系統(tǒng)性疾病的肝臟損害

1、系統(tǒng)性疾病的肝臟損害,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳義森,許多全身性疾病可累及肝臟,肝臟有雙重血供是蛋白質(zhì)、碳水化合物及許多藥物的代謝中心也是免疫介導(dǎo)損傷的靶器官,肝臟肉芽腫性疾病,肝臟肉芽腫可能是系統(tǒng)性疾病的首發(fā)征象原發(fā)性膽汁性肝硬化、結(jié)節(jié)病、乙型肝炎、丙型肝炎、藥物誘導(dǎo)、原發(fā)性膽汁性肝硬化/自身免疫性肝炎重疊、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 、膽道阻塞等均可引起肝臟肉芽腫 全身感染如結(jié)核病、AIDS相關(guān)性感染（如鳥分支桿菌復(fù)

2、合體和隱球菌感染、播散性組織胞漿菌病和球孢子菌?。⒀x病、麻風(fēng)、布魯菌病、Q熱等常用藥物如別嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁，以及自身免疫紊亂等也可引起肝臟肉芽腫,結(jié)節(jié)病,肝臟結(jié)節(jié)病大多無癥狀，少數(shù)可表現(xiàn)為門脈高壓、膽汁淤積、Budd-Chiari 綜合征及肝外膽道阻塞，還偶可引起肝靜脈血栓癥 與原發(fā)性膽汁性肝硬化相似的結(jié)節(jié)病，英文文獻中共有32例。其中18例（56.25%）是男性，年齡18-75歲。其主要臨床表現(xiàn)是黃疸、右上腹痛

3、、肝脾腫大。實驗室檢測示堿性磷酸酶升高（2-20倍正常上限），抗線粒體抗體陰性。肝活檢示肉芽腫多見、膽管損傷相對較輕。而女性、膽汁淤積病程較短、抗線粒體抗體陽性、Kveim-Siltzbach 試驗陰性、血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平正常及血清IgM水平升高則支持原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷 英文文獻報道有嚴重膽汁淤積且膽管造影特征與原發(fā)性硬化性膽管炎相似的16例結(jié)節(jié)病，8例（50%）為男性，年齡18-75歲。其臨床表現(xiàn)有黃疸、厭食和腹痛，堿性

4、磷酸酶升高（2-5倍正常上限），而抗中性粒細胞質(zhì)抗體陰性。肝活檢有助于鑒別,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程中約25%-50%伴有肝酶異常，往往見于疾病惡化期，轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶常低于4倍正常上限。肝酶異常者約25%有黃疸，并可死于肝衰竭。肝活檢分別示有非特異性匯管區(qū)炎癥、慢性活動性肝炎及肝硬化其他還有小結(jié)節(jié)性增生、肉芽腫性肝炎、特發(fā)性門脈高壓、Budd-Chiari 綜合征及肝梗死的報道，日本患者中10%可見噬血細胞綜合征系統(tǒng)性

5、紅斑狼瘡肝損害也可能是水楊酸鹽治療所致。一項前瞻性研究稱，活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡260例中有28例發(fā)生了水楊酸鹽毒性。其血清轉(zhuǎn)氨酶水平可超過1000IU/L,停藥后一般都迅速改善,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Felty綜合征,約1/3 ～50%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者有堿性磷酸酶升高，但轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶和5＇核苷酶往往正常。肝活檢常見小結(jié)節(jié)性再生性增生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者肝損害也可能因藥物毒性所致，金治療可引起肝內(nèi)膽汁淤積，甲氨喋呤治療可引起纖維化和肝硬化

6、,干燥綜合征,干燥綜合征可有血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，約10%的原發(fā)性干燥綜合征和42%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴干燥綜合征患者抗線粒體抗體陽性。肝活檢可見原發(fā)性膽汁性肝硬化的改變有報道稱，慢性丙型肝炎患者13%伴干燥綜合征。還發(fā)現(xiàn)肉芽腫性肝炎與干燥綜合征有關(guān),硬皮病,硬皮病患者1/4以上抗線粒體抗體陽性，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者1/4抗著絲點抗體陽性。曾報道83例原發(fā)性膽汁性肝硬化中14例有硬皮病的證據(jù)，558例原發(fā)性膽汁性肝硬化中45例有

7、CREST綜合征的表現(xiàn) CREST（肢端硬皮）綜合征 皮下鈣化(Calcinosis) 雷諾現(xiàn)象(Raynaud phenomenon) 食管功能低下(Esophagus hypomotility) 手指硬化(Sclerodyctyly) 毛細血管擴張(Telangiectasias),小結(jié)節(jié)性再生性增生,小結(jié)節(jié)性再生性增生

8、是指正常肝實質(zhì)廣泛向小的再生性結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)化，而甚少纖維化，可多年無癥狀曾在2500例連續(xù)尸檢中發(fā)現(xiàn)64例（2.6%）小結(jié)節(jié)性再生性增生，其中大多有全身性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Felty綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、進行性系統(tǒng)性硬化、抗磷脂綜合征等風(fēng)濕性疾病，特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、鐮狀細胞貧血、巨球蛋白血癥、骨髓化生、慢性粒細胞性和淋巴細胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系

9、統(tǒng)疾病，以及原發(fā)性膽汁性肝硬化、乳糜瀉、先天性門靜脈發(fā)育不全等均可伴發(fā)小結(jié)節(jié)性再生性增生,缺血性肝炎,肝臟急性低灌注引起的彌漫性肝損害，稱為缺血性肝炎或休克肝或缺氧性肝炎。一般預(yù)后良好，也可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭任何原因的休克或血液動力學(xué)不穩(wěn)定，鐮狀細胞危象、肝移植后或原有門靜脈血栓者肝動脈血栓形成造成肝血供中斷，嚴重呼吸衰竭、全身性低氧血癥及阻塞性睡眠性呼吸暫停都可引起缺血性肝損傷其典型表現(xiàn)是低灌注事件發(fā)生后肝酶升高，并可有急性肝炎癥狀

10、。在血清轉(zhuǎn)氨酶迅速升高同時伴有血清乳酸脫氫酶明顯升高。缺血事件發(fā)生的1-3天內(nèi)，血清轉(zhuǎn)氨酶水平達到峰值，通常為正常上限的25-250倍。如果血液動力學(xué)恢復(fù)穩(wěn)定，則血清轉(zhuǎn)氨酶在7-10天內(nèi)恢復(fù)正常。在血清轉(zhuǎn)氨酶開始下降時，血清膽紅素升高，但很少超過正常上限4倍,肝梗死,與缺血性肝炎彌漫性肝損害不同，肝梗死是指肝臟局灶性缺血損傷，十分少見。可無癥狀，也可有發(fā)熱、上腹或右上腹痛、黃疸、惡心、嘔吐。腹部CT 掃描見楔形低密度區(qū)。常自發(fā)消散常由

11、于肝動脈的單一肝內(nèi)分支閉塞所致。文獻列舉的原因有：肝動脈醫(yī)源性結(jié)扎（常發(fā)生于腹腔鏡膽囊切除術(shù)后），肝動脈血栓形成（動脈硬化，肝移植），肝動脈栓塞（感染性心內(nèi)膜炎，腫瘤栓子，治療性栓子，化療栓塞），以及肝細胞癌射頻消融、妊娠毒血癥、鐮狀細胞貧血、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肝動脈動脈瘤、主動脈夾層、可卡因毒性,缺血性膽管病,大膽管由肝動脈和膽周血管叢供血。如膽周血管叢血流中斷則損傷肝內(nèi)外膽管，發(fā)生缺血性膽管病最常見于肝移植術(shù)后，也可見于膽道外科時血

12、管損傷，肝臟動脈化療灌注、化療栓塞和放射治療，以及高凝狀態(tài)導(dǎo)致膽周血管叢閉塞臨床表現(xiàn)為膽汁淤積，也可表現(xiàn)為膽管炎。診斷靠膽管造影。如果發(fā)生在肝移植術(shù)后第一個月需再次肝移植治療,淤血性肝病,淤血性肝病是右心衰竭所致，原因有三尖瓣返流、肺源性心臟病、二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎及心肌病常表現(xiàn)為無癥狀性肝生化試驗異常，在心臟功能急性失代償者可有類似急性肝炎的癥狀。其急性右上腹不適可在靜脈使用利尿劑后很快緩解。血清膽紅素升高，通常低于3mg/d

13、l。由于心衰而低血壓者轉(zhuǎn)氨酶可能超過正常上限50倍。慢性或反復(fù)發(fā)作心衰可引起心源性肝硬化,移植物抗宿主病與肝臟,移植物抗宿主?。℅VHD）是由供者免疫活性細胞抗受者人類白細胞抗原的免疫介導(dǎo)臨床綜合征。移植100天內(nèi)發(fā)生者稱急性GVHD，100天以后發(fā)生則為慢性GVHD 急性GVHD 肝臟是GVHD中僅次于皮膚的最常受累器官，偶可有中重度肝臟GVHD而無皮膚受累。肝臟GVHD最初表現(xiàn)為反映膽管損傷的堿性磷酸酶和結(jié)合膽紅

14、素升高。皮膚斑丘疹的存在有助于與肝酶升高的其他原因鑒別。最好的診斷方法是肝活檢 慢性GVHD 慢性GVHD常累及肝臟，肝酶異常屬膽汁淤積性。典型病例，特別是有皮膚損害者，根據(jù)臨床表現(xiàn)即可診斷。但有些病例仍需肝活檢診斷,霍奇金淋巴瘤,霍奇金病肝臟受累的病例，在診斷時有5%、而整個病程中可有30%，尸檢發(fā)現(xiàn)則高達50%。肝臟內(nèi)有Reed-Sternberg細胞是霍奇金淋巴瘤肝臟受累的診斷性特征最常見的實驗室異常是堿性磷

15、酸酶升高，晚期病變更常見。但有些堿性磷酸酶升高者并無肝臟受累，而可能是急性時相反應(yīng)。黃疸不常見，除非是疾病晚期。黃疸者尸檢可見43%有肝內(nèi)浸潤，而肝外膽系浸潤不足10%。也有霍奇金淋巴瘤嚴重肝內(nèi)膽汁淤積并無肝膽腫瘤浸潤者，認為可能與膽管消失綜合征有關(guān),非霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤肝臟受累比霍奇金淋巴瘤多見，可達24%-43%。肝臟浸潤呈結(jié)節(jié)性并侵入門脈。偶爾無全身性表現(xiàn)而僅有原發(fā)性肝淋巴瘤臨床癥狀與霍奇金淋巴瘤相似，但黃疸更多見,白

16、血病,大多數(shù)急性淋巴細胞性白血病和多數(shù)急性髓性白血病在診斷時都可見肝臟腫大，尸檢則分別見95%和75%以上的病例有肝臟損害慢性淋巴細胞性白血病98%的病例有肝臟浸潤，白血病細胞常位于匯管區(qū)，不破壞界板毛細胞白血病、大顆粒淋巴細胞白血病及T細胞淋巴瘤/白血病則常波及肝竇或呈匯管區(qū)-肝竇混合型,多發(fā)性骨髓瘤,多發(fā)性骨髓瘤患者常有肝臟腫大和肝酶異常。肝臟活檢可見50%的病例有彌漫性肝竇或匯管區(qū)浸潤，也可有小結(jié)節(jié)性再生性增生，約10%病例的

17、Disse腔有淀粉樣蛋白或含免疫球蛋白輕鏈的非淀粉樣蛋白沉積 30%可見黃疸，嚴重病例也可有腹水和食管靜脈曲張。腹水主要與繼發(fā)于腫瘤浸潤的門脈高壓有關(guān),鐮狀細胞貧血,無癥狀性鐮狀細胞貧血和鐮狀細胞危象都可累及肝實質(zhì)和膽道。因慢性溶血可引起血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高，鐮狀細胞貧血肝損害的確切發(fā)生率難于精確統(tǒng)計鐮狀細胞病患者有7%-10%可并發(fā)肝臟危象。其特征是右上腹痛、黃疸、肝大、發(fā)熱，血清膽紅素升高（常低于15mg/dl，亦偶有高于50

18、mg/dl者），血清轉(zhuǎn)氨酶升高（達正常上限10倍）及乳酸脫氫酶明顯升高鐮狀細胞貧血相關(guān)急性肝病可能是肝臟活檢禁忌證，因可發(fā)生大出血及死亡。鐮狀細胞病患者膽結(jié)石發(fā)生率達40%-80%，而且膽囊切除術(shù)的并發(fā)癥多于一般人群,淀粉樣變性,原發(fā)性（AL型）淀粉樣變性中，高達70%的病例有肝臟損害。肝臟發(fā)生淀粉樣變性即表示疾病已屬晚期，預(yù)后不良。梅奧診所報道其22年間所見98例肝淀粉樣變性，患者中位生存期僅9個月，5年存活率僅17%。98例中69

19、%是男性，平均年齡為59歲。其癥狀有體重減輕（72%）、疲乏（60%）、腹痛（53%）、厭食（26%）、早飽（19%）、惡心（15%）及味覺異常（10%），體征有肝臟腫大（81%）、腹水（42%）、水腫（26%）、紫癜（15%）、脾腫大（10%）最常見的實驗室異常是堿性磷酸酶升高（86%），其中61%病例的堿性磷酸酶水平超過500IU/L。此外，37%病例的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高超過2倍正常上限。多數(shù)患者有淀粉樣變性的肝外表現(xiàn)，包括腎病綜

20、合征、心力衰竭、周圍神經(jīng)病變、直立性低血壓及腕管綜合征。82%的病例在非肝臟組織活檢中檢出淀粉樣蛋白雖然一直有人認為淀粉樣變性肝活檢可能發(fā)生肝臟破裂危險，但梅奧診所報道的98例都進行了肝活檢，僅4例發(fā)生活檢后出血，未發(fā)生肝破裂或死亡。淀粉樣蛋白沉積在肝竇的有66%，沉積在血管的有13%，肝竇和血管都沉積的有21%,腎細胞癌肝損害,腎細胞癌無肝臟轉(zhuǎn)移癌而有肝功能障礙者稱為Stauffer綜合征一項報道稱，365例中21%有堿性磷酸酶明

21、顯升高，腎切除后肝酶可恢復(fù)正常；肝酶再次升高則提示疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移。其肝臟組織學(xué)檢查僅示非特異性改變,以上內(nèi)容根據(jù)Malnick S,et al.J Clin Gastroenterol 2008;42:69-80摘譯,POEMS綜合征,POEMS綜合征是漿細胞瘤或漿細胞增生而導(dǎo)致的以多發(fā)性神經(jīng)病為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)損害癥候群，發(fā)病年齡26～80歲，45歲左右多見，男女之比例為2～3:1，呈慢性病程Polyneuropathy 見于所

22、有患者，也是最常見的首發(fā)癥狀。呈進行性、對稱性感覺→運動損害，從四肢遠端向近端發(fā)展?？梢娔X脊液壓力增高，蛋白增高，視乳頭水腫、多汗、低血壓Organomegaly 肝脾淋巴結(jié)腫大，可有肺纖維化、肺動脈高壓、心肌病變及腎功能不全 Endocrinopathy 性腺激素分泌不足，甲狀腺機能低下，甲亢，糖耐量異常M-protein 75% ～87%患者血中出現(xiàn)M蛋白（多為IgG型），骨髓象顯示漿細胞增生，少數(shù)患者未見漿細胞增生，但可有