第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、1,第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥 （calcium channel blockers） 是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物 又稱鈣拮抗藥（calcium antagonists）,2,1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時(shí)并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情

2、況相同（興奮-收縮脫偶聯(lián)） ，認(rèn)為其機(jī)制是阻滯或減少Ca2+向細(xì)胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱。 鈣通道阻滯藥是發(fā)展迅速的一類藥物，包含許多化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。,3,一、鈣通道阻滯藥的分類,鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對心血管系的作用，將藥分為6類。,

3、4,鈣拮抗藥的分類 選擇性鈣通道阻滯藥 Ⅰ類：苯烷胺類，維拉帕米 Ⅱ類：二氫吡啶類，硝苯地平、尼莫地平等。 Ⅲ類：地爾硫卓 類，地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥 Ⅳ類：氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。 Ⅴ類：普尼拉明類，普尼拉明等。 Ⅵ類、其他類，哌克昔林等。,5,1992年國際藥理學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)按照電壓依賴性鈣通道的亞型(L、T、N、P、R、Q)分為三類 Ⅰ類 選擇性作

4、用于 L型鈣通道的藥物 根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)又分為4亞類Ⅰa類 二氫吡啶類:硝苯地平 尼莫地平 氨氯地平等Ⅰb類 地爾硫卓類:地爾硫卓Ⅰc類 苯烷胺類:維拉帕米Ⅰd類 粉防己堿,6,Ⅱ類 選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物 (1) 作用于T型通道:米貝地爾、苯妥英（2）作用于N型鈣通道(3) 作用于P型鈣通道:某些蜘蛛毒素 Ⅲ類 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥 主要

5、有雙苯烷胺類及普尼拉明、氟桂利嗪,7,３.按應(yīng)用的時(shí)間先后分類，分為三代 （1）第一代 維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 特點(diǎn)：療效穩(wěn)定 不良反應(yīng)少 臨床應(yīng)用廣泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特點(diǎn) 具有高度的血管選擇性 性質(zhì)穩(wěn)定 療效確切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 芐普地平等 特點(diǎn) 具有高度的血管選擇性 兼具半衰期長 作用持久,8

6、,二、鈣通道阻滯藥的作用方式 藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)關(guān)糸密切 鈣通道的類型 鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時(shí)，鈣通道開放率明顯增加，單個(gè)鈣通道每秒鐘可通過3×106個(gè)Ca2+,9,根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類 配體門控性（re

7、ceptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）鈣通道 電壓門控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）鈣通道 根據(jù)電導(dǎo)值、動(dòng)力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型 現(xiàn)知有L、T、N、P、Q、R型。,10,鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 對鈣通道

8、的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個(gè)亞單位所組成，即α1（175kD）α2(143kD)β(54kD)γ(30kD)δ(27kD) 其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖。,11,12,13,α1亞單位是主要功能單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。 幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點(diǎn)）也在α1

9、上。 維拉帕米等苯烷胺類作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，作用于開放狀態(tài)的通道具有頻率依賴性或使用依賴性 硝苯地平等二氫吡啶類作用于細(xì)胞膜外側(cè) ，抑制失活狀態(tài)的通道。因而其使用依賴性較弱，對心臟影響較小,14,三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用,藥理作用對心臟的作用 負(fù)性肌力作用：降低心肌收縮性，興奮-收縮脫偶聯(lián)。舒張血管、降低血壓，反射性增高交感神經(jīng)活性，抵消部分負(fù)性肌力作用。 硝苯地平的這一

10、作用明顯，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。收縮性減弱、血管舒張，心肌耗氧量減少。,15,負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，可使折返激動(dòng)消失鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率這種負(fù)性頻率作用在整體動(dòng)物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消所以鈣拮抗藥治療竇性心動(dòng)過速的療效欠佳，硝苯地平更差,16,心肌缺血時(shí)

11、的保護(hù)作用：缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用?？剐募》屎褡饔?17,對平滑肌的作用 血管平滑肌 鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管特點(diǎn)為： 靜脈〈 動(dòng)脈〈 冠狀血管〈 痙孿的冠狀血管 能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加

12、冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量 腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。 也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。,18,表 五種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)的比較 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 尼卡地平 尼莫地平負(fù)性肌力作用 4 1 * 2 0

13、 1負(fù)性頻率作用 5 1 5 1 1負(fù)性傳導(dǎo)作用 5 0 4 0 0舒張血管作用 4 5 3 5

14、 50-5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度；*反射性增強(qiáng)心肌收縮力,,,,19,其他平滑肌的作用 鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。 較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。,20,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 鈣拮抗藥能防止實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān)減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超負(fù)荷；抑制血管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細(xì)胞的增殖

15、。增加血管壁順應(yīng)性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；,21,對腎臟功能的影響 該類藥物在舒張血管和降低血壓的同時(shí)，不引起水鈉潴留 二氫吡啶類藥物同時(shí)能明顯增加腎血流該類藥有排鈉利尿作用，而且這種作用與影響腎小管對電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)鈣通道阻滯藥對腎臟的保護(hù)作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義,22,其他藥理作用抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時(shí)相的可逆性

16、聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度改善組織血流的作用 鈣拮抗藥通過對血小板和紅細(xì)胞的影響而改善組織血流。,23,抑制內(nèi)分泌腺的作用： 較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如催產(chǎn)素、加壓素；促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰島素及醛固酮的分泌。 還能抑制交感神經(jīng)未梢對去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。,24,藥物體內(nèi)過

17、程鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。 硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應(yīng)較強(qiáng)。地爾硫卓 先脫乙?；捎谢钚缘拇x產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。三種重要鈣拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列表于下,25,表 三種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)　 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓口服吸收率（%）

18、 >90 >90 >90生物利用度（%） 10～20 60～70 20起效時(shí)間（分） iv 1 舌下3 舌下3 口服（分） <30 <20 <30達(dá)峰效時(shí)間（分）

19、 iv 5 舌下20 — 口服（小時(shí)） 3～5 1～2 0.5治療血藥濃度（ng/ml）30～300 25～100 50～200蛋白結(jié)合率（%） 90 90 85消除t1/2（小時(shí)） 8

20、 5 5部位及產(chǎn)物 肝.有活性代謝物 肝.無效代謝物 肝.有活性代謝物首關(guān)消除效應(yīng)（%） 85 20～30 90分布溶積（L/公斤） 6.1 1.3 5.3排泄（%）消化道 15 10

21、 60 腎 70 90 30,,,,26,臨床應(yīng)用心血管系統(tǒng)疾病高血壓 三類鈣拮抗藥都可應(yīng)用。硝苯地平控制嚴(yán)重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動(dòng)過速，也不引起體位性低血壓。 長期應(yīng)用后，全身外周阻力下降30%～40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高

22、血壓危象患者。,27,維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時(shí)可使40%～45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對老年人療效較好。 二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能。 也適于治療并發(fā)外周動(dòng)脈阻塞性疾病的高血壓。 靜脈注射可治療高血壓危象。,28,心絞痛 鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效 變異型心絞痛：首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效

23、基本相等。硝苯地平療效最好 穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：維拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。 硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時(shí)未見此不良反應(yīng)。 不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫 療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。,29,心律失常 鈣拮抗藥治療室上性心動(dòng)過速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果。 三類鈣拮抗藥減

24、慢心率的作用程度有差異。 維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯（硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常）,30,肥厚性心肌病 肥厚性心肌病時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量超負(fù)荷，因此鈣拮抗藥治療有效。 能改進(jìn)舒張功能。 維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。充血性心力衰竭動(dòng)脈粥樣硬化,31,腦血管疾病及其他 尼莫地平、氟桂嗪等能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。

25、治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。 治療或預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。 維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預(yù)防偏頭痛，長期用藥三個(gè)月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時(shí)間。,32,雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除 常用尼莫地平、硝苯地平。支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)，痛經(jīng)等也有效。,33,34,不良反應(yīng)其不良

26、反應(yīng)與其鈣通道阻滯、血管擴(kuò)張、心肌抑制等作用有關(guān)一般不良反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、 惡心、便秘嚴(yán)重不良反應(yīng)：低血壓、心動(dòng)過緩、 房室傳導(dǎo)阻滯、心功能抑制,35,四、常用鈣拮抗藥,硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點(diǎn)對竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，是交感神

27、經(jīng)活性反射性增高之故。在整體中它對心肌也不降低收縮性，因此可與β-受體阻斷藥合用。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛。,36,舒張外周小動(dòng)脈，降低血壓，可治高血壓硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓，可治肺動(dòng)脈高壓癥。主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強(qiáng).不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)20%，一般較輕，主要是低血壓。長期用藥約有5%患者出現(xiàn)頭痛。少數(shù)患者偶見心肌缺

28、血癥狀加重，可能是嚴(yán)重冠脈阻塞、心率加快、血壓過低所致。,37,尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強(qiáng)，對腦血管有一 定選擇作用。尼索地平（nisoldipine）舒張血管作用更強(qiáng)，對冠狀血管選擇性 較強(qiáng)，治療心絞痛及高血壓良效。尼莫地平（nimodipine）對腦血管有選擇作用，用于治療腦血管痙攣收縮及腦供血不足等疾病，也可防治偏頭痛。,38,尼群地平（nitrendipine）血管舒張作用強(qiáng)大，用于治療高血壓

29、非洛地平（felodipine）對冠狀血管及外周血管作用明顯，持效較久，用于治療心絞痛及高血壓。,39,氨氯地平(amlodipine) 舒張冠脈及外周血管，用于治療中、輕度高血壓作用緩慢持久，降低血壓10%～18%，無反射性心動(dòng)過速。治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的消除t1/2較久，達(dá)35～45小時(shí)，日服一次即可。,40,拉西地平（lacidipine） 也為長效藥物，日服一次，因它有較好的對細(xì)胞膜的親和力及穿透性。作用

30、逐漸開始，不引發(fā)心悸及頭痛，也不致反射性增高交感神經(jīng)活性。有抗動(dòng)脈粥樣化的作用，還能減少自由基的形成。適于治療高血壓及冠心病心絞痛。,41,地爾硫卓（diltiazem）特點(diǎn)對心的電生理作用和維拉帕米相似。能明顯抑制竇房結(jié)自律性而減慢心率。也減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，但抑制心肌收縮力不明顯,用于快速型心率失常有一定的優(yōu)越性.擴(kuò)張冠脈血管,改善心肌血供;減慢心率,減輕心臟負(fù)荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心絞痛,在同類藥物中有一定的優(yōu)越性。,

31、42,適于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。對血管的作用接近硝苯地平，可用于輕.中度高血壓。雷諾病及偏頭痛等。不良反應(yīng)較少，約2%～5%患者可能出現(xiàn)，注射給藥可引起房室傳導(dǎo)阻滯及低血壓。其他副作用有皮疹、頭痛、面部潮紅等。重度房室傳導(dǎo)阻滯.低血壓.孕婦禁用.禁與普萘洛爾合用。,43,維拉帕米（verapamil）又名異搏定（isoptin）特點(diǎn)抑制心臟作用較強(qiáng)，能降低竇房結(jié)起搏細(xì)胞自律性，減慢竇性頻率，人體用藥后竇性頻率減慢約10%

32、對房室結(jié)的傳導(dǎo)性也能抑制，主要對房室結(jié)的上部、中部有作用，對下部作用較差。維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的首選藥物。維拉帕米能舒張冠狀血管及外周血管，增加缺血心肌冠脈流量，增加側(cè)枝循環(huán)流量，也降低外周阻力，降低血壓。用于心絞痛,44,首過代謝高,口服劑量比靜注劑量大10倍才能達(dá)到相似的血藥濃度。約10%患者出現(xiàn)不良反良，有1%患者需停用藥物?？诜字挛改c道癥狀，靜脈注射可致血壓下降，偶見房室傳導(dǎo)阻滯及心收縮性下降禁用于嚴(yán)重心