腦卒中與血脂

1、腦卒中與血脂,昆山市第一人民醫(yī)院李巧,腦卒中,腦卒中是腦中風(fēng)的學(xué)名，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，又叫腦血管意外。是指在腦血管疾病的病人，因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄，閉塞或破裂，而造成急性腦血液循環(huán)障礙。臨床上表現(xiàn)為一過(guò)性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。以猝然昏倒、不省人事或突然發(fā)生口眼歪斜、半身不遂、舌強(qiáng)言蹇、智力障礙為主要特征。腦卒中包括缺血性腦卒中（短暫性腦缺血發(fā)作、動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞和腦

2、栓塞）、出血性腦卒中（腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）、高血壓腦病和血管性癡呆四大類。,腦卒中的流行趨勢(shì),在世界上是造成死亡的第二因素高發(fā)病率：180/10萬(wàn) 高死亡率：120/10萬(wàn)高致殘率：70-80% 中度致殘率：40%以上,危險(xiǎn)因素,可預(yù)防的 不可預(yù)防的1.高血壓 1.年齡2.脂代謝異常 2.性別3.糖代謝異常 3

3、.家族史4.吸煙5.睡眠呼吸障礙6.高同型半胱氨酸,血脂是什么？,血脂是血中所含脂質(zhì)的總稱，其中只要包括膽固醇和甘油三脂。膽固醇和甘油三酯都是不溶于水的，它們必須被能溶于水的磷脂和蛋白質(zhì)包裹才能存在于血液中，并在血中循環(huán)運(yùn)輸。（就好比不會(huì)游泳的人坐在床上，就可以在江河中來(lái)去自如）。膽固醇、甘油三酯、磷脂和不同的蛋白質(zhì)組合在一起，形成溶于水的復(fù)合物，叫“脂蛋白”。脂蛋白中所含蛋白的種類和數(shù)目、膽固醇和甘油三酯的多少?zèng)Q定其重量。血

4、液中的脂蛋白也有不同。----密度高、顆粒小的部分稱為高密度脂蛋白。----密度低，顆粒大的部分稱為低密度脂蛋白來(lái)源：大部分膽固醇是人體自身合成，少部分是從飲食中獲得的。甘油三酯恰恰相反，大部分是從飲食中獲得的，少部分是人體自身合成的。,血脂異常的分類 起因分類：原發(fā)性高脂血癥、繼發(fā)性高脂血癥；表型分類：高膽固醇血癥 高甘油三脂血脂

5、 混合型高脂血癥； 低高密度脂蛋白血癥基因分類：家族性高膽固醇血癥 家族性載脂蛋白B缺陷癥 家族性混合型高脂血癥 家族性異常β脂蛋白血癥 家族性高甘油三酯血癥 多基因家族性高膽固醇血癥 家族性脂蛋白（ａ）過(guò)多血癥,血脂異常的診斷與鑒別診斷,血脂項(xiàng)目mmol/L (mg/dl) 

6、 TC LDL-C HDL-C TG合適范圍 <5.18(200) <3.37(130) ≥1.04(40) <1.70(150)邊緣升高 5.18-6.19 3.37-4.12 

7、1.70-2.25  (200-239) (130-159)  (150-199)升高 ≥6.22 ≥4.14 ≥1.55 ≥2.26 (240)

8、 (160) (60) (200)降低    <1.04    

9、 (40),哪些人易得高血脂？ 有高血脂家族史者；體型肥胖者；中老年人； 長(zhǎng)期高糖飲食者；長(zhǎng)期吸煙、酗酒者； 習(xí)慣于靜坐的人；生活無(wú)規(guī)律、情緒易激動(dòng)、精神處于緊張狀態(tài)者； 肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者。,高脂血癥與腦卒中密切相關(guān),血脂異常主要影響較大的血管，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展與血總膽固醇、甘油三酯、LDL－C及載脂蛋白Ｂ的升高以及HDL-C、載脂蛋白AI降低有關(guān)。,血脂

10、異常引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制 ：脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō):盡管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，但脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)是比較早得到公認(rèn)的學(xué)說(shuō)之一。它認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化病變主要是因血漿脂質(zhì)水平升高所引起。促使大量脂質(zhì)尤其是膽固醇進(jìn)入動(dòng)脈壁，并在局部沉積聚集，引起局部巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞集結(jié)，這些細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞；同時(shí)細(xì)胞合成間質(zhì)增多，血管內(nèi)膜增厚導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變形成。,脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)具有比較堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)：①血脂水平與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率呈

11、正相關(guān)，降低血漿膽固醇濃度可明顯降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和嚴(yán)重程度。②放射性核素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)動(dòng)脈壁內(nèi)的脂質(zhì)來(lái)自血液。③動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)存在大量脂質(zhì)，尤其是膽固醇酯，泡沫細(xì)胞中堆積的也主要是膽固醇酯。④高脂、高膽固醇飼料喂養(yǎng)動(dòng)物均可引發(fā)類似人類動(dòng)脈粥樣硬化的病變⑤家族性高膽固醇血癥患者僅僅由于細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體功能缺陷導(dǎo)致血漿膽固醇水平極度升高，就使患者早年發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，有力地證明高脂血癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的重要地位。

12、,研究發(fā)現(xiàn)：頸動(dòng)脈造影證實(shí)的121例頸動(dòng)脈分叉處狹窄病人，HDL－C水平顯著降低，且動(dòng)脈狹窄程度與總膽固醇（TC）/HDL－C比率呈正相關(guān)，與血清HDL－C呈負(fù)相關(guān)。 研究證明:頸動(dòng)脈粥樣硬化患者LDL－C增高程度比載脂蛋白B顯著，指出LDL－C是粥樣硬化早期階段的最主要的脂類因素，而甘油三酯的代謝及其對(duì)LDL和HDL的影響與以后粥樣硬化過(guò)程有關(guān)。 已有證據(jù)表明血漿LDL－C的降低可引起冠狀動(dòng)脈、股動(dòng)脈及頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展減退甚至消

13、退;同時(shí)降低心肌梗死、腦血管病的發(fā)生率及病死率。最近認(rèn)為其機(jī)制是血漿膽固醇降低引起富含脂質(zhì)及薄的纖維中斑塊脂質(zhì)成分的下降，由此降低這些脆弱斑塊破裂的可能性，避免引起栓塞或血栓形成而致腦梗死。,膽固醇有“好”“壞”之分,“好”膽固醇：高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)將多余的膽固醇從動(dòng)脈中清除,防止動(dòng)脈粥樣硬化形成,減少冠心病、中風(fēng)等事件發(fā)生“壞”膽固醇：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量過(guò)多時(shí)會(huì)鉆入動(dòng)脈壁，沉積成斑塊，堵塞血管

14、，引起冠心病、中風(fēng)等事件。,LDL：LDL是最早確定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素大量證據(jù)表明血漿LDL水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生之間的因果關(guān)系。但由于經(jīng)LDL受體進(jìn)入細(xì)胞的LDL水解后產(chǎn)生的游離膽固醇可引起負(fù)反饋調(diào)節(jié)所以LDL本身并不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的膽固醇積聚；而滯留于內(nèi)皮下的LDL經(jīng)過(guò)細(xì)胞氧化修飾形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)之后，oxLDL可通過(guò)細(xì)胞膜上的清道夫受體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞，由于經(jīng)過(guò)清道夫受體途徑攝入胞內(nèi)的膽固醇缺乏負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，促使

15、oxLDL不斷攝入胞內(nèi)造成脂質(zhì)大量積聚，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成。,HDL：HDL具有防止動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)堆積，抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的作用。血漿HDL減少是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一；提高血漿HDL水平可以減少膽固醇在血管壁的沉積，縮小斑塊脂質(zhì)并且可以阻止脆性斑塊的形成。HDL的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用主要與其促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)以清除動(dòng)脈壁多余的膽固醇有關(guān)。,甘油三酯（TG）： 高甘油三酯血癥，特別是伴富含甘油三酯蛋白過(guò)高也是動(dòng)脈粥樣硬化的

16、獨(dú)立危險(xiǎn)因子。甘油三酯本身不直接引起動(dòng)脈粥樣硬化，但可影響脂蛋白的交換，增加致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL生成，降低HDL-C水平，富含甘油三酯的脂蛋白還可以使患者凝血因子Ⅶ活性增高，刺激血管內(nèi)皮使血小板活化因子-1釋放過(guò)多，在多種因子作用下促進(jìn)凝血。,TC當(dāng)血清中TC濃度增高，易使膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜蓄積，引起動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)高膽固醇血癥可降低纖溶系統(tǒng)活性，增加血液黏稠度，促發(fā)血栓形成。研究顯示TC在腦梗死中明顯高于腦出血，這與大量臨床試驗(yàn)顯

17、示他汀類藥物的降膽固醇可降低腦卒中的危險(xiǎn)結(jié)論一致。據(jù)流行病學(xué)和臨床資料表明TC與腦出血存在負(fù)相關(guān)，其機(jī)理尚不十分清楚，目前考慮與以下兩方面有關(guān)，TC是紅細(xì)胞膜的重要組成部分，當(dāng)TC下降，細(xì)胞膜脆性增加易破壞；另一方面血管壁透通性增高利于血漿成分滲入內(nèi)膜，導(dǎo)致彈力層及內(nèi)膜膠原纖維溶解和中膜平滑肌的消失，繼而局部血管擴(kuò)張形成動(dòng)脈瘤，血壓升高使之破裂出血。分析考慮與高血壓等多因素引起腦出血有關(guān)。2006年結(jié)束的強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防腦卒中試驗(yàn)

18、是第一個(gè)被設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)既往TIA或腦卒中患者的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，該研究表明阿托伐他汀(80mg／d)降脂治療可降低16％再發(fā)生卒中危險(xiǎn)和35％的主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，而且并沒(méi)有增加出血性卒中的發(fā)生率，但對(duì)已發(fā)生出血性腦卒中的患者，降脂治療將增加出血性腦卒中的再發(fā)生率,ApoA I和ApoB為載脂蛋白，是脂蛋白顆粒外層的蛋白質(zhì)部分，其功能是維持脂蛋白結(jié)構(gòu)與運(yùn)輸脂類，調(diào)控與脂蛋白代謝有關(guān)的活力，以及作為細(xì)胞表面脂蛋白受體的配體而參與脂蛋白

19、代謝。ApoA I主要是激活卵磷脂膽固醇乙?；D(zhuǎn)移酶，此酶在血漿膽固醇酯化和HDL成熟過(guò)程中起極為重要作用，同時(shí)ApoA I與HDL可逆性結(jié)合，參與膽固醇從外周組織運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝并排出體外，因此具有抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。而ApoB是LDL的主要蛋白質(zhì)，其水平主要反應(yīng)LDL的水平。LDL的主要功能是將TC運(yùn)至外周，ApoB具有較強(qiáng)的刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)TC酯化作用，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。故ApoA I降低和ApoB升高，

20、將提示患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性增加，并易引起脂質(zhì)代謝紊亂的疾病，如心、腦血管疾病等。,Lp(a)是一獨(dú)立的脂蛋白，是一種致動(dòng)脈粥樣硬化因子。而它的濃度是受遺傳因素控制，主要由第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)6帶的APO(a)基因決定，并終身不變，個(gè)體差異很大，在人群中的分布因種族而異，與性別，年齡無(wú)關(guān)，不受環(huán)境，生活方式和一般降脂藥物影響，可預(yù)知?jiǎng)用}粥樣硬化形成.大量研究均發(fā)現(xiàn)Lp(a)含量的升高與腦梗死的發(fā)病密切相關(guān)，在皮層梗死中升高尤為明顯，并

21、認(rèn)為是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,通過(guò)測(cè)定血脂各項(xiàng)指標(biāo)，有助于腦血管疾病的早期診斷，病情發(fā)展及預(yù)后推測(cè)。因此，在我們臨床工作中應(yīng)深入開(kāi)展以血脂異常為干預(yù)靶點(diǎn)的卒中防治工作，為調(diào)脂治療在卒中預(yù)防中的作用提供有力的依據(jù)。,血脂異常的治療原則,1.繼發(fā)性血脂異常應(yīng)以治療原發(fā)病為主2.綜合治療：包括飲食、運(yùn)動(dòng)、生活方式的改變3.防治目標(biāo)：在于防止缺血性心血管性疾病,調(diào)節(jié)血脂三大策略,調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)改善生活方式藥物治療,血脂異常的治療,

22、藥物治療的種類 1.他汀類 2.貝特類 3.煙酸類 4.膽酸鰲合劑 5.依折麥布 ：抑制腸道膽固醇吸收 6.普羅布考 ：促進(jìn)LDL的分解 7. n-3 脂肪酸 n-3（ω-3）： 抑制肝內(nèi)脂質(zhì)和脂蛋白合成,血脂異常的治療,針對(duì) TC和LDL-C 針對(duì)TG和VLDL-C 他汀類 貝特類 膽酸鰲合劑 煙酸類 依折麥布

23、 n-3 脂酸 普羅布考,高膽固醇血癥： 首選他汀類藥物。 常用劑量(每日) ：洛伐他汀10－80mg 辛伐他汀5－40mg, 普伐他汀5－40mg 氟伐他汀20－80mg, 阿托伐他汀10－80mg高甘油三酯血癥：首選貝特類和煙酸類 ，也可以選n-3 脂肪酸 常用劑量(每日) ： 非諾貝特0.1g Tid 或 0.2g Qd；苯扎貝特0.2g Tid 或 0.4g Qd ；煙酸0.2g Tid 阿

24、昔莫司0.25g Tid ；n-3 脂肪酸0.5-1g TidTC、LDL－C、TG均升高，選用他汀類或貝特類都可以,血脂異常治療的副作用,他汀類：轉(zhuǎn)氨酶升高，引起肌痛及肌炎，極少數(shù)有橫紋肌溶解，與煙酸或貝特類合用需要特別小心貝特類：胃腸道反應(yīng)，偶有皮疹，白細(xì)胞下降及轉(zhuǎn)氨酶升高煙酸類：面紅，轉(zhuǎn)氨酶升高及胃腸道反應(yīng)，皮膚搔癢樹(shù)脂類：味差及便秘依折麥布 ：頭痛惡心，轉(zhuǎn)氨酶升高 普羅布考： 惡心n-3 脂肪酸 ：惡心,藥物的聯(lián)

25、合應(yīng)用,1.他汀類與依折麥布的聯(lián)合應(yīng)用：適用于較難治高膽固醇血癥,大大增加了他汀類的降脂達(dá)標(biāo)率，從19%到72%，聯(lián)合應(yīng)用不增加副反應(yīng)。2.他汀類與膽酸鰲合劑的聯(lián)合應(yīng)用：適用于高膽固醇血癥,可協(xié)同降低LDL-C的水平，不增加不良反應(yīng)。3.他汀類與貝特類的聯(lián)合應(yīng)用：適用于混合高脂血癥，明顯降低TC、TG、 LDL-C，升高HDL-C，但是增加肌病等副反應(yīng)。如使用，要密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，并且兩藥分開(kāi)服用。4.他汀類與煙酸類的聯(lián)合應(yīng)用：適

26、用于混合高脂血癥，顯著升高HDL-C，不增加他汀類的副反應(yīng)，有增加糖尿病的可能。5.他汀類與n-3 脂肪酸 的聯(lián)合應(yīng)用：適用于混合型高脂血癥，不增加不良反應(yīng)。但是大劑量魚(yú)油有增加出血的危險(xiǎn)。,調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)的原則：,(1) 限制攝入富含脂肪、膽固醇的食物；如動(dòng)物的內(nèi)臟、腦子、骨髓、魚(yú)子、貝類、烏賊、鱔等。選用低脂食物(植物油、酸牛奶)；增加維生素、纖維(水果、蔬菜、面包和谷類食物) (2)多吃具有降血脂的食物：大蒜(早晨空腹吃糖醋蒜

27、1~2個(gè))、生姜、茄子、山楂、柿子、黑木耳、牛奶等。,改善生活方式,1.減肥 2.戒煙3.控制酒精 4.有氧運(yùn)動(dòng)：散步、快走、慢跑、太極拳等5.多飲水：養(yǎng)成不渴也要喝水的習(xí)慣6.生活規(guī)律 7.限制鈉鹽的攝入8.多食蔬菜和水果，其中含有豐富的維生素、礦物質(zhì)、膳良纖維和天然抗氧化物。當(dāng)通過(guò)合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，改變不良生活習(xí)慣，加強(qiáng)體育鍛煉后，仍不能使血脂降至理

28、想水平時(shí)，就必須開(kāi)始藥物治療,血脂異常的治療,其他治療措施血漿凈化：價(jià)格昂貴手術(shù)治療：少數(shù)情況下基因治療：未來(lái)根治希望,APOA升高有什么意義，APOB升高有什么意義？,載脂蛋白A ：高密度脂蛋白顆粒中的載脂蛋白A－1能激活膽固醇代謝中的關(guān)鍵酶，若載脂蛋白A－1缺乏，膽固醇代謝中酶活性降低，則加速動(dòng)脈硬化和冠心病的發(fā)生。載脂蛋白B ：存在于低密度脂蛋白的表面，細(xì)胞識(shí)別和攝取LDL主要通過(guò)識(shí)別載脂蛋白B實(shí)現(xiàn)。所以，載脂蛋白B增多時(shí)

29、，即使LDL水平正常，也可使冠心病發(fā)病率增高。,謝謝,“壞”膽固醇(LDL-C) 危害人體的三個(gè)步驟,第一步：“鉆入”血管壁,高血壓、糖尿病、吸煙等因素會(huì)使血管內(nèi)膜破損血液中“壞”膽固醇 (LDL-C)增多時(shí)，通過(guò)破損的血管內(nèi)膜“鉆入”血管壁，在血管壁中沉積下來(lái),第二步：沉積成斑塊,,,,不穩(wěn)定斑塊象“不定時(shí)炸彈”,,第三步：發(fā)生疾病或事件,穩(wěn)定斑塊：冠心病、腦缺血、腦梗塞等不穩(wěn)定斑塊：引發(fā)各種急性事件如急性心肌梗死、腦栓塞、猝死

30、等,膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),ABCA1：三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 A1；LXR：肝X受體； apo A-I：載脂蛋白 A-I； CE ：膽固醇酯；FC：游離膽固醇；LCAT ：卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶；SR-BI ：B 型 I 類清道夫受體,ABCG-1,LXRα,,,,,清道夫受體（scavenger receptor）是吞噬細(xì)胞表面的一組異質(zhì)性分子，至少以6種不同的分子形式存在?？勺R(shí)別乙?；兔芏戎鞍准案裉m氏陰性菌LPS，格蘭氏陽(yáng)性菌的磷壁

31、酸等陰離子聚合體，也可識(shí)別由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到膜外的磷脂酰絲氨酸。它們參與對(duì)病原體的識(shí)別和清除，同時(shí)也對(duì)喪失唾液酸的成舊紅細(xì)胞和某些凋亡細(xì)胞的清 除。 動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis ,AS) 是心血管系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一, AS 的特征之一是粥樣斑塊中存在含脂類的泡沫細(xì)胞,而巨噬細(xì)胞源泡沫細(xì)胞又是斑塊中泡沫細(xì)胞的主要成分。近年來(lái)大量研究表明,氧化修飾低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprote

32、in ,ox-LDL)對(duì)巨噬泡沫細(xì)胞的形成起重要作用。Ox-LDL 受體研究對(duì)進(jìn)一步明確AS 的發(fā)生機(jī)制有著極為重要的意義。1979 年Goldstein 等首次發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞上有攝取和降解乙酰化LDL 的結(jié)合位點(diǎn),后來(lái)被稱為巨噬細(xì)胞清道夫受體1 ,隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他一些清道夫受體( scavenger receptor ,SR) ,它們共同組成了SR 家族。在AS 的研究中已證實(shí)SR 是介導(dǎo)細(xì)胞攝取ox-LDL 的主要途徑,SR 的表達(dá)