抑郁焦慮疼痛的神經(jīng)生物學(xué)機制及內(nèi)在聯(lián)系

1、抑郁、焦慮、疼痛的神經(jīng)生物學(xué)機制及內(nèi)在聯(lián)系,賈福軍 教授廣東省人民醫(yī)院,內(nèi)容,臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性,疼痛和抑郁焦慮,Vonkorff和Simon(1996)提出了兩種可能的模式來理解疼痛和抑郁焦慮的關(guān)系：某些個體對生理和心理癥狀具有遺傳易感性，更可能將低落的情緒放大為軀體不適；明顯疼痛造成的應(yīng)激誘發(fā)或惡化心理癥狀。,世界精神衛(wèi)生協(xié)會(WPA)抑郁障礙教育項目 《軀體疾病與抑郁癥

2、 》抑郁障礙和疼痛,,焦慮,,,,疼痛反應(yīng)機制,,,睡眠障礙,,Painful stimulus,疼痛、抑郁、焦慮三角,Graphic with permission of Walter Zieglgänsberger. Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany.,抑郁,疼痛,內(nèi)容,臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性,難以集中注意

3、力,疲乏,精神運動性遲滯,內(nèi)疚感/無用感,胃口/體重,自殺,睡眠障礙,抑郁情緒,興趣/ 愉快感,難以集中注意力,疲乏,精神運動技能,驚恐發(fā)作,易激惹,睡眠障礙,焦慮,擔(dān)憂,,肌肉緊張,強迫,,恐怖、回避,焦慮障礙與抑郁障礙的癥狀相關(guān)性,,,,,,,抑郁癥,焦慮障礙,焦慮障礙和抑郁患者都可能出現(xiàn)睡眠障礙、食欲不振、注意力不集中、疲憊、易激惹及多種軀體癥狀,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Ps

4、ychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Thir

5、d Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,,抑郁癥與疼痛（纖維肌痛）的癥狀相關(guān)性,,,,,,,,,,,,抑郁患者和疼痛患者都可能出現(xiàn)注意力不集中、疲憊、睡眠障礙以及一系列的情緒癥狀,疼痛和抑郁焦慮臨床特征具有一致性,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical A

6、pplications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,58.1%－69.7%的GAD患者共病MDD（12個月內(nèi)）58%的抑郁癥共病焦慮障礙（終生患病率），其中GAD 17.2%中國四省市流行病學(xué)調(diào)查顯示，精神障礙共病中抑郁與焦慮障礙共病占63%,焦慮障礙與抑郁障礙共病很常見,Kessler RC, DuPont RL. Am J Psychiatr y, 1999, 156: 1

7、915- 1923 Stein D J. J Clin Psychiatey , 2001 ,62 (Suppl 11) :29 – 34 Philips M, et al. Lancet 2009;373:2041-53,慢性軀體疾病與抑郁、焦慮的相關(guān)性,Scott et al. J Affect Disord 2007;103(1–3):113-20.,世界精神健康調(diào)研 (N=42,

8、249),*p<0.05,哮喘*,高血壓*,關(guān)節(jié)炎*,心臟病*,背/頸痛*,慢性頭痛*,多部位疼痛*,抑郁焦慮抑郁和焦慮,勝算比,疼痛和抑郁焦慮的相關(guān)性,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE

9、 UNIVERSITY.,抑郁癥患者伴發(fā)疼痛癥狀的患病率,研究同時針對抑郁癥和疼痛癥狀，包括：頭痛背部疼痛頸部疼痛肢體/關(guān)節(jié)痛胸痛骨盆疼痛腹部疼痛一般疼痛,平均患病率數(shù)據(jù)來自于14項針對抑郁癥患者的疼痛癥狀的研究,抑郁癥不伴疼痛癥狀35%,抑郁癥伴有疼痛癥狀65%,患病率并不受精神科或初級保健機構(gòu)而影響,抑郁癥患者,Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433–24

10、45.,MDD=major depressive disorder.,疼痛的患病（%）,*,*,?,* P＜0.0001 VS 安慰劑? P＜0.0001 VS 單純GAD,廣泛性焦慮障礙與抑郁癥患者疼痛的患病率,廣泛性焦慮障礙患者發(fā)生痛性不適的比例是正常人的2倍抑郁癥與廣泛性焦慮障礙共病患者中，痛性不適的比例進一步大大增高，可達(dá)3/4以上,Irene Romera. et al. Journal of Affective Dis

11、orders 127 (2010) 160–168,內(nèi)容,臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性,Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006,FC:額葉皮質(zhì)Frontal cortex (esp. prefrontal and cingulate) - cognitive function, attentionHP:腹側(cè)海馬

12、Ventral Hippocampus - cognitive function, memoryNAc:伏隔核Nucleus Accumbens (ventral striatum) - reward and aversionAmy:杏仁核Amygdala - mediates responses to emotional stimuliHYP:下丘腦Hypothalamus regulates sleep, appetite,

13、energy, sexVTA:中腦腹側(cè)被蓋區(qū) Ventral Tegmental Area - Sends dopaminergic projections to other areasDR:背側(cè)中縫核 Dorsal Raphe nuclei - send serotonergic input to other areasLC:藍(lán)斑Locus Coeruleus - sends noradrenergic input to oth

14、er areas.,,調(diào)節(jié)心境的相關(guān)腦區(qū),抑郁癥相關(guān)神經(jīng)回路,大量研究聚焦于海馬和前額葉皮層（PFC）。某些皮層下區(qū)域與獎償、害怕和動機密切相關(guān)。這些區(qū)域包括伏隔核（NAc）、杏仁核、下丘腦。,抑郁癥患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能改變,Rot et al. CMAJ 2009;180(3):305-13. © Canadian Medical Association Journal, This work is protected by

15、 copyright and the making of this copy was with the permission of Access Copyright. Any alteration of its content or further copying in any form whatsoever is strictly prohibited.,MDD=Major depressive disorder.,焦慮的主要腦區(qū)--

16、杏仁核 amygdala,,杏仁核與調(diào)節(jié)情緒，控制學(xué)習(xí)和記憶有關(guān),,恐懼,憂慮,焦慮,奈德藥理學(xué)彩色圖譜,,以杏仁核為中心的環(huán)路,皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)CSTC環(huán)路,恐懼,擔(dān)心,參與調(diào)控焦慮相關(guān)癥狀的腦區(qū)環(huán)路,Stephen M. Stahl, et al. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Application

17、s. Third Edition,杏仁核與眶額葉皮質(zhì)，前扣帶回皮質(zhì)相互聯(lián)系參與對恐懼的調(diào)節(jié)，可能是這些環(huán)路的過度激活產(chǎn)生了恐懼反應(yīng),,恐懼,眶額葉皮質(zhì),前扣帶回皮質(zhì),杏仁核,Stephen M. Stahl, et al. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition,紋狀

18、體,丘腦,背外側(cè)前額葉皮質(zhì),憂慮/強迫,CSTC環(huán)路的過度激活可能導(dǎo)致憂慮或強迫觀念,參與調(diào)控焦慮相關(guān)癥狀的腦區(qū)環(huán)路,,,,,,大腦,轉(zhuǎn)換,傳輸/調(diào)節(jié),知覺/經(jīng)驗,脊髓背角,傳導(dǎo),,,皮膚,疼痛的處理過程簡介,,Slide courtesy of Walter Zieglgänsberger, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany.,脊髓丘腦束從背角神經(jīng)元投射

19、到丘腦，然后到達(dá)軀體感覺皮層脊髓延髓束的上行神經(jīng)元投射到腦干神經(jīng)元，然后到丘腦和邊緣結(jié)構(gòu)（情緒）,,二級投射神經(jīng)元(至大腦),GABA能抑制性中間神經(jīng)元,,,脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,,下行抑制通路,C-纖維,A?/A?-纖維,脊髓背角在疼痛處理中承擔(dān)一級接口的角色,GABA=γ-aminobutyric acid.,,1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106. 2. Fields. A

20、nnu Rev Neurosci 1991;14:219-45.3. Gassner et al. Pain 2009;145(1-2):204-10.,可能調(diào)節(jié)疼痛和情感的腦區(qū)1-4,,二級接口丘腦：認(rèn)知與情感信號的整合,1. Apkarian et al. Eur J Pain 2005;9(4):463-84. 2. Casey. Cortical mechanisms mediating acute and chronic p

21、ain in humans. In: Cervero et al. eds. Handbook of Clin Neurology 2006:159-77. 3. Charney et al. eds. Neurobiology of Mental Illness 2nd ed. 2004. 4. Schweinhardt et al. Curr Opin Neurol 2006;19(4):392-400.,環(huán)路異常與癥狀的關(guān)聯(lián)：

22、相關(guān)腦區(qū)的異常產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。 PFC, 前額葉; BF, 基底前腦; S, 紋狀體; NA, 伏隔核; T, 丘腦; HY, 下丘腦; A, 杏仁核; H, 海馬; NT, 腦干神經(jīng)遞質(zhì)中樞; SC, 椎管; C, 小腦.,抑郁癥的每個癥狀與假設(shè)功能失調(diào)的大腦環(huán)路的匹配,纖維肌痛腦區(qū)及調(diào)節(jié)環(huán)路,,疼痛（以纖維肌痛為例）的每個癥狀與假設(shè)功能失調(diào)的大腦環(huán)路的匹配,抑郁、焦慮和疼痛的共同解剖學(xué)基礎(chǔ),痛覺中樞位于丘腦，而抑郁與丘腦有關(guān)

23、－ HPA軸功能異?；钴S是抑郁、焦慮的發(fā)病機制之一大腦邊緣系統(tǒng)也是兩者相互影響的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)－慢性疼痛的信號投射大腦邊緣葉和第二感覺區(qū)，在引起疼痛時伴情緒反應(yīng)－邊緣系統(tǒng) 參與了情緒的調(diào)節(jié)，在抑郁、焦慮的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。刺激動物邊緣系統(tǒng)的區(qū)域已顯示可導(dǎo)致焦慮反應(yīng)。,內(nèi)容,臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性,,,,,,,,,Mood, emotion,cognitive function,Mo

24、tivation,SexAppetiteAggression,AnxietyIrritability,Energy Interest,Impulsivity,Drive,NE,5-HT,Dopamine,抑郁和焦慮癥狀都與神經(jīng)遞質(zhì)的功能失調(diào)，尤其是5-HT降低有關(guān),Stahl SM. In: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical App

25、lications. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:135-197.,抑郁、焦慮癥狀與神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)系,焦慮的恐懼癥狀和以杏仁核為中心的環(huán)路的功能障礙有關(guān)，調(diào)節(jié)這些環(huán)路的NT包括5-TH,GABA,谷氨酸，NE，促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子/HPA軸等,,,,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Psychopharma

26、cology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,谷氨酸,促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子/HPA軸,杏仁核為中心的神經(jīng)回路,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在降低多種神經(jīng)元活性上起重要作用，當(dāng)人體內(nèi)GABA缺乏時，會產(chǎn)焦慮等情緒。,5-HT功能不足時，杏仁核的5-HT能信息輸入減少，杏仁核的過

27、度激活，恐懼相關(guān)的信息的輸出增多，產(chǎn)生焦慮。,NE系統(tǒng)的失衡可導(dǎo)致恐懼焦慮,5-HT, NE功能不足也與抑郁的發(fā)病密切相關(guān),電壓門控離子通道,5-HT和抑郁/焦慮的關(guān)系,,,前額葉皮質(zhì),杏仁核,抑郁主要腦區(qū),焦慮主要腦區(qū),,,,,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Application

28、s Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,疼痛與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系,“中樞敏化”持久炎癥和神經(jīng)損傷引起的刺激導(dǎo)致脊髓興奮性上調(diào)NMDA受體激活導(dǎo)致神經(jīng)元長時期的興奮性上調(diào)“中樞去抑制”中樞抑制主要通過脊髓中間神經(jīng)元和腦干下行通路，由抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如r 一氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、腎上腺素能、5羥色胺（5一HT）和腦啡肽等遞質(zhì)完成中樞抑制調(diào)控著感覺信息在脊髓背角的傳遞當(dāng)內(nèi)源性抑制

29、機制被阻斷，則表現(xiàn)興奮性增強的效應(yīng),5-HT與NE：調(diào)節(jié)情緒和疼痛,藍(lán)斑(NE 源,中縫核(5-HT 源),杏仁核,海馬,下行NE通路,下行5-HT通路,,,,,,,,上行疼痛通路,,邊緣系統(tǒng),前額葉皮層,Adapted from 1. Bymaster et al. Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93. 2. Fields. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):565-75. 3.

30、 Fields et al. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.,5-HT=5-羥色胺; NE=去甲腎上腺素.,,痛覺感受器激活,,C和Aδ纖維,,脊髓背角的疼痛處理,GABA=γ-aminobutyric acid.,神經(jīng)元，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的調(diào)節(jié),,,,5-HT和NE: 對疼痛的調(diào)節(jié),Figures adapted from: 1. Fields HL, Basbaum AI. Textboo

31、k of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219–245. Copyright © 1991, by permission from Annual Reviews.,上行通路,+,RVM,DLPT,PAG,DLF(背外側(cè)索),,5-HT和NE在疼痛處

32、理中的作用,,,大腦感知疼痛上行痛覺通路1下行調(diào)節(jié)通路2慢性疼痛與痛覺通路的激活增加和抑制降低有關(guān)3,45-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）是下行抑制通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)2,5,65-HT和NE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動增強可以抑制疼痛2,5,6,疼痛感知符號 + = 促進 - = 抑制,Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.Woolf

33、. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.DeSantana et al. Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43.,Staud R. Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.Richardson BP. Ann N Y Acad Sci 1990;600:511-19. Marieb et al. In: Human Ana

34、tomy & Physiology, 2007.,內(nèi)容,臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)治療的一致性,治療焦慮的藥物觀念改變,,抑郁,,GAD,,其它焦慮亞型,,,,GAD,,,抑郁,,GAD,,,1960‘s,1970’s & 1980’s,1990’s,二十一世紀(jì),,抑郁,,GAD,,,,,,其它焦慮亞型,,抑郁,,,首選抗抑郁藥治療,首選抗焦慮藥治療,,首選抗焦慮藥或抗抑郁藥治療,,,St

35、ahl SM, Stahl‘s Essential Psychopharmacology, 2nd Edition, Cambridge University Press 2002：304－305,其它焦慮亞型,其它焦慮亞型,5-HT能藥物治療焦慮的機制,SSRI和SNRI等5-HT能藥物通過增強杏仁核的5-HT能信息輸入，經(jīng)過一段時間延時后，抑制杏仁核的過度激活，減少了與恐懼相關(guān)的信息輸出，緩解焦慮,,下丘腦,導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),中縫核

36、,前扣帶回皮質(zhì),眶額葉皮質(zhì),杏仁核,臂旁核,恐懼,增強5-HT能信息輸入,減少恐懼信號輸出,,Stephen M. Stahl Stahl's Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,正常激活區(qū)域,,疼痛的藥物治療,鈉離子通道調(diào)節(jié)

37、 卡馬西平奧卡西平TCAS托吡酯拉莫三嗪利多卡因,下行抑制通路(NE/5-HT,腦啡肽),抗抑郁藥，SNRIs組，SSRIs類藥物α-腎上腺素能阻斷劑阿片類藥物曲馬多大麻,,,,Beydoun et al. J Pain Symptom Manage 2003;25(5 Suppl):S18-30. Raskin et al. Pain Med 2006;7(5):373-85.,Argoff

38、et al. Mayo Clin Proc 2006;81(4 Suppl):S12-25.Cole. Pain Medicine 2007;8(Suppl 2):S27-S32.,抗抑郁藥物可能影響抑郁癥患者的疼痛處理過程,２周的抗抑郁藥物治療（ADT）改變了大腦對疼痛的反應(yīng)活動情況。,,Graff-Guerrero A, et al. J Affect Disord. 2008;107:161–168. Copyright