治療藥物監(jiān)測以及給藥方案

1、第1節(jié) 治療藥物監(jiān)測,一 概述 治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在藥代動力學原理的指導下，應用現代先進的分析技術，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價。對藥物治療的指導，主要是指設計或調整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。,傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患

2、者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素。 ①個體差異。 ②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 ③疾病狀況。 ④合并用藥引起的藥物相互作用等等。 因此，只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。,在沒有TDM技術以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內狀況

3、的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服藥后未出現預期的療效，除了藥物選擇不當之外，還可能由下列原因造成： ①劑量方案不合理，劑量偏小，給藥間隔過大； ② 生物利用度低； ③ 藥物相互作用引起的酶誘導效應等。,究竟是何種原因，臨床上難以確定。 如，抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還

4、是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。 按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失??；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應。前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。,多年來，國內外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用: 例如，通過TDM和個體給藥方案，使

5、癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經TDM及給藥方案調整后；中毒率控制在5％以下。,二 血藥濃度與藥理效應 藥物進入人體后，與受體形成可逆的結合，產生藥理作用。對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。然而，直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到。通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內

6、液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。此平衡遵守質量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。,如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間(《臨床藥理學》，李家泰主編)。而劑量與血藥濃度之間的相關較差。 有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(10～20μg／m1)的僅

7、11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8 例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。,三 有效血藥濃度范圍 多數藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相關性。這種相關性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度相關上。 有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是指最低有效濃度(minimum effect concentration，MEC)與最低中毒濃度(minimum to

8、xic concentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。臨床上常將此范圍作為個體化給藥的目標值，以期達到最佳療效和避免毒副反應。,必須指出，有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。 比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當其血濃度達到10.7μg／ml（一般人的MEC)

9、時，卻出現了茶堿中毒反應。,這些現象表明，血藥濃度與藥理效應之間的相關可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產生變異，致使有效濃度范圍在某個病人體內顯著地不同于一般人。為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標濃度無絕對的上下限也不是大量數據的統(tǒng)計結果，而是根據具體病情和藥物治療的目標效應為具體病人設定的血藥濃度目標值。,四 在哪些情況下，哪些藥物需要TDM 在臨床上，并不是所

10、有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。,在下列情況下，通常需要進行TDM: ⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。 ⑵同一劑量可能出現較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥； ⑶具有非線形藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等； ⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經肝代

11、謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；,⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化； ⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。 ⑺合并用藥產生相互作用而影響療效的； ⑻藥代動力學的個體差異很大；

12、⑼常規(guī)劑量下出現毒性反應，診斷和處理過量中毒，以及醫(yī)療事故提供法律依據； ⑽當病人的血漿蛋白含量低時，需要測定血中游離藥物的濃度，如苯妥英鈉。,五 TDM的臨床指征 如上所說，并不是所有的情況下都要進行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。因此，TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進年來有關TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應當明確。,a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b

13、. 藥效是否不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關系是否適用于病情？d. 藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？e. 藥動學參數是否因病人內在的變異或其它干擾因素而不可預測？f. 療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測定的結果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？ 如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。,六 常用的TDM方法 在根據TDM的臨床指征確定需要對病人進行TDM后，

14、首先需要設立目標效應，即明確使用某藥治療具體病人所欲達到的治療效應。根據目標效應以及病人的具體情況(生理、病理學參數等)、有關臨床指征(肝腎功能等)、以往的用藥反應等設定目標濃度。然后選擇合適的群體藥代動力學參數計算負荷劑量、維持量或試驗劑量。根據具體情況確定測定樣品。一般多采取血漿樣品，測定其中藥物的總濃度。特殊情況下亦可測定唾液、腦脊液等其它體液樣品以及游離藥物的濃度。給藥后在事先設計的時間點采血測濃度。利用所測濃度值調整劑量或求算

15、個體藥代動力學參數后調整劑量(見第2節(jié))。在此過程中應注意觀察藥效、毒副反應及其它臨床指標。,由于血藥濃度測定值在個體化給藥方案的設計與實施過程中占有重要地位，其結果直接關系到TDM的質量，而其操作又涉及到藥代動力學原理，較之一般的臨床檢驗復雜，因此對采血的時間、方法以及血藥濃度的測定方法作一簡介。 1.采血時間和方法 確定采血時間需要考慮下述因素： (1)多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標

16、濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。 (2)用于設計給藥方案時，必須按照各方法的不同要求采血(見第2節(jié))。 (3)當懷疑病人出現中毒反應或急救時，可以隨時采血。,注意事項： (1)準確記錄病人服藥時間及采血時間。 (2)血樣應立即送檢測部門處理，以免放置過程出現分解。 (3)采血試管不可隨意代用。,2.血藥濃度測定方法簡介 測定方法很多，如高效液相色譜法

17、，氣相色譜法，熒光偏振免疫法，放射免疫法等等。其中熒光偏振免疫發(fā)在我國最普及，因為其具有操作簡單，分析快速，靈敏準確，一機可分析多種藥物等優(yōu)點。缺點是試劑盒昂貴，測試費用高。 熒光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，FPIA）以抗原抗體競爭結合反應為原理，通過測定熒光偏振度的變化來確定藥物濃度。,在試劑盒內包括一定量的熒光素標記藥物，即標記抗原(F-Ag)，以及一定量的抗體(

18、Ab)。二者在試管內混合后將形成抗原抗體結合物(F-Ag-Ab)，改變標記抗原的熒光偏振度。偏振度的改變程度與F-Ag-Ab的濃度呈正相關。如果試管內加有血樣，其中的藥物(抗原Ag)將會與標記抗原F-Ag競爭抗體(Ab)，生成Ag-Ab復合物，而使F-Ag-Ab的生成量減少。血藥濃度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，熒光偏振度的改變越??；亦即待測樣品中藥物濃度與其熒光偏振度成反比關系。這一關系成為我們定量測定血藥濃度的基

19、礎。,七 關于血藥濃度的解釋 對血藥濃度值的解釋關系到臨床決策，意義重大，必須結合病人的臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。因此，首先應當重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關。 1.年齡 2.體重、身高 3.其它疾病的影響 4.合并用藥的影響 5.特殊病人群體,除了收集資料外，在解釋血藥濃度時，還必須考慮下述因素： 1.血藥濃度范圍 2.病人的依從性 3.合并用藥

20、 4.劑量、服藥時間、采血時間 5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等,第2節(jié) 給藥方案,臨床給藥方案，在根據病情和適應證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。 設計或調整給藥方案，首先必須明確兩點：目標血藥濃度范圍及藥代動力學參數的來源。 (1)目標血藥濃度范圍 (2)藥代動力學參數的確定,,設計或調整給藥方案，涉及到較多的數學計算，屬于臨床藥師的職責

21、。在此僅介紹幾種簡便易行的方法臨床給藥方案，在根據病情和適應征選定最佳藥物之后，通常確定藥物的劑型，給藥途徑，劑量，給藥間隔及給藥時間，療程等。 在設計或調整給藥方案必須明確兩點： 1.目標血藥濃度范圍。 2.藥代動力學參數的來源。 設計或調整給藥方案，有以下的幾種常見簡便易行的方法。,,(一)穩(wěn)態(tài)一點法 多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據下式對

22、原有的給藥方案進行調整。 D’= D *(C’/C) D原劑量 C’目標濃度 D’校正劑量 C測得濃度 (1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。 (2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。,(二)重復一點法 對于一些藥代動力學參數偏離正常值或群體參數較大的病人，往往需要根據其個體參數值來設計給藥方案。測定和求算病人藥代動力學參數的系統(tǒng)方法是在

23、給藥后采取一系列血樣，并應用計算機擬合相應的房室模型及算出數據。所得參數齊全、準確，但費時費力，不便采用。Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復一點法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關的兩個重要參數，消除速率常數(K)和表觀分布容積(V)。,,具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/