aml的治療進(jìn)展

1、孫愛寧 教授 主任醫(yī)師,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會感染學(xué)組副組長中華醫(yī)學(xué)會江蘇省血液學(xué)分會副主任委員江蘇省血液病醫(yī)療質(zhì)控中心、蘇州市血液病醫(yī)療質(zhì)控中心副主任研究方向：白血病的基礎(chǔ)與臨床研究、造血干細(xì)胞移植承擔(dān)課題：國家科技支撐計劃、衛(wèi)生部科研專項課題、國家及江蘇省 自然基金以及江蘇省六大高峰培養(yǎng)等基金,,AML的治療進(jìn)展,,孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省

2、血液研究所,AML,盡管初診AML患者 “3＋7”誘導(dǎo)化療有較高的緩解率，但多項國際回顧性研究顯示小于60歲的年輕患者中5年OS僅40~45%。 AML危險分層及預(yù)后 誘導(dǎo)治療進(jìn)展 靶向治療 造血干細(xì)胞移植,AML危險分層,,Döhner et al. International AML Recommendations (ELN),Blood.2010;115(3):453-74,AML現(xiàn)狀,,He

3、matology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2015, 579-583.,,較2015版新增內(nèi)容,2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案： FLAG-Ida Optimization of Chemotherapy for Younger Patients WithAcute Myeloid Leukemia: Results of the Medical ResearchCouncil AM

4、L15 Trial,A、no OS benefit(44%v 37%; P:0.2)B、RFS was significantly better with FLAG-Ida (45% v 34%;P：0.01),Burnett A K, J Clin Oncol 2013, 31(27):3360-3368.,,C、FLAGIda significantly reduced relapse (38% v 55%: :0 .0

5、01)D、there was an excess of deaths in remission in the recipients of FLAG-Ida(17%v11%; P ：0.02).,FLAG-Ida 誘導(dǎo)治療初診AML，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在2016AML NCCN中為2B類推薦級別。,老年AML患者誘導(dǎo)方案,SAL60+研究提示對于老年AML，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有更好的獲益隨機(jī)對比中等劑量阿糖胞苷+米托

6、蒽醌（IMA） vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（100 mg/m2）+柔紅霉素（DA）作為誘導(dǎo)方案治療>60歲AML患者，首要終點為CR。研究入組485例患者，中位年齡69歲，CR率分別為（IMA vs. DA）：55% vs. 39%(OR 1.89, p=0.001)。(Abstract 222),2015 ASH Abstract 222,靶向治療,隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測序的發(fā)展，我們對分子遺傳學(xué)突變的認(rèn)識有了重大飛躍，基因

7、分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的染色體核型危險分層更為細(xì)化，從而使針對突變基因的靶向治療成為可能。,,Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41,,AML患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記,,,Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41,,Progress in defining the molecular landscape of AML,,,,,AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的

8、分子靶向制劑最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2,,FLT-3,Fms樣酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的激活突變被認(rèn)為AML中最常見的分子異常。 目前所知的FLT3 基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD ) 突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域 (TK D ) 點突變。,FLT3-internal tandem duplications (ITD),Mark R. Litzow Blood. 2005;106:3331-

9、3332,,1、 FLT3-ITD見于約25%成年AML，28-34%正常核型AML，與預(yù)后不良相關(guān)。2、由于FLT3-ITD的發(fā)生率及不良預(yù)后， FLT3-ITD/TKD突變是近幾年的研究熱點， 但卻不知道抑制這種靶點是否能夠帶來OS的獲益。針對FLT3-ITD的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多“一代”抑制劑的臨床嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入后期臨床試驗的Lestartinib和Midostaurin，目前臨床試驗主要圍繞

10、Quizartinib、Crenolani和ASP-2215。,,Incidence and progrosic impact of FLT3/ITD mutations in AML subgroups,Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2013, 220-226.,索拉非尼聯(lián)合3＋7療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受性,該項隨機(jī)性、雙盲、對照2期試驗共納入276名AML患者

11、，年齡18～60歲，新診斷為AML且未接受過治療。,,Röllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699.,,安慰劑組的中位無事件生存期是9個月，索拉非尼組為21個月安慰劑組3年無事件生存率是22%，索拉非尼組為40%（p=0.013）。,Röllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1

12、699.,,該試驗表明，對于年齡≤60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時毒性增加。這些研究結(jié)果證實了激酶抑制劑可能是一種AML有效的聯(lián)合療法。接下來為了明確索拉非尼未來在該類疾病治療中的角色，仍需長期隨訪其總生存率及探究降低毒性的方法。,,另一項FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITD突變的老年AML患者的OS，這個二期研究入組83例患者，1年OS較歷史數(shù)據(jù)有明顯的提高：62% vs 30

13、%, p<0.0001。,ASH 2015 Abstract 319; Blood 2015 26:319,Midostaurin,Midostaurin是個多靶點激酶抑制劑（包括FLT3-ITD/TKD突變） 該項前瞻、隨機(jī)、雙盲3期試驗共納入717名新診斷為FLT3 突變的AML患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）+ midostaurin/安慰劑誘導(dǎo)和鞏固治療，并維持治療1年。治療期

14、間可給予移植治療（57%的患者接受了移植），中位隨訪期為57個月。,Starr P. ASH 2015Am Health Drug Benefits. 2016 Feb;9(Spec Issue):1-21.,,CR率為59%（M）vs. 54%（P）Midostaurin組、安慰劑組的中位總生存期分別為74.7個月 vs 25.6個月（P =0.0076）5年生存率分別為50.9% vs 43.9%，無事件生存期分別為

15、8個月vs 3.6個月。,此研究有超過研究本身的重要臨床價值，不僅說明FLT3是治療靶點，同時說明靶向治療在AML中可能是正確的。,FLT3抑制劑,Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有高效選擇性，對于復(fù)發(fā)/難治AML患者，每日劑量200mg，28天為1個療程，可取得44%至54%的完全緩解(CR)率。中位緩解期達(dá)到11.3周至12.7周。Crenolanib可以作用于活化的FLT3環(huán)上，替代D835號氨基酸，每日200mg

16、/m2/d，每日3次，28天為1個療程，CR率為23%。  ASP2215對FLT3-ITD(30%的AML患者被檢測到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以產(chǎn)生抑制作用，目前已有166個病例，每日300mg，總反應(yīng)率57%，CR率43%，PR率15%。如果將FLT3抑制劑聯(lián)合化療，可提高AML的長期無病生存。,IDH1和IDH2,除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶點也正成為研究熱點。10－15％的成人AM

17、L患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，在正常核型患者中IDH2突變較為集中，但高達(dá)30％的IDH2突變患者在診斷時有異常核型。,,IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)果（Abstract 323），研究入組198例AML患者（181可評估療效），中位年齡69歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)AML（128/181=71%），單藥治療的客觀反應(yīng)率（CR, PR, CRp, CRi, mCR）在RR-AML（52/128）和總體人群（74/1

18、81）中均為41%（52/128）。,2015 ASH Abstract 323,,,,除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volasertib）、Aurora激酶抑制劑（Barasertib）以及去甲基化藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。除此之外，又報道幾個新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點：MTHFD2（Abstract443）或是新的治療靶點，F(xiàn)LT3-ITD是其潛在分子標(biāo)記物；CSF3R突變是在兒童AML患者中發(fā)現(xiàn)的新的潛在治療靶點（Abst

19、ract 174），與CEBPA常常伴發(fā)出現(xiàn)。,靶向治療的挑戰(zhàn),,,從基因水平識別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是制定精準(zhǔn)化治療的基石。 AML的復(fù)發(fā)源于某些小克隆或優(yōu)勢克隆，把所謂的這些克隆分為三種可能（Abstract 223）：原始細(xì)胞群，少數(shù)白血病樣細(xì)胞（LeukemiaImitating Cells, LIC）前白血病干細(xì)胞（Pre L-HSCs） 在復(fù)發(fā)的AML患者中發(fā)現(xiàn)這些引起復(fù)發(fā)的“克隆”

20、是可預(yù)測的并且診斷時已經(jīng)存在的，這樣或許給初始治療提供了指導(dǎo)。例如：大多單核細(xì)胞克隆對化療敏感，它的復(fù)發(fā)是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的單抗是無效的。,2015 ASH Abstract 223,,原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不一樣的（Abstract86），分析496例患者（273為pAML，223為sAML）。更多的pAML具有正常染色體核型（58% vs. 37%, P=0.

21、002），更多的sAML有中等危險度和復(fù)雜核型（P<0.001, 0.009）。繼發(fā)AML中更常見ASXL1 (p<.001), JAK2 (p=.014), CBL (p=.05), BCOR(p=.02), STAG2 (p =.003), SF3B1 (p=.04), SRSF2 (p=.001 )和U2AF1 (p=.03)。原發(fā)AML中更常見NPM1 (p<.001 ), FLT3 (p< .0

22、01), DNMT3A(p<.001)和IDH2 (p=.02)。,2015 ASH Abstract86,,對于原發(fā)難治AML，對化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞（LSC）對比分析難治AML和獲得長期緩解AML的LSC的CD34+細(xì)胞群，難治AML的LSC中有99種基因失控，包括許多同源轉(zhuǎn)錄因子和Wnt及Hedgehog信號通路的基因，這些通路與維持干細(xì)胞的多源性有關(guān)（Abstract 685）。,2015 ASH （

23、Abstract 685）,,AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險評估,除了細(xì)胞生物學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險度分級以外，微小殘留病灶（MRD）在緩解后治療的選擇方面得到了廣泛的認(rèn)可及重視,Hourigan, C. S. & Karp, J. E. Nat. Rev. Clin. oncol. 2013;10(8), 460–471.,預(yù)后評估,流式細(xì)胞學(xué)檢測MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同危險分組患者中的關(guān)系,低危組P=0

24、.05,中危組P<0.001,高危組：P=0.007,Monique J Clin Oncol 2013, 31(31):3889-97.,AML患者治療后的參數(shù)，包括MRD以及獲得緩解的水平為AML患者獨立預(yù)后因素,注：complete remission (CR); CR with incomplete platelet recovery (CRp); CR with incomplete blood count recov

25、ery (CRi),,Chen X, Xie H, Wood B L, et al., J Clin Oncol 2015, 33(11).,緩解后的治療選擇：化療or移植,Matthias S, J Clin Oncol 2013, 32(4):288-96.,NRM,OS,RFS,CRI,,,,Matthias S, J Clin Oncol 2013, 32(4):288-96,,異基因SCT是AML最有效的緩解后治療手段；45至

26、59歲和/或高危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益,治療選擇,入組760例患者;異基因移植 n = 337;化療n = 271;自體移植 n = 152 ;年齡 40–60 歲;疾病狀態(tài) AML in CR1,autoHSCT VS chemotherapy (54 ± 3% versus 40 ± 3% at 5 years, P = 0.02,Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5

27、):517–525.,治療選擇,,中危組Allo及Auto VS CT P0.05,Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517–525.,治療選擇,,alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高?；颊叩氖走x治療方式，而autoHSCT仍被認(rèn)為是中危AML的一種治療選擇。,Cornelissen J J, Leukemia, 2014, 29(5):517–525.,治療選擇,Cornelisse

28、n J J, Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(10):579-90.,,MRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇,復(fù)發(fā)/難治AML,,復(fù)發(fā)/難治AML,,Felicitas Thol,Blood.2015;126(3):319-327,,如何優(yōu)化AML異基因移植治療？,移植預(yù)處理方案：RIC vs. MAC,EBMT的研究(1997-2001) N=836, MAC （n=621） R

29、IC （n=215） 3-y OS: MAC 45% vs RIC 41%,Blood, 2006;108:836-846.,EBMT的回顧性研究（1995-2005） N=1333，MAC (n=500)；RIC(n=833)4-y OS: MAC 30% vs RIC 32%,RIC與MAC兩組患者的OS無明顯差異，但RIC組NRM明顯降低，而復(fù)發(fā)風(fēng)險增加,JClin Oncol 2010;28:405-411.,預(yù)處理方

30、案：RIC vs. MAC,2015 ASH 最新研究專場（late-breaking abstracts，LBA），發(fā)布了一項關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療MDS和AML的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。,LATE-BREAKING ABSTRACTS Blood 2015 126:LBA-8,預(yù)處理方案：RIC vs. MAC,處于緩解期的AML和MDS患者，與清髓方案（MAC）比較，減低劑量的預(yù)處理方案（R

31、IC）具有高復(fù)發(fā)率和低治療相關(guān)死亡率的特點，但MAC組有無復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢。提示能夠耐受MAC治療的盡可能去選擇MAC。,盡管RIC移植后患者的生活質(zhì)量更高，但MAC組患者相對于RIC組患者的總體獲益最終使該試驗提前終止。,LATE-BREAKING ABSTRACTS Blood 2015 126:LBA-8,供體的選擇,Haploidentical transplant with Posttransplant,cyclophosph

32、amide vsmatched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia,Stefan O. Ciurea.Blood. 2015;126(8):1033-1040,MAC組P=0.14,RIC組P=0.001,MAC組P=0.37,RIC組P=0.001,NRM,NRM,RI,RI,供體的選擇,MAC組 P=0.38,RIC組 P=0.71,OS,OS,Ste

33、fan O. Ciurea.Blood. 2015;126(8):1033-1040,半相合移植與無關(guān)供體移植組無論MAC或RIC，OS均無顯著差異。,供體的選擇Haploidentical- versus identical-sibling transplant for AML in remission: a multi-centre,prospective study,,Yu Wang.Blood 2015,DFS P=0.34,

34、OS P=0.36,NRM P=0.13,CIR P=0.98,同胞全相合與單倍體移植相比，DFS、OS、NRM、CIR均無顯著差異,供體的選擇,粒系植入時間 P=0.004,巨核系植入時間 P<0.001,II-IVGVHD P<0.001,cGVHD P<0.001,,雖然兩組OS無顯著差別，但同胞全相合移植組的急性及慢性GVHD發(fā)生率均顯著低于半相合組，故同胞全相合供者仍作為首選,analyzed in 161

35、haploidentical hematopoietic transplants121 for acute myeloid leukemia (AML) 40 for acute lymphoblastic leukemia (ALL)performed between 1993 and 2012. 69 patients received transplants from NK alloreactive donors 9

36、2 patients from non-NK alloreactive donors.,iKIR-HLA錯配和aKIR活化在異基因造血干細(xì)胞移植中的作用,Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82.,,KIR存在于人的NK細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞的表面包括抑制型受體(iKIR ) 和激活型受體(aKIR ) ,調(diào)節(jié)N K 細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。人的KIR基 因多態(tài)性十分豐富,AA和B／X 兩種單

37、體型。,,Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-82.,,EFS,RI,NRM,感染死亡率,,iKIR-HLA錯配和aKIR活化在半相合造血干細(xì)胞移植中能顯著降低NRM(AML), Tel-B/X 單體型（ KIR2DS1和或KIR3DS1 ）與Tel-A/A單體型在EFS、NRM以及感染相關(guān)死亡率方面均有顯著差異。,Antonella M, Blood, 2015, 125(20):3173-8

38、2.,供者年齡The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy,P<0.001,,,A:18-32歲B:33-50歲C:>50歲,選擇成人無關(guān)供者時，供者的年齡和供受體HLA匹配是非常重要的。其他特征如性別，經(jīng)產(chǎn)數(shù)和巨細(xì)胞病毒血清狀況均與生存不相

39、關(guān)。,Kollman C, Blood, 2016;127(2):260-267),,患者年齡,德國一項回顧性研究入組：151例，AML91例；年齡：≥60歲，中位年齡66歲方案：減低劑量預(yù)處理；入組時間：2000–2012診斷：MDS：20例，AML:59例,,,,1、年齡并不是影響減低劑量預(yù)處理移植預(yù)后的獨立因素2、供體年齡對預(yù)后有顯著影響3、因該研究同胞供者年齡偏大，故同胞全合供者組OS較無關(guān)全合或不全相合供者組

40、偏低，兩組有顯著差異,Federmann B .Bone Marrow Transplantation, 2015, 50(3):427-31.,,Leukemia 2013;27, 1229–1235,EBMT的一項前瞻性、單臂、II期臨床試驗 N=30，AML=28 例 MDS=2 例AZA聯(lián)合DLI方案,Overall response rate was 30%（CR+PR）Patients with MDS or AML w

41、ith myelodysplasia-related changes were more likely to respond (P = 0.011)a lower blast count (P = 0.039) high-risk cytogenetics (P = 0.035) correlated with the likelihood achieve CR.,移植后復(fù)發(fā)的挽救治療,,另一項來至德國的研究結(jié)果同上述EBMT研

42、究結(jié)果相似， AZA聯(lián)合DLI方案的總反應(yīng)率33％。,,分子學(xué)復(fù)發(fā),血液學(xué)復(fù)發(fā)<13%blasts,血液學(xué)復(fù)發(fā)>13%blasts,AZA和DLI是移植后復(fù)發(fā)患者一種有效且耐受性良好的治療選擇特別是MDS或低腫瘤負(fù)荷的AML患者嚴(yán)格的移植后本病監(jiān)測和早期干預(yù)非常重要。,AML,MDS,Thomas S, Journal of the American Society for Blood & Marrow Tran