抗結核藥物肝毒性的研究進展

1、抗結核藥物肝毒性的研究進展 ——文獻閱讀報告,,意義文獻綜述結論參考文獻,意義,結核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。我國結核病臨床治療中使用的抗結核藥物均能引起不同程度的不良反應，直接影響結核病的防治。深入研究抗結核藥物誘導的肝毒性（ATDH）的作用機制、危險因素、臨床判斷、防治措施，對防治抗結核藥物的肝毒性作用、促進其在臨床的安全應用有重要意義。,意義

2、 機制文獻綜述 危險因素結論 診斷參考文獻 防治,,一、抗結核藥物肝毒性的機制,抗結核藥物引起肝損害的原因尚不完全明確，可能與代謝產(chǎn)物的直接損害、免疫介導反應影響肝細胞及膽管上皮細胞或肝血管有關。,異煙肼（INH）肝毒性機制,INH 單乙酰肼（MAH）

3、 + 雙乙酰肼（無毒） + 次要代謝產(chǎn)物,,NAT-2 乙?；?肝臟,90%的藥物乙?；宄齅AH迅速轉(zhuǎn)氨酶升高11%,67%的藥物乙?；e累

4、更多的MAH轉(zhuǎn)氨酶升高26%,利福平（RIF）肝毒性機制,例1：用ＲＩＦ聯(lián)合米諾環(huán)素治療布魯菌病患者的研究發(fā)現(xiàn)，約５％的患者轉(zhuǎn)氨酶增加至少250ＩＵ／Ｌ。例2：ＲＩＦ可干擾ＩＮＨ 代謝，ＩＮＨ與ＲＩＦ合用導致肝損害的發(fā)生率約２.55％，比單用或與其他藥合用都高。,吡嗪酰胺（PZA）肝毒性機制,ＰＺＡ比其他任何抗結核藥物半衰期長，約１０ｈ，在原發(fā)肝損害的患者可達１５ｈ。在大鼠實驗中，ＰＺＡ可改變煙乙酰脫氫酶水平，導致自由基的產(chǎn)

5、生，還可誘發(fā)過敏反應、嗜酸粒細胞浸潤、肝損傷或肉芽腫性肝炎。,氟喹諾酮類藥物肝毒性機制,氟喹諾酮作為一類新型抗結核藥物正處于研究中，曲伐沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、加替沙星在臨床上顯著的肝毒性均有報道。目前認為氟喹諾酮的肝毒性是一種過敏性反應，常表現(xiàn)為嗜酸粒細胞增多。,二、抗結核藥物肝毒性的危險因素,三、抗結核藥物肝毒性的臨床診斷,美國公共衛(wèi)生署（ＵＳＰＨＳ）研究發(fā)現(xiàn)約６０％的肝損傷發(fā)生在治療的前３個月

6、，８０％發(fā)生在前６個月，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預可防止嚴重不良反應甚至死亡的發(fā)生。藥源性肝損害目前仍無準確的診斷標準，就現(xiàn)有標準分析歸納如下： （１）有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期，所用藥物有相關的肝損害報道。 （２）臨床常見乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉，其次為黃疸、肝區(qū)不適或疼痛等，顯性黃疸、尿色變深、陶土色大便是病情惡化的表現(xiàn)，凝血異常、低蛋白血癥、低血糖表示已危及生命。 （３）肝功檢測異常

7、，主要包括ＡＬＴ、ＴＢＩＬ、直接膽紅素、ＧＧＴ、ＡＬＰ等異常。需注意的是轉(zhuǎn)氨酶升高受一些藥物影響。 （４）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。 （５）停藥后癥狀顯著改善、肝功能明顯恢復。 （６）藥物激發(fā)實驗（＋）。 （７）肝組織活檢示肝小葉內(nèi)細胞腫脹、氣球樣，肝細胞及毛細膽管膽汁淤積，肝小葉點灶狀壞死，匯管區(qū)混合性炎性細胞浸潤，可見嗜酸粒細胞浸潤。然而，此診斷標準尚未被廣泛采用。,四、抗結核藥物

8、肝毒性的防治,預防臨床上服用抗結核藥物應加強肝功能檢測，尤其是高危人群，在使用抗結核藥物之前，肝功能及肝炎病毒檢測應作為常規(guī)項目，以提高肝損害的早期發(fā)現(xiàn)率，便于早期干預。疾病控制中心認為凡服用ＩＮＨ、ＰＺＡ 的患者應每２周進行一次評估。也有專家建議，年齡＞３５歲予ＩＮＨ或ＩＮＨ和ＲＩＦ同時治療者，應每１-２個月或在１、３、６、９個月時進行檢測；對嚴重肝病患者，應定期監(jiān)測凝血酶原時間和ＩＮＲ來評估肝臟合成功能。,治療停藥指征：

9、 1）對無肝損害癥狀者，即使血清轉(zhuǎn)氨酶升高也無需停止抗結核藥物治療， 2）而當出現(xiàn)以下三種情況時，則應立即停藥： a.轉(zhuǎn)氨酶高于正常值５倍； b.轉(zhuǎn)氨酶超出正常范圍同時伴有肝炎癥狀； c. 血清膽紅素超出正常范圍。 3）如出現(xiàn)肝損害跡象（黃疸、全身乏力、惡心和嘔吐），均應檢查肝功能。必要時中斷治療，待功能恢復后再逐漸恢復抗結核藥物治療。 4）對無條件行實驗室檢查、需靠臨床癥狀診斷者，需在黃疸消退２周

10、后恢復抗結核藥物治療。,恢復用藥 1)早期研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者恢復抗結核藥物治療后無肝損害復發(fā)。 2)Ｓｈａｒｍａ?。樱说龋?］研究１７５名肝損害患者發(fā)現(xiàn)，待肝功恢復正常后，再恢復服用ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ，９０％的患者肝功能仍可保持正常。但也有報道稱，恢復ＰＺＡ治療組，２４％復發(fā)肝損害；而未恢復ＰＺＡ組無肝損害復發(fā)。 3)因此應慎重選擇恢復治療的抗結核藥物。對需抗結核藥物維系生命的患者，應盡量

11、使用無肝毒性的治療方案，幾乎無肝毒性的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。,保肝藥的選擇 1）為降低肝損害發(fā)生率，美國胸協(xié)會、英國胸協(xié)會聯(lián)合結核病委員會、香港防癆協(xié)會等組織多次修改藥物的選擇標準，但至今仍未開發(fā)出任何有效藥物用于預防肝損害。目前預防肝損害最常用的方法是加用保肝藥。 2）Ｍｅｇｈｎａ　Ｒ?。粒洌瑁觯幔颍醯龋?］發(fā)現(xiàn)，在抗結核治療初期同時服用保肝藥，肝損害發(fā)生率

12、明顯降低（２７／１９２　ｖｓ?。玻常保?，Ｐ＜０．０１），保肝藥可降低肝損害發(fā)生率，縮短其持續(xù)時間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間，改善預后，提高依從性。目前國內(nèi)常用保肝藥有硫普羅寧、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二銨、甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、無酯膠囊、黃芪、丹參等，但效果不明顯。 3）在抗結核藥物導致的肝損害中Ｎ－乙酰半胱氨酸、水飛薊素有很好的保肝效果。,其他藥物治療方案 1)提高抗結核藥物的殺菌效果可減少治療時間，提高患者依從

13、性和療效。 2)有研究表明新喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期殺菌力在２-７ｄ時強于ＩＮＨ，肝毒性較低。氟喹諾酮類藥物（除曲伐沙星外）可致轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高２％-３％，而嚴重肝細胞損害和膽汁淤積發(fā)生率不足１％。 3)專家建議：①伴肝硬化的患者，可予ＲＩＦ、ＩＮＨ 聯(lián)合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或環(huán)絲氨酸治療１２-１８個月；②對于合并腦病及肝病的患者，可予乙胺丁醇聯(lián)合氟喹諾酮、環(huán)絲氨酸、

14、卷曲霉素或氨基糖苷類治療１８-２４個月。但這些方案仍未在臨床實施，有待于進一步研究。,意義文獻綜述結論參考文獻,結論,目前ATDH的發(fā)病機制尚不十分明確，但藥物導致的直接或間接肝損傷、毒性反應、過敏反應等使其可能的機制。其危險因素可能為高齡、女性、慢乙?；癄顟B(tài)、營養(yǎng)不良、HIV感染、肝疾病、酗酒、聯(lián)合用藥（利福平+吡嗪酰胺）等。通過分析其可能的發(fā)病機制，篩查上述危險因素，預測ATDH的發(fā)生風險，及早進行診斷和有效治療。從基因

15、遺傳學、藥物遺傳學、蛋白質(zhì)組學等方面對ATDH的發(fā)生機制及危險因素進行更深入的研究，研發(fā)更安全、有效的治療藥物，提高結核患者治療的安全性及治愈率。,意義文獻綜述結論參考文獻,參考文獻,［1］曾玲玲，周桂琴．藥物性肝損害診斷標準及其臨床應［Ｊ］．藥物不良反應雜志，２０１１，６（１）：１７－２０．［2］Ｓｈａｒｍａ?。樱?，Ｓｉｎｇｌａ?。?，Ｓａｒｄａ?。?，ｅｔ　ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ?。铮妗。洌椋妫妫澹颍澹睿?ｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔ

16、ｉｏｎ?。颍澹纾椋恚澹睿蟆。铮妗。幔睿簦椋簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋蟆。洌颍酰纾蟆。幔妫簦澹?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ?。铮妗。幔睿簦椋簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋蟆。簦颍澹幔簦恚澹睿簦椋睿洌酰悖澹洌瑁澹穑幔簦铮簦铮椋悖椋簦郏剩荩茫欤椋睢。桑睿妫澹悖簟。模椋?，２０１０，５０（６）：８３３－８３９．［3］Ｆｏｕｎｔａｉｎ?。疲?，Ｔｏｌｌｅｙ?。?，Ｃｈｒｉｓｍａｎ　ＣＲ，ｅｔ?。幔欤桑螅铮睿椋幔椋?ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ?。幔螅?/p>

17、ｏｃｉａｔｅｄ?。鳎椋簦琛。簦颍澹幔簦恚澹睿簟。铮妗。欤幔簦澹睿簟。簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋?ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ?。罚澹幔颉。澹觯幔欤酰幔簦椋铮睢。妫颍铮怼。帷。穑酰猓欤椋恪。瑁澹幔欤簦琛。簦酰猓澹颍悖酰欤铮螅椋?ｃｌｉｎｉｃ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２８（１）：１１６－１２３．［4］安慧茹，吳雪瓊，王仲元，等-N-乙?；D(zhuǎn)移酶2基因型與結核病患者發(fā)生藥物性肝損害的關系[J].中國預防醫(yī)學雜志，2011,45(1)：3

18、6-40.［5］王青，司君利，周蓉蓉，等.藥物性肝病[M].北京：軍事醫(yī)學科學出版社，2010，222［6］Ｍｅｇｈｎａ?。摇。粒洌瑁觯幔颍?，Ｎａｒｓｉｍｈａ?。汀。遥澹洌洌?，Ｂｈａｓｋｅｒ?。?Ｖａｋｈａｒｉａ，ｅｔ?。幔欤?Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ?。瑁澹穑幔簦铮簦铮椋悖椋簦。洌酰濉。簦?ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ?。簦颍澹幔簦恚澹睿簦海帷。睿铮觯澹臁。椋睿簦澹纾颍幔簦椋觯濉。幔穑穑颍铮幔悖瑁郏剩荩祝铮颍欤洹?/p>