,,,,,１：碳青霉烯的發(fā)展概況　　　針劑／口服,２：碳青霉烯－差異大于相似,臨床療效／安全性／效價(jià)比,３：,３：碳青霉烯－首選臨床適 應(yīng)癥,,,

17、,確定抗生素有效的臨床治療,需要考慮的因素微生物學(xué)資料單藥治療與聯(lián)合治療藥物劑量和用藥間隔組織滲透性用藥時(shí)機(jī)毒性產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)性既往使用的抗生素,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.,上海市細(xì)菌耐藥性監(jiān)測協(xié)作組,作者組長單位: 上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

18、 汪 復(fù) 張嬰元贊助單位: 日本三共制藥株式會(huì)社,上海地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測,中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期,,,微生物學(xué)資料,,,腸桿菌科細(xì)菌對(duì)三種碳青霉烯的敏感性,中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期,(3051) (357) (2118) (208) (1143) ( 22),

19、,,,非發(fā)酵革蘭陰性桿菌對(duì)三種碳青霉烯的敏感性,中國抗感染化療雜志2002年3月30日第二卷第一期,(1790) (169) (1365) (142 ) (323),,,,銅綠假單胞菌的問題,院內(nèi)獲得性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的首位病因引起的菌血癥死亡率70%所有廣譜抗菌素對(duì)其耐藥已升高至20~37%,,碳青霉烯耐綠膿的主要機(jī)制 Resis

20、tance mechanisms to carbapenems,Loss of porin （蛋白孔道的丟失） D2Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM Intrinsic carbapenemases （碳?xì)涿瓜┟福?L1,Model of cell envelope細(xì)菌外膜模型,,,,,,,,,,,,,內(nèi)膜,胞漿間隙,Efflux pump外排泵,,Pori

21、n,,,,,,,,,,Membrane Fusion Protein,Omp 通道,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Antibiotics　抗生素,,,,,,,,,,,,,,外膜,The permeablity coefficient of carbapenemsin P.aeruginosa is considered to be the valuewhich would be influenced by deficienc

22、y of the porin protein ,OprD, or oveproduction MexAB-OprM efflux pump proteins.,碳青霉烯在綠膿桿菌的滲透速度與膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出機(jī)制過度表達(dá)有緊密相關(guān)性,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,,Antibiotic Mol wta　　 Permeability coeffici

23、ent Pz No. of 　　　 (＊10-6 cm/s)b at 50 M experimentsC　　　　　　分子量　　　　　滲透系數(shù)　　　　　　　　實(shí)驗(yàn)編號(hào),,,亞胺培南　　 299 2.33 + 0.33 4

24、帕尼培南　　 339 0.81 + 0.20 3美羅培南　　 384 0.85 + 0.21 3Biapenem 350 2.03 + 0.45

25、 3頭孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,,實(shí)驗(yàn)證明：抗生素的滲透綠膿外膜速度 IMP=BIPM>MEPM=PAPM>CAZ,亞胺培南的滲透速度＞帕尼培南=美羅培南,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,膜孔蛋白(OprD) 丟失： （亞胺培

26、南和美羅培南）,膜孔蛋白:位于G-菌細(xì)胞壁上，通常轉(zhuǎn)運(yùn)堿性氨基酸碳青霉烯類藥物應(yīng)用此通道進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)膜孔蛋白缺失導(dǎo)致碳青霉烯類抗生素耐藥Ref. 5, 6, 7, 8,,,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,,,亞胺培南和美羅培南由此進(jìn)入,美羅培南被泵出細(xì)胞外，但亞胺培南不受影響,主動(dòng)泵出

27、系統(tǒng)流出通道(OprM),外膜,胞漿周圍間隙,連接脂蛋白(Mex A),胞漿膜,流出泵系統(tǒng) (Mex B),膜孔蛋白,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,美羅培南被泵出細(xì)胞外，但亞胺培南不受影響,交叉耐藥的機(jī)制：假單胞菌屬,喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物MexAB-OprM主動(dòng)泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對(duì)美羅培南的耐藥：主動(dòng)泵出是最常見的耐藥機(jī)制MexAB-

28、OprM主動(dòng)泵出系統(tǒng)可以誘導(dǎo)對(duì)其他抗生素的交叉耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺通道蛋白OprD的丟失可以導(dǎo)致對(duì)碳青霉烯的耐藥抗生素可以導(dǎo)致對(duì)其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素的耐藥性氟喹諾酮可以導(dǎo)致對(duì)碳青霉烯的耐藥三代頭孢菌素可以導(dǎo)致耐藥性,Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin

29、 Infect Dis 2002;34:634-640.,對(duì)銅綠假單胞菌建議治療方案－聯(lián)合用藥,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7％亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至10％,『1994～2001年中國重癥監(jiān)護(hù)病房非發(fā)酵糖細(xì)菌的耐藥變遷』 中華醫(yī)學(xué)雜志 2003，83，5；385－340,,,亞胺培南與美羅培南給藥劑量,血漿濃度,1 g 30 分鐘靜滴,,mg/ L,Antimicrobial Agents & Chemot

30、herapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109,亞胺培南 vs 美羅培南,,亞胺培南 vs 美羅培南,1 g 30 分鐘靜滴,AUC,Reference : Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No 1 p. 105 - 109,,給藥3h后清除率,亞胺培南 = 38.8%*美羅培南 = 51.9%*給

31、藥后3h，體內(nèi)存留更多的亞胺培南。,亞胺培南 vs 美羅培南,Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109,,,亞胺培南 vs 美羅培南,,美羅培南 1g/q8h 相當(dāng)于3g/d,亞胺培南 0.5g/q6h, 相當(dāng)于2g/d,1g藥物

32、30min內(nèi)靜滴，亞胺培南與美羅培南的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05 ）比美羅培南高出36.6%,故而臨床推薦劑量,(Imipenem/cilastatin 1.5g/日 & Meropenem 3.0g/日),彌散性腹膜炎,闌尾膽道腸胃,局限性腹膜炎,闌尾炎膽囊炎憩室炎膿腫,性別,年齡,,臨床療效和細(xì)菌清除率相似,退熱時(shí)間：亞胺培南明顯快于美羅培南,退熱時(shí)間,,,選擇性PBPs

33、 親和力,1A 1B 2 3 4 5 6,Imipenem,,,,,,,,,,,Meropenem,,,,,,,大腸桿菌活性 銅綠假單胞菌活性,,,,,,亞胺培南 vs 美羅培南,,,內(nèi)膜,,細(xì)胞壁,,細(xì)胞質(zhì),3,2,1,,ＰＢＰ,４,亞胺培南 vs 美羅培南與PBPs的親和力,與美羅培南、頭

34、孢他定相比，亞胺培南對(duì)大腸桿菌PBP2親和力較強(qiáng)，因而內(nèi)毒素釋放最低。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,亞胺培南,美羅培南在0.25-2MIC值時(shí)，與PBP3親和力較強(qiáng)，在 10MIC時(shí)，方與PBP2有較強(qiáng)親和力。,JID May 1998;177 pages 1302 -1307,美羅培南,亞胺培南 vs 美羅培南與PBPs的親和力,用藥時(shí)間：亞胺培南較美羅培南短,療 程,耐受性相

35、似,紅斑,紅斑風(fēng)團(tuán),上腹部疼痛,胃灼熱,流汗,高膽紅素血癥,外科創(chuàng)傷性化膿,總 結(jié),Imipenem/cilastatin(0.5g 每 8h)和meropenem (1.0g每8h)用于治療201例嚴(yán)重復(fù)雜性的腹腔內(nèi) 感染患者的對(duì)照研究研究顯示兩組的臨床有效率，細(xì)菌清除率及耐受性相似體外實(shí)驗(yàn)顯示美羅培南較亞胺培南有更多的耐藥菌株， 包括對(duì)美羅培南耐藥的 entercocci退熱時(shí)間（p=0.046)

36、和治療時(shí)間(p=0.019)亞胺培南 明顯優(yōu)于美羅培南,,,安 全 性,亞胺培南 vs 美羅培南,耐受性-----綜合文獻(xiàn)資料,Zhanel et alHou et al. Shah et al. Zanetti et al. Norrby Richerson et al.,另有以下6位作者對(duì)Tienam vs Meropenem的耐受性進(jìn)行了比較, 其結(jié)論說明兩者的安全性基本上相似。

37、 ------資料備索,亞胺培南 vs 美羅培南,使用碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與?氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性

38、與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關(guān)。 由使用泰能導(dǎo)致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當(dāng)或選擇不當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥。 如： 超過推薦劑量； 相對(duì)于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過大； 病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病,耐受性-----關(guān)于神經(jīng)毒性的文獻(xiàn)資料,亞胺培南 vs 美羅培南,Meropenem的神經(jīng)毒性相對(duì)較少，可用于CNS感染。Norrby總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道中使用Tienam和Meropenem導(dǎo)致抽搐

39、，驚厥的發(fā)生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文獻(xiàn)綜述報(bào)道使泰能導(dǎo)致抽搐，驚厥的發(fā)生率為：8%。這些抽搐，驚厥的發(fā)生都與以下因素有關(guān)：超過推薦劑量、病人是患CNS感染的老年人、腫瘤患者及既往有癲癇發(fā)作史的病人。,耐受性-----關(guān)于神經(jīng)毒性的文獻(xiàn)資料,,美國醫(yī)生處方手冊 亞胺培南和美羅培南癲癇發(fā)生率比較,價(jià)格和推薦劑量,泰能 214.2元/0.5g 0.5g q8h 0.5g q

40、6h 856.8元美平 248元/0.5g 0.5g q8h 1g q8h 1488元克倍寧 220元/0.5g 0.5g q12h 1g q12h 880元,價(jià)格 中度 重度 每日費(fèi)用,,,,,,１：碳青霉烯的發(fā)展概況　　　針劑／口服,２：碳青霉烯－差異大于相似,臨床療效／安全性／效價(jià)比,３：

41、,３：碳青霉烯－首選臨床 適應(yīng)癥,,,,,抵抗力嚴(yán)重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化療后白細(xì)胞缺乏、白血病粒細(xì)胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術(shù)后、嚴(yán)重?zé)齻?yīng)用免疫抑制劑、糖尿病等。2. 開始即病情嚴(yán)重，藥敏結(jié)果尚未出來，根據(jù)常識(shí)、 經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時(shí) 如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等）。,3.感染初始僅為中毒，但來勢

42、較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復(fù)感染在發(fā)作、肺膿腫、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等等。4.已使用過任何1~2個(gè)頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內(nèi)感染）。5. 要求會(huì)診的難治性感染或院外治療失敗轉(zhuǎn)來入院的感染往往絕大多數(shù)已用過多種抗生素?zé)o效，屬于院內(nèi)感染）。,,在重度和危及生命的院內(nèi)感染的經(jīng)驗(yàn)性治療中，18年臨床已證實(shí)：

43、亞胺培南具有重要的臨床地位，正越來越強(qiáng)烈地沖擊著傳統(tǒng)的抗生素“升階梯式”用藥觀念，因?yàn)榧皶r(shí)應(yīng)用亞胺培南可以：快速殺滅多種致病菌 縮短療程，早日治愈。更有把握贏得時(shí)機(jī) 提高首次治療成功率，減 少感染死亡率；減少耐藥菌的產(chǎn)生 避免ESBL及AmpC酶的廣泛產(chǎn)生具成本效益(Cost-effective) 減少不必要的