達(dá)英與雄激素敏感相關(guān)的皮膚疾病的治療

1、達(dá)英-35與雄激素敏感相關(guān)的皮膚疾病的治療,Dr. Kerstin Gude，Bayer Pharma，柏林（德國）全球醫(yī)學(xué)事務(wù)部女性健康領(lǐng)域上海，2014年07月26日,L.CN.WH.07.2014.0342,達(dá)英-35 （醋酸環(huán)丙孕酮 （CPA）2 mg / 炔雌醇（EE）0.035 mg）,1st marketing authorization: Germany (October 1985) Authorized in

2、 126 countries worldwideMarketing authorization in China: 19xxEstimated exposure since launch:Worldwide: 78 million women yearsEurope: 40 million women years,首個(gè)上市許可：德國（1985年10月） 在全球126個(gè)國家獲得許可 中國的上市許可：1996年 自上市以來

3、的估計(jì)暴露量： 全球：7.8千萬婦女年 歐洲：4千萬婦女年,大綱 作用機(jī)制 臨床數(shù)據(jù) 2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況,大綱 作用機(jī)制 臨床數(shù)據(jù) 2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況,什么是抗雄激素物質(zhì)，它們是如何發(fā)揮功效的？,抗雄激素物質(zhì)可阻止雄激素（如睪酮、雙氫睪酮）對(duì)敏感組織發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)適用于治療痤瘡、皮脂溢性皮炎、 多毛癥和雄激素性脫發(fā)適用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢進(jìn)和變性治療抗雄

4、激素物質(zhì)包括：一些孕激素，如醋酸環(huán)丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮螺內(nèi)酯、非那雄胺和氟他米特,+ 有臨床意義的活性；（+）有活性但無臨床意義；– 無活性CPA： 醋酸環(huán)丙孕酮；MPA： 醋酸甲羥孕酮Fuhrmann U，et al. Contraception 1996；54： 243–51. Rubig A. Climacteric 2003；6 Suppl 3： 49–54. Muhn P，et al. Ann N Y Aca

5、d Sci 1995；761： 311–35. Krattenmacher R. Contraception 2000；62： 29–38. Philibert D，et al. Gynecol Endocrinol 1999；13： 316–26. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Berlin，Heidelberg： Spring

6、er Verlag，1997,復(fù)方口服避孕藥（COCs）中使用的某些孕激素具有抗雄激素作用,,,具有抗雄激素作用的孕激素與EE的聯(lián)合使用-與CPA相比的相對(duì)效能,,,,,相對(duì)效能 （%）,0,20,40,60,80,100,CMA,DRSP,DNG,CPA,Hershberger實(shí)驗(yàn)：精囊/肛提肌重量=合成代謝效應(yīng),CPA： 醋酸環(huán)丙孕酮DNG： 地諾孕素DRSP： 屈螺酮CMA： 醋酸氯地孕酮,[Muhn Contracepti

7、on 1995；Stoelzner Contraception 1983],具有抗雄激素作用的孕激素的治療獲益歸功于中樞和局部效應(yīng),中樞效應(yīng)降低卵巢雄激素的產(chǎn)生以及循環(huán)中的游離睪酮量局部效應(yīng)拮抗雄激素對(duì)皮膚的作用,大腦,下丘腦,中樞生理學(xué)效應(yīng)：促性腺激素可調(diào)節(jié)睪酮的生成,,FSH/LH,卵巢,垂體,,,Gharib SD. Endocrine Reviews February 1990；11（1）： 177-99,中樞效應(yīng)：抗雄

8、激素物質(zhì)和GnRH類似物可抑制對(duì)睪酮合成的效應(yīng),下丘腦,,FSH/LH,卵巢,垂體,大腦,Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4,,,睪酮,,,,5α-還原酶,,,,,DHT,,雄激素受體,蛋白質(zhì)合成,漿膜,細(xì)胞核,,,,,,,,,局部生理學(xué)效應(yīng)：由雄激素調(diào)節(jié)的毛發(fā)生長和油脂分泌過程,痤瘡多毛癥脫發(fā),,,,Azziz R et al. Semin Reproduct

9、Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,毛發(fā)生長（頭皮上的毛發(fā)除外）以及皮脂腺的分泌大多具有雄激素依賴性,CPA

10、 +（+）非那雄胺 +++螺內(nèi)酯 +屈螺酮 +（+）,,,睪酮,,,,5α-還原酶,,,,,DHT,,雄激素受體,蛋白質(zhì)合成,漿膜,細(xì)胞核,,,,,抗雄激素物質(zhì)對(duì)5α-還原酶的抑制作用可降低DHT水平，從而阻斷雄激素作用的下游啟動(dòng),,,抗雄激素物質(zhì)可通過與其競爭核雄激素受體來拮抗雄激素的作

11、用,,,,,EE/孕激素復(fù)方制劑（和GnRH類似物）可降低循環(huán)中的游離孕酮水平,,CPA ++（+）螺內(nèi)酯 +氟他米特 +屈螺酮 ++（+）,CPA ++（+）屈螺酮 ++（+）,局部效應(yīng)：抗雄激素物質(zhì)可拮抗雄激

12、素在外周（皮膚）層面上的作用,,,,,抗雄激素物質(zhì)可有效治療高雄激素性疾病,X,X,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye R

13、J et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,,痤瘡多毛癥脫發(fā),X,大綱 作用方式 臨床數(shù)據(jù) 2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況,達(dá)英-35： 公司資助的試驗(yàn)中確定的治療雄激素敏感性皮膚疾病的療效,PRAC oral explanatiion - CPA + EE ? 13 May,達(dá)英 35® – 治療痤瘡的療效,醋酸環(huán)丙孕酮可防止粉刺的進(jìn)展,痤瘡是一種多因素疾病– 皮脂溢，皮脂潴

14、留和炎癥緊密相關(guān)醋酸環(huán)丙孕酮可阻斷雄激素受體，從而減少皮脂的產(chǎn)生1,1 [Harborne JCEM 2003],遺傳傾向,雄性激素,毛囊角化過度,皮脂過剩,微小粉刺,細(xì)菌,炎癥,丘疹、膿包、結(jié)節(jié)或囊腫,痤瘡皮損由皮脂產(chǎn)生過剩所導(dǎo)致，并從粉刺開始發(fā)展。粉刺由角蛋白和脂質(zhì)構(gòu)成，并阻斷了皮脂從毛囊中的排出。,如果丙酸菌屬等細(xì)菌在粉刺定植，則皮膚會(huì)變得紅腫，并可能導(dǎo)致丘疹、膿包、結(jié)節(jié)或囊腫,達(dá)英 35®用于治療不同嚴(yán)重程度的痤瘡

15、及皮脂溢（油性皮膚）,[臨床研究報(bào)告 6669，1985；提交材料檔案中使用的數(shù)據(jù)],%患者,基線： N輕微 = 232；N重度= 163,所考察的其他部位：頸肩部背部,,面部痤瘡的完全消退,油性皮膚的完全消退,%患者,輕度重度,輕度重度,月數(shù),月數(shù),達(dá)英 35®比EE/LNG更能有效地減少面部痤瘡,在一項(xiàng)對(duì)照藥試驗(yàn)中，與EE/LNG治療女性相比，有顯著更多的達(dá)英 35®治療女性在第4個(gè)周期時(shí)出現(xiàn)面部痤瘡正

16、?；?（p≤0.05）在第6個(gè)周期時(shí)，差異更加顯著 （p<0.0001）1,1 [Carlborg Acta Obstet Gynecol Scand 1986],* 與基線相比，p≤ 0.05** 與基線相比，p<0.0001,,*,**,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,面部痤瘡正?；?（% 女性）,第4個(gè)周期,第6個(gè)周期,,,,,EE/LNG （n=37）,達(dá)英 35®

17、（n=45）,,,達(dá)英 35®主要針對(duì)PCOS的高雄激素性臨床表現(xiàn),達(dá)英 35®被證明治療PCOS女性的痤瘡和皮脂溢是非常有效的1,1 [Falsetti in： Polycystic ovary syndrome. A new approach to treatment. Chester： Adis International 1993],接受達(dá)英 35®治療的多囊卵巢綜合癥患者的痤瘡變化,接受達(dá)英 35

18、®治療的多囊卵巢綜合癥患者的皮脂溢變化,,,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基線,第18個(gè)周期,第36個(gè)周期,,,,,,,,,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基線,第18個(gè)周期,第36個(gè)周期,,,,,,,,,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,,達(dá)英 35® – 治療多毛癥的療效,女性多毛癥會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)程度的焦慮和情感創(chuàng)

19、傷1,多毛癥是指終毛的過快生長和男性化分布（更長、更粗糙的有色毛發(fā)）2 多毛癥在女性中的發(fā)生率大約為5–8%，其中40–80%有高雄血癥3 大多數(shù)多毛癥病例是雄激素導(dǎo)致的高達(dá)80%的多毛病例是雄激素導(dǎo)致的，其中PCOS是最常見的原因4,1 [Pucci Gynecol Endocrinol 1997]；2 [Pucci Gynecol Endocrinol 1997]；[Wagner J Cosmet Sci 2007]；3 [K

20、nochenhauer Obstet Gynecol 1995]；4 [Blume-Peytavi Eur J Dermatol 2009]；5 [Ferriman & Gallwey J Clin Endocrinol Metab 1961],多毛癥女性患者的男性化毛發(fā)生長的分布5.,女性多毛癥的診斷,通常采用Ferriman-Gallwey （FG）指數(shù)評(píng)估多毛癥按照0分 （無終毛）至4分 （過度終毛生長）將11個(gè)身體部

21、位評(píng)分總分<8分被認(rèn)為是正常的1，2,1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Ferriman D & Gallwey JD. J Clin Endocrinol Metab 1961;21（11）： 1440-1447.,達(dá)英-35用于治療不同嚴(yán)重程度的多毛癥,1 [臨床研究報(bào)告 6669，1985],N=218,達(dá)英-35治療時(shí)多毛癥的完全消退,輕度重度,月數(shù),%患者,含去氧孕烯、醋酸環(huán)

22、丙孕酮和屈螺酮的口服避孕藥治療多囊卵巢綜合征患者的療效比較研究,-1.69,-5.29,-2.12,*,,,*,改良Ferriman-Gallwey評(píng)分,設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。N=171研究持續(xù)時(shí)間：12個(gè)月,* 在第12個(gè)月存在顯著差異,Sudhindra Mohan Bhattacharya，M.D.，and Ayan Jha，D.P.H.Fertility and Sterility® Vol. 98，No

23、. 4，October 2012,6個(gè)月12個(gè)月,Falsetti L. et al. . Human Reproduction 2001；16 （1）： 36-42.,采用CPA 2 mg/ EE 35μg進(jìn)行治療時(shí)，多毛癥的康復(fù)需要長時(shí)間的治療（PCOS患者）,? CPA 2 mg/ EE 35 mcg治療時(shí)的Ferriman-Gallway 評(píng)分 （n=63）,圖2. 中度和重度多毛的多囊卵巢綜合癥女性患者在治療期間和治療結(jié)束后

24、6個(gè)月的平均Ferriman-Gallway評(píng)分變化,基線,24個(gè)周期,60個(gè)周期,6個(gè)月后,6（15.8%）名患者,33（100%）名患者,治療結(jié)束,Ferriman-Gallway評(píng)分,中度,38名患者,重度,33名患者,達(dá)英 35® – 避孕療效和周期控制,避孕有效性,III期試驗(yàn)：避孕療效評(píng)估符合當(dāng)前EMA精確度要求（Aydinlik 1990；n = 1161；21,196個(gè)周期）： 總Pearl指數(shù)為0.12 （

25、95%-CI： 0.01 - 0.44）上市后日常使用數(shù)據(jù)：歐洲主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究（EURAS）證實(shí)了達(dá)英具有避孕作用EMA的上市后安全性研究主要考察了炔雌醇/屈螺酮的VTE風(fēng)險(xiǎn)開放的前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)58,674名女性進(jìn)行了長達(dá)5年的考察 達(dá)英-35（及其仿制藥）在日常臨床實(shí)踐中具有高避孕療效：56,134個(gè)周期中有15例妊娠，Pearl指數(shù)為0.35 （0.19-0.57）沒有從自發(fā)性報(bào)告中獲得任何避孕失敗的信號(hào),,達(dá)英35&

26、#174;中的炔雌醇（EE）對(duì)醋酸環(huán)丙孕酮起補(bǔ)充作用,達(dá)英 35® 中EE 35 µg與CPA 2 mg的聯(lián)合使用可得到良好的周期控制1,1 [Ref Aydinlik et al. Forstschr Med 1986;104：547-550；Aydinlik et al. Clin Trials J 1990;27：392-402；Fugere et al. Contraception 1990;42：225-2

27、34]；2 [Aydinlik et al. Clin Trials J 1990],0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,女性（%）（N=1,161）,第1個(gè)周期,第2個(gè)周期,第3個(gè)周期,第12個(gè)周期,第24個(gè)周期,第36個(gè)周期,各周期內(nèi)的經(jīng)間期出血2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,任何經(jīng)間期出血,點(diǎn)滴出血,突破性出血,點(diǎn)滴出血和突破性出血,,,,,達(dá)英 35® – 心血管安全性

28、,VTE風(fēng)險(xiǎn)的增加是雌激素/孕激素復(fù)方制劑的共同效果,使用不同的復(fù)方炔雌醇/孕激素制劑時(shí)不良心血管事件和其他嚴(yán)重事件的風(fēng)險(xiǎn)相似1,1 [Dinger Contraception 2007],將VTE風(fēng)險(xiǎn)置于一定的背景下-每10,000女性年的VTE事件28,不使用OC的非妊娠女性（4.4例VTE每10,000女性年）使用低劑量OC與EE的女性（8.9例VTE每10,000女性年）妊娠女性（29.1例每10,000女性年）,心血管安全

29、性,根據(jù)達(dá)英-35的標(biāo)示適應(yīng)證，與使用口服避孕藥的健康人群相比，它更常被用于治療本身即存在更高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的女性，如 PCOS （Seaman等人，2004，Bird 等人，2013）,Page 31,,心血管安全性,根據(jù)其用于治療痤瘡和多毛癥的標(biāo)示使用，達(dá)英-35通常是在間歇模式下使用的（癥狀緩解后停止使用，此后數(shù)周/月癥狀復(fù)發(fā)后重新開始使用）。眾所周知，在使用雌激素/孕激素聯(lián)合制劑時(shí)，VTE的風(fēng)險(xiǎn)在第一個(gè)月使用期內(nèi)最高。間歇模式

30、可能會(huì)導(dǎo)致這些患者出現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)升高。針對(duì)歐洲產(chǎn)品信息變化的EMA建議：主治醫(yī)師應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估繼續(xù)治療的必要性。,Page 32,心血管安全性,產(chǎn)品信息中的使用時(shí)長使用時(shí)長取決于雄激素化癥狀的嚴(yán)重程度及它們對(duì)治療的反應(yīng)。一般來說 ，治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)數(shù)個(gè)月。達(dá)到癥狀緩解的時(shí)間至少要3個(gè)月。痤瘡和皮脂溢對(duì)治療的反應(yīng)通常要早于多毛出現(xiàn)。主治醫(yī)師應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估繼續(xù)治療的必要性。要是在服藥停止后數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)了癥狀復(fù)發(fā)，則可以重新開始達(dá)英 35治

31、療。在重新開始達(dá)英-35 治療的情況下（4周或更長的停藥間期后），應(yīng)當(dāng)考慮增加的VTE風(fēng)險(xiǎn)（參見“特殊警告和使用注意事項(xiàng)”小節(jié)）。,Page 33,,心血管安全性,比較達(dá)英-35與含LNG的COCs和其他COCs（低雌激素含量<0.05mg ）使用時(shí)的VTE風(fēng)險(xiǎn)的觀察性研究得到了不同的結(jié)果一些研究報(bào)告了更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)，與所謂的第三代COCs相近（Vasilakis-Scaramozza等人，2001；Seaman等人，2003

32、；Lidegaard等人，2009）其他研究表明VTE風(fēng)險(xiǎn)沒有差異 （Lidegaard等人，2003，Seaman等人，2004，EURAS 2007）考慮到混雜因素或使用時(shí)長的研究（Seaman 等人，2004，EURAS 2007）得出的結(jié)論為，VTE風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著增加,Page 34,大綱 作用方式 臨床數(shù)據(jù) 2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況,2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況,2013年，PRAC*對(duì) 達(dá)英-35

33、的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比進(jìn)行了一項(xiàng)全面審核評(píng)估。 該審查得出的結(jié)論為，在遵守議定的限制條件、警告、產(chǎn)品信息的其他變更、額外的藥物警戒活動(dòng)和額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的情況下，達(dá)英-35治療育齡女性的與雄激素敏感性相關(guān)的中度至重度痤瘡（伴有或不伴有皮脂溢）及/或多毛癥的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比仍然是有利的,*PRAC –EMA（歐洲藥品管理局）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì),法國衛(wèi)生當(dāng)局于2013年01月宣布了暫停達(dá)英-35市場(chǎng)銷售的意向?yàn)槭裁?：對(duì)痤瘡療效存在質(zhì)疑

34、避孕的療效和作為避孕藥的標(biāo)簽外使用血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn),2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況-起點(diǎn),2013年01月：法國衛(wèi)生當(dāng)局宣布了暫停達(dá)英-35市場(chǎng)銷售的意向 法國在歐盟啟動(dòng)第107i條轉(zhuǎn)介03月08日：Bayer公司將所有的可用數(shù)據(jù)提供給EMA2013年04月26日在EMA召開特別專家會(huì)議Bayer公司于05月13日向PRAC做口頭報(bào)告 PRAC建議于05月17日發(fā)表2013年07月25日出臺(tái)最終歐盟委員會(huì)決策要求歐盟成

35、員國在30天內(nèi)遵從歐盟委員會(huì)的決策。法國于2013年08月23日取消了達(dá)英-35的市場(chǎng)銷售暫停。2014年1月：達(dá)英-35重回到法國市場(chǎng),2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況 – 關(guān)鍵事件,2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況 – PRAC行動(dòng),Bayer公司提供了來源于臨床研究、藥物流行病學(xué)研究和發(fā)表文獻(xiàn)的所有療效和安全性數(shù)據(jù)以及關(guān)于CPA/EE（2mg/0.035mg）安全性的上市后經(jīng)驗(yàn)PRAC審查了所有的數(shù)據(jù)，特別是關(guān)于血栓栓塞事件

36、風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。 PRAC證實(shí)CPA/EE產(chǎn)品已知的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并建議明確標(biāo)示血栓栓塞事件的癥狀以及血栓栓塞事件的的危險(xiǎn)因素。PRAC同樣考慮了所提交的關(guān)于痤瘡和皮脂溢適應(yīng)癥的所有累積療效和安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)也注意了關(guān)于達(dá)英-35的激素避孕效果的數(shù)據(jù)。PRAC的結(jié)論支持達(dá)英-35 在治療雄激素敏感的痤瘡和/或多毛的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。,2013年歐洲獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況– PRAC建議,PRAC建議：Bayer公司及仿制藥公司應(yīng)當(dāng)申辦一項(xiàng)上

37、市后安全性研究以及一項(xiàng)藥物使用研究Bayer公司及仿制藥公司應(yīng)當(dāng)施行風(fēng)險(xiǎn)最小化措施（如將教育材料分發(fā)給處方醫(yī)師和患者）達(dá)英-35和仿制產(chǎn)品的上市批準(zhǔn)（說明書）應(yīng)當(dāng)更改（如適應(yīng)癥、使用時(shí)間，所包含的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素）。,達(dá)英-35 – 針對(duì)歐洲適應(yīng)癥的PRAC建議（同樣也提交給中國衛(wèi)生當(dāng)局）,用于治療育齡女性與雄激素敏感性相關(guān)的中度至重度痤瘡（伴有或不伴有皮脂溢）及/或多毛癥。對(duì)于痤瘡治療，達(dá)英-35應(yīng)當(dāng)僅在局部治療或全身性抗生素治