女性雄激素過多相關(guān)疾病診斷及抗雄激素治療選擇

1、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，教授、主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師中華醫(yī)學(xué)會計(jì)劃生育委員會青年委員中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會生殖道疾病診治分會委員云南省醫(yī)學(xué)會計(jì)劃生育分會副主任委員云南省醫(yī)學(xué)會生殖內(nèi)分泌分會委員云南省醫(yī)學(xué)會醫(yī)療事故技術(shù)鑒定專家云南省高校婦產(chǎn)科專業(yè)學(xué)科帶頭人北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部訪問學(xué)者云南省教育廳高校教師教學(xué)比賽一等獎(jiǎng)《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》編委,黃學(xué)惠,,女性雄激素過多相關(guān)疾病診斷及抗雄激素治療選擇,昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科

2、黃學(xué)惠 教授,主要內(nèi)容,正常女性雄激素來源,腎上腺皮質(zhì),,卵巢,生化診斷,女性血清雄激素的正常值,患者血清總睪酮水平與臨床高雄癥狀的程度不一定正相關(guān)性,段濤 ，豐有吉譯.NOVAK婦科學(xué)（第13版）北京：人民衛(wèi)生出版社,臨床癥狀及體征的檢查比測定循環(huán)中的激素水平更重要,,臨床雄激素過多體征的檢查診斷要點(diǎn),高雄激素血癥血癥導(dǎo)致痤瘡的診斷痤瘡的臨床評分高雄激素血癥導(dǎo)致多毛癥的診斷多毛癥的評分女性高雄激素血癥脫發(fā)的特點(diǎn)和分

3、級,痤瘡的Pillsbury評分系統(tǒng),中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會《中國痤瘡治療指南》專家組，根據(jù)痤瘡皮損性質(zhì)及嚴(yán)重程度可將痤瘡分為3 度、4 級:,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會《中國痤瘡治療指南》專家組.中國痤瘡治療指南( 討論稿).臨床皮膚科雜志2008 年37 卷第5 期J Clin Dermatol, May 2008, Vol.37, No.5 339,毛發(fā)和雄激素之間的聯(lián)系,毛發(fā)類型、位置和雄激素敏感性之間的聯(lián)系,Bullent

4、 O，Visually scoring hirsutismHuman Reproduction Update, Vol.16, No.1 pp. 51–64, 2010,通過研究女性的性毛發(fā)位置可以初步判斷體內(nèi)雄激素水平,多毛癥的評估—改良Ferriman-Gallwey評分系統(tǒng),Li.R Epidemiology of hirsutism among women of reproductive age in the

5、 community: a simplified scoring system. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Aug;163(2):165-9. 趙曉苗 改良Ferriman-Gallwey評分系統(tǒng)用于廣東省育齡期漢族婦女體毛評價(jià)的分析 中華婦產(chǎn)科雜志 .2013;48(06):  427-431,中國社區(qū)人群多毛評分,一項(xiàng)針對1012

6、0名中國社區(qū)育齡女性的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：mF-G涉及九個(gè)部位，95.5% 的研究對象mF-G 評分 > 4 簡化后，主要包括上唇、大腿及下腹三個(gè)部位≥2分亦可診斷,the area under the ROC curve was 0.987 (95% CI 0.983?0.992)a sensitivity of 98.7% a specificity of 91.0%,Li R, et al. Eur J Obstet

7、Gyn R B 2012 IF 1.843,mF-G score > 4 是比較適于中國婦女的多毛標(biāo)準(zhǔn),脫發(fā)具體看哪些部位以及是否有相關(guān)評分介紹,女性雄激素性脫發(fā) Ludwig分類法,女性AGA嚴(yán)重度分級：Ludwig將女性AGA分為3級，稱之為Ludwig分類法。表現(xiàn)為頭頂部頭發(fā)變?yōu)橄∈?，呈彌漫性脫發(fā)，特點(diǎn)是前額部的發(fā)際線并不后移，顳部頭發(fā)很少脫落,PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn),所有標(biāo)準(zhǔn)的共同點(diǎn)：高雄激素、排卵功能障礙是PCOS的重要

8、表現(xiàn)；PCOS須排除其他高雄激素或引起排卵障礙疾病,先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH），柯興氏綜合征，卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤，高泌乳素血癥及其它原因的月經(jīng)異常（下丘腦性閉經(jīng)）等,,高雄在PCOS診斷中具臨床重要性,診斷PCOS前需排除其他病因,根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行排除診斷,小結(jié),對于雄激素過多癥，臨床癥狀及體征的檢查比測定循環(huán)中的激素水平更重要根據(jù)痤瘡的位置、數(shù)量、形態(tài)等可以對痤瘡進(jìn)行診斷并分級全身9個(gè)部位的多毛mF-G>4分是

9、適合中國女性的多毛診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡化后，主要包括上唇、大腿及下腹三個(gè)部位≥2分亦可診斷雄激素過多的診斷以及排除診斷是PCOS確診的重要依據(jù),主要內(nèi)容,改變生活方式有助于減輕雄激素過多癥,Moran LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2): CD007506,總睪酮-0.27,SHBG+2.29,游離睪酮—0.06,總睪酮-0.27,多毛評分-1.19,,,什么是抗雄激素物質(zhì)

10、,它們是如何發(fā)揮功效的？,抗雄激素物質(zhì)可阻止雄激素（如睪酮、雙氫睪酮）對敏感組織發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)適用于治療痤瘡、皮脂溢性皮炎、 多毛癥和雄激素性脫發(fā)適用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢進(jìn)和變性治療抗雄激素物質(zhì)包括：一些孕激素，如醋酸環(huán)丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮螺內(nèi)酯、非那雄胺和氟他米特,全身性抗雄激素內(nèi)分泌學(xué)：臨床特性-主要獲益和風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,EE/孕激素復(fù)合制劑,螺內(nèi)酯,氟他胺,非那雄胺,避孕,+++

11、++(+),--,--,--,卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低,++,-,-,-,PCOS病理生理學(xué)中的因果效應(yīng)男性胎兒女性化的風(fēng)險(xiǎn)一般致畸性的風(fēng)險(xiǎn)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)VTE的風(fēng)險(xiǎn),++？-(+/-)+(+),+++++(+)(+),?+++++++(+),++++++(+),月經(jīng)周期穩(wěn)定性,,,螺內(nèi)酯(50-200 mg/d

12、)非那雄胺(1-5 mg/d)氟他胺(63.5-250 mg/d),超適應(yīng)癥使用，療效較差，致畸超適應(yīng)癥使用，有效，致畸超適應(yīng)癥使用，有效（致死性）肝毒性，致畸風(fēng)險(xiǎn),,,,具有抗雄激素作用的孕激素的治療獲益歸功于中樞和局部效應(yīng),中樞效應(yīng)降低卵巢雄激素的產(chǎn)生以及循環(huán)中的游離睪酮量局部效應(yīng)拮抗雄激素對皮膚的作用,中樞效應(yīng)：抗雄激素物質(zhì)和GnRH類似物可抑制對睪酮合成的效應(yīng),下丘腦,,FSH/LH,卵巢,垂體,大腦,Barbi

13、eri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4,CPA +（+）非那雄胺 +++螺內(nèi)酯 +屈螺酮 +（+）,,,睪酮,,,,5α-還原酶,,,,,DHT,,雄激素受體,蛋白質(zhì)合成,漿膜,細(xì)胞核,,,,,抗雄激素物質(zhì)對5α-還原酶的抑制作用可降

14、低DHT水平，從而阻斷雄激素作用的下游啟動(dòng),,,抗雄激素物質(zhì)可通過與其競爭核雄激素受體來拮抗雄激素的作用,,,,,雌激素刺激肝臟合成SHBG，可降低循環(huán)中的游離孕酮水平,,CPA ++（+）螺內(nèi)酯 +氟他米特 +屈螺酮 ++（+）,CPA ++（+）

15、屈螺酮 ++（+）,局部效應(yīng)：抗雄激素物質(zhì)可拮抗雄激素在外周（皮膚）層面上的作用,,,,,抗雄激素物質(zhì)可有效治療高雄激素性疾病,X,X,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy

16、 AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,,痤瘡多毛癥脫發(fā),X,內(nèi)分泌學(xué)會PCOS診斷與治療指南,J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print October 22, 2013 as doi:10.1210/jc.2013-2350,激素避孕藥是治療P

17、COS月經(jīng)異常和多毛癥/痤瘡的 一線用藥；二甲雙胍有利于改善代謝/血糖異常和月經(jīng)不調(diào)，但在治療多毛癥、痤瘡和不孕癥方面，其療效有限或無療效；激素避孕藥與二甲雙胍是治療青少年P(guān)COS的治療選擇；對于尚未月經(jīng)初潮，但對有臨床或生化高雄激素血癥，且第二性征發(fā)育明顯(如乳腺發(fā)育達(dá)到或超出Tanner四級水平)的女孩，建議開始予以HC治療。（2，C）,,青少年P(guān)COS患者的HC治療,對于可疑PCOS的青少年患者，如果治療目的是痤瘡、多毛、無

18、排卵相關(guān)癥狀或避孕，建議將HC作為一線治療選擇。（2，C）對于可疑PCOS的超重或肥胖的青少年患者，如果治療的目的是減重，亦建議將生活方式治療作為一線治療選擇。（2，C）對于尚未月經(jīng)初潮，但對有臨床或生化高雄激素血癥，且第二性征發(fā)育明顯(如乳腺發(fā)育達(dá)到或超出Tanner四級水平)的女孩，建議開始予以HC治療。（2，C）對于青少年患者的HC使用最佳維持時(shí)間目前尚不明確。,Endocrine Society.J Clin Endocr

19、inol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,,二甲雙胍,指南反對將二甲雙胍作為改善PCOS患者皮膚癥狀、預(yù)防懷孕相關(guān)并發(fā)癥、肥胖的一線治療用藥。（2, C）建議將二甲雙胍用于有2型糖尿病或糖耐量異常且生活方式治療失敗的PCOS患者。（1, B）對于月經(jīng)不規(guī)律且不能用HC治療的PCOS患者，建議將二甲雙胍作為二線治療選擇。（2, B）,Endocrine Society.J Clin Endocrinol

20、 Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92.,小結(jié),抗雄激素治療主要通過抗性腺活性以及抗雄激素活性發(fā)揮作用與螺內(nèi)酯、氟他胺、非那雄胺等抗雄藥物相比，含有抗雄活性的孕激素的雌孕激素復(fù)方制劑可以同時(shí)發(fā)揮抗性腺活性和抗雄活性，并且有避孕、規(guī)律月經(jīng)周期等獲益雌孕激素復(fù)方制劑可以抑制卵巢以及腎上腺來源的雄激素合成，也可以通過促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白的合成以降低游離睪酮，具有抗雄活性的孕激素還可以通過抑制5a還原酶以及拮抗雄激素

21、受體以阻斷雄激素的外周作用CPA是目前抗雄活性最強(qiáng)的孕激素,主要內(nèi)容,改善雄激素過多相關(guān)的癥狀和體征,炔雌醇/醋酸環(huán)丙孕酮片抗雄激素的機(jī)制,,炔雌醇/醋酸環(huán)丙孕酮片的適用人群,育齡女性雄激素敏感性疾病，包括：中重度痤瘡（有或無皮脂溢）*多毛癥*對治療痤瘡，炔雌醇環(huán)丙孕酮片應(yīng)用于不適宜采用 局部治療或全身抗生素治療的痤瘡。多囊卵巢綜合征的高雄激素血癥的臨床表現(xiàn),COC治療痤瘡：指南推薦,均肯定了達(dá)英35/C

22、PA良好的抗雄有效性,對于有中或重度痤瘡或高雄激素表現(xiàn)（脂溢性皮炎、痤瘡、多毛、脂溢性脫發(fā)）的患者應(yīng)及早開始使用雄激素水平正常但持續(xù)出現(xiàn)炎性丘疹、結(jié)節(jié)、膿皰的痤瘡（中或重度痤瘡）的患者應(yīng)使用雄激素水平正常但月經(jīng)期爆發(fā)的痤瘡應(yīng)使用COC一般用藥3-6個(gè)月見效,多囊卵巢綜合征的診斷治規(guī)范.中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會婦科內(nèi)分泌學(xué)組. 2011,達(dá)英-35對痤瘡的作用,,,,n=1,161,恢復(fù)正常者的比例,,只要青春美麗不要“痘”,,在對P

23、COS患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中（n=82），多毛癥的患者（根據(jù)Ferriman-Gallwey [FG] 評分分為輕度、中度或重度）,Falsetti et al Efficacy of combined ethinyloestradiol (0.035 mg) and cyproterone acetate (2 mg) in acne and hirsutism in women with polycystic ovary syndro

24、me. J Obstet Gynaecol 1997; 17(6): 565-568,炔雌醇/醋酸環(huán)丙孕酮片顯著改善多毛癥,73%的多毛癥患者在研究結(jié)束時(shí)（48個(gè)周期）痊愈100%的輕度/中度多毛癥患者在研究結(jié)束時(shí)痊愈,,,含去氧孕烯、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮的口服避孕藥治療多毛的療效比較研究,-1.69,-5.29,-2.12,*,,,*,改良Ferriman-Gallwey評分,設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、對照試驗(yàn)。N=171研究持續(xù)時(shí)間

25、：12個(gè)月,* 在第12個(gè)月存在顯著差異,Sudhindra Mohan Bhattacharya，M.D.，and Ayan Jha，D.P.H.Fertility and Sterility® Vol. 98，No. 4，October 2012,6個(gè)月12個(gè)月,達(dá)英－35®治療后總體Ferriman-Gallway 評分的降低率(n=63)達(dá)英－35治療60個(gè)周期后 (n=140)在周期12

26、－24后，所有痤瘡病例均得到治愈69％多毛癥病例得到治愈其中100％中度多毛癥治愈 80％的嚴(yán)重多毛癥轉(zhuǎn)變?yōu)檩p－中度,Falsetti L. et al. Management of Hirsutism. Am J Clin Dermatol 2000 Mar-Apr; 1 (2): 89-99Falsetti L. et al. Efficacy of the combination ethinyl estradiol and

27、 cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction 2001; 16 (1): 36-42.,,炔雌醇/醋酸環(huán)丙孕酮片長期治療多毛癥狀療效更優(yōu),多毛癥需管理更長時(shí)間才能獲得滿意臨床療效,雄激素與卵泡發(fā)育的關(guān)系,PCOS大量卵泡閉鎖的機(jī)制研究,目

28、前，對于 PCOS患者中過量的雄激素導(dǎo)致大量卵泡閉鎖的機(jī)制有多種解釋。第一，雄激素能夠調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育過程中起重要作用的基因的表達(dá)。第二，在早中期卵泡發(fā)育過程中，雄激素通過顆粒細(xì)胞中 AR促進(jìn)顆粒細(xì)胞的分化，這是因?yàn)樾奂に卮龠M(jìn) FSH 作用，從而引起下游的 CAMP水平有一定程度的升高.第三，過高的雄激素水平促進(jìn)早期卵泡的生長，導(dǎo)致直徑 2-5mm的小卵泡過多，在后期的優(yōu)勢卵泡選擇過程中，過多的可選擇卵泡抑制優(yōu)勢卵泡選擇過程從而發(fā)

29、生紊亂，導(dǎo)致大量卵泡發(fā)生閉鎖。,抗高雄治療后竇卵泡數(shù)減少,陶玉，戴晴，張德永，張以文等，應(yīng)用復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征及合并耐氯菧酚不育的探討，中華婦產(chǎn)科雜志1999年9月,雄激素水平降低后促排卵的敏感性和妊娠結(jié)局改善,林松，達(dá)英35預(yù)處理治療多囊卵巢綜合征療效分析，中國婦幼保健2010年第25卷,降雄治療時(shí)間與超促排卵的治療結(jié)局,,陳巧莉，葉虹，多囊卵巢綜合征患者IVF-ET 前達(dá)英-35預(yù)處理不同時(shí)間臨床效果分析，生殖與避孕

30、，2010年10月,,本研究結(jié)果,炔雌醇/醋酸環(huán)丙孕酮片的安全性,Falsetti L. et al. Efficacy of the combination ethinyl estradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduc

31、tion 2001; 16 (1): 36-42.,,,,達(dá)英-35®治療PCOS高雄表現(xiàn)12個(gè)周期后血糖代謝優(yōu)化(n=140),IGF-I 在治療12個(gè)周期時(shí)顯著降低,在60個(gè)周期時(shí)降低 42% IGFBP-1在治療12個(gè)周期時(shí)顯著提高,在60個(gè)周期時(shí)升高199%胰島素濃度和空腹血糖：胰島素比率在治療期間不會發(fā)生顯著變化,對血糖代謝的影響,L.Falsetti, E. Pasinetti. Acta Obstet Gyn

32、ecol Scand.1995;74:56-60.,(mg/dl),達(dá)英-35®治療PCOS高雄表現(xiàn)36個(gè)周期后對血脂的影響（n=72）,P<0.05,72名PCOS女性患者應(yīng)用達(dá)英-35治療12個(gè)周期后，載脂蛋白A1增加34%，高密度脂蛋白增加19%，療效持續(xù)至治療結(jié)束，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,N=72,對血脂代謝的影響,對凝血系統(tǒng)的影響,HCs中使用的雌激素-炔雌醇可通過增強(qiáng)促凝血系統(tǒng)活性，降低纖溶系統(tǒng)活性，形成高凝狀態(tài)，

33、并且能增強(qiáng)血小板的黏附性，增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著炔雌醇含量的降低，HCs的VTE風(fēng)險(xiǎn)正在下降；HCs中使用的不同孕激素對VTE風(fēng)險(xiǎn)的影響未達(dá)成一致。低劑量HCs的VTE風(fēng)險(xiǎn)低于妊娠及產(chǎn)后女性VTE風(fēng)險(xiǎn)在HCs第一年使用期內(nèi)最高。在首次開始使用某種HC或重新開始（4周或更長停藥間期后）使用相同或另一種不同HC后會出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加。,Jick SS,. BMJ 2011;342:d2151. 2 Lidegaard. BMJ 2

34、009;339:b2890.3Parkin L,. BMJ 2011;342:d2139.4.Reid RL,. J Fam Plann Reprod Health Care 2010;36(3):117–22.5 Dinger et al. Contraception 2007;75(5):344–54; 6 Rabe et al. Thrombophilie und Kontrazeption 2011; 7 Dinger et a

35、l. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19(S1):S214–5,低劑量復(fù)方激素類避孕藥（HCs）相關(guān)的靜脈血栓栓塞（VTE）屬罕見事件,血 栓 栓 塞 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理,以下情況會導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)升高：年齡增加吸煙（吸煙越多，年齡越大，風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是年齡超過35歲的女性。年齡超過35歲的女性若想要使用Diane-35®，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)烈建議她們不要吸煙）陽性家族史（即兄弟姐妹或父母在相對較早的年齡

36、曾出現(xiàn)過靜脈血栓栓塞）。如果疑似存在遺傳傾向，則女性應(yīng)當(dāng)在決定使用任何激素類避孕藥之前咨詢?？漆t(yī)師。長時(shí)間臥床，大手術(shù)，腿部手術(shù)或重大創(chuàng)傷。在這些情況下，建議停止使用（對于擇期手術(shù)，提前至少4周），并在完全恢復(fù)活動(dòng)后2周才能恢復(fù)使用。如果Diane-35®使用未提前停止，則應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行抗血栓治療肥胖（BMI>30 kg/m2）,血 栓 栓 塞 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理,以下情況會導(dǎo)致ATE或腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)升高：年齡增加吸煙

37、（吸煙越多，年齡越大，風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是年齡超過35歲的女性。年齡超過35歲的女性若想要使用Diane-35®，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)烈建議她們不要吸煙）異常脂蛋白血癥肥胖（BMI>30 kg/m2）高血壓偏頭痛心臟瓣膜疾病房顫陽性家族史（即兄弟姐妹或父母在相對較早的年齡曾出現(xiàn)過動(dòng)脈血栓形成）。如果疑似存在遺傳傾向，則女性應(yīng)當(dāng)在決定使用任何激素類避孕藥之前咨詢?？漆t(yī)師。,肺栓塞,,PCOS患者也擁有美麗的春天,身體健康,家庭

38、幸福,女性雄激素生理,循環(huán)中雄烯二酮和脫氫表雄酮(DHEA),硫酸脫氫表雄酮(DHEAS) 活性低,睪酮活性較高生物活性指數(shù)：睪酮＝1；雄烯二酮=0.1-0.2 DHEA,DHEAS=0.05; 循環(huán)中的睪酮85％與SHBG結(jié)合，10－15％與白蛋白結(jié)合 , 睪酮占1－2％，僅游離睪酮具生物活性； 循環(huán)中的雄激素在皮膚轉(zhuǎn)化為活性較高的雙氫睪酮,只有在與靶器官的雄激素受體結(jié)合后，才能發(fā)