臨床試驗的質量控制與保證

1、一.概述 國家藥監(jiān)局于1999年9月1日正式發(fā)布了我國《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP），這標志著我國開始實施對臨床試驗的GCP管理，也體現了我國今后的新藥臨床試驗將進入一個嶄新的階段，并逐步與國際協調會議（ICH）的要求接軌。,實施GCP管理有多個環(huán)節(jié)，首先是要有一個好的經倫理委員會批準的臨床試驗方案，再者是如何保證準確地、不折不扣地去實施這個方案。后者就提出了對臨床試驗的質量控制和質量保證的問題。,（一）為什么要對臨床試

2、驗進行質量控制和質量保證？ 臨床試驗特別是多中心臨床試驗是一個復雜過程，其質量控制是臨床試驗結果可靠的保證。,目前，對很多臨床試驗來說，申辦者、研究者甚至監(jiān)督管理者只注重提供藥品和研究經費以及資料總結兩個方面，缺乏臨床試驗過程中的質量控制和監(jiān)督，這是當前臨床試驗水平不高的重要原因之一。,臨床試驗的質量是臨床試驗是否能達到試驗設計目的的關鍵。 質量監(jiān)控的關鍵： 1.各級研究人員認識到質控的重要性。

3、 2.主要研究人員對質控的高度重視。,保證臨床試驗的質量是通過臨床試驗的質量控制和質量保證來進行的。,（二）臨床試驗的質量控制 及質量保證的定義,1.臨床試驗質量控制（Quality Control）,系指用以保證與臨床試驗相關活動的質量達到要求的操作性技術和規(guī)程。主要通過制定臨床試驗標準操作規(guī)程（SOP），確保臨床試驗自始自終遵循SOP的操作規(guī)程,2.臨床試驗的質量保證,已經建立的系統、過程及質控步驟，以保

4、證試驗的執(zhí)行和數據的生成符合臨床試驗規(guī)范。包括將要遵循的規(guī)定如道德和專業(yè)行為、標準操作規(guī)范、報告及專業(yè)人員的資格。,臨床試驗的質量保證,主要通過獨立于臨床試驗部門的質量保證部門實施?；閱T應按照SOP進行系統檢查，起到了解、反饋指導、評價和確認的作用。只有實施良好的質量控制，才能達到較好的質量保證。,（三） 質量控制與質量保證的 目的及重要性,目的： 確保試驗遵循臨床試驗方案和管理法規(guī) 保證臨床試驗中受試

5、者的權益 確保試驗記錄和報告數據準確、完整可信 重要性： 確保臨床試驗的質量,二.臨床試驗質量控制,（一）質量控制的目標1.可靠性2.真實性3.可比性4.完整性,1.可靠性 又名重復性、精確性，其對立面是隨機誤差，也叫抽樣誤差，故在研究中應盡量采取措施減少抽樣誤差。,2.真實性 即準確度，指臨床試驗實施中所獲取的有關數據必須符合受試對象有關的臨床觀察和檢測的真實情況。也即采用數據的準確、可靠性。,3

6、.可比性 即均衡性。它的對立面是不均衡性。在試驗組和對照組比較時，除處理因素不同之外，其余非處理因素均應使其齊同（一般達不到絕對相同）。,4.完整性 資料的完整性指收集的資料包括與藥物有效性、安全性評價相關的一切重要的個體特征和臨床資料。,（二）如何制定SOP？,1.臨床試驗標準操作規(guī)程（SOP）,（1）系指為有效地實施和完成臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的操作規(guī)程（2）SOP應是可操作的，有詳細的操作步驟以便遵從

7、。,2. 臨床試驗前應對所有參試人員進行相關的SOP培訓，并在試驗開始階段認真監(jiān)查SOP的執(zhí)行，在執(zhí)行中應對SOP的適用性和有效性進行系統的檢查，對確認不適用的SOP進行修改和補充。,3.臨床試驗過程的每項工作都應根據GCP、有關法規(guī)及管理規(guī)定、工作職責、該工作的技術規(guī)范和該試驗方案的要求制定該項工作的標準操作規(guī)程。,需制定SOP的工作項目（一）,1.試驗方案設計2.知情同意書準備3.倫理委員會申報和審批4.研究者手冊的準備5.

8、研究者的選擇和訪問,需制定SOP的工作項目（二）,6.臨床試驗程序7.實驗室8.實驗室質控9.試驗用藥品的管理10.不良事件記錄及嚴重不良事件報告,需制定SOP的工作項目（三）,11.數據處理和檢查12.數據統計與檢查13.研究檔案保存和管理14.研究報告的撰寫,4.在臨床試驗過程中，申辦者、CRO及研究者均應制定相應的SOP。即SOP不是僅針對研究者而言的。,（四）臨床試驗標準操作規(guī)程（CSOP）實例

9、 以2期臨床試驗為例，作為主要研究者如何制定CSOP？ 分為：臨床試驗開始前 臨床試驗進行中 臨床試驗結束后,1.臨床試驗開始前,（1）有國家藥品監(jiān)督管理局批文和藥檢部門簽發(fā)的藥品質量檢驗報告。（2）由申辦者提供研究者手冊及其他有關資料（3）與申辦者討論并設計臨床試驗方案及試驗中所用的各種文件和記錄表格。,1.臨床試驗開始前,（4）主持召開臨床試驗布置會（申辦者、牽頭單位及參加

10、單位的主要研究人員和監(jiān)查員參加），討論試驗方案，分配任務。（5）修定方案，制定隨機表。（6）有關文件（臨床試驗批文、藥品檢驗報告、方案等）送倫理委員會審批，并獲書面批準書。,1.臨床試驗開始前,（7）與申辦者簽訂合同。（8）試驗藥品的準備：分配、驗收、貯存、登記等。（9）試驗場所有必要的醫(yī)療設備、急救藥品和措施。,2.試驗進行中,（1）按試驗方案規(guī)定的標準入選病例（隨機、盲法）。（2）入選受試者簽署知情同意書。（3）按規(guī)定的

11、流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查。按規(guī)定時間填寫病例及病例報告表。,2.試驗進行中,（4）監(jiān)查員與參加臨床試驗單位密切聯系，作好數據核對及其他聯系工作，并與研究者保持經常聯系。（5）研究者與個參加單位保持經常的聯系，掌握臨床試驗進度和進展情況，協助解決試驗中的各種問題，并做好記錄。,2.試驗進行中,（6）試驗方案中規(guī)定的特殊檢查項目，各參加單位應及時將標本送至指定單位檢查。（7）臨床試驗進程中根據申辦者提供的有關臨床試驗新的信息資料

12、情況及時通報有關參加人員。,2.試驗進行中,（8）臨床試驗進程中如對試驗方案、知情同意書，或向受試者提供的信息資料有新的修改補充時，均應申報倫理委員會審批，并獲書面同意。（9）臨床試驗進程中如藥政管理部門對有關法規(guī)有補充意見時，應及時對試驗方案做相應修改，并向倫理委員會報告。,2.試驗進行中,（10）發(fā)生不良事件時，應在規(guī)定時間內報告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時給予適當處理并作好記錄。（11）進行中期小結及評估

13、，如發(fā)現問題需對試驗方案進行調整或修改時，應送交倫理委員會審批后執(zhí)行。,3.試驗結束后,（1）有牽頭單位通知各參加單位停止臨床試驗的時間。（2）收齊所有資料，由試驗負責人及監(jiān)查員審核后簽字。（3）按試驗方案中的規(guī)定程序揭盲、統計、分析。,3.試驗結束后,（4）各參加單位作好試驗報告，連同原始資料交牽頭單位。（5）召集各參加單位討論總結報告，并進行修改補充。,3.試驗結束后,（6）對療效作出評價，對不良事件或嚴重不良事件作出評估和說

14、明，并對試驗藥品的安全性作出評價。（7）按申報要求寫出臨床試驗總結，連同各參加單位的試驗報告，送交申辦者。（8）原始資料歸檔。（9）準備答辯。,（三）質量控制的措施,1.試驗設計或實施試驗工作之前，要對可能產生的各種誤差有清醒的認識，有預見才能有預防。 2.試驗對象和變量要給予明確的規(guī)定。 3.試驗對象的選擇和分配要做到隨機化。,,4.盡可能作到盲法試驗，特別是以主觀觀察指標為主的試驗最好用雙盲試驗。 5.做

15、到試驗組與對照組的均衡性。 6.參加研究的試驗人員要有一定水準，必要時組長單位要召集試驗人員進行統一技術培訓和技術考核。,7.使用的測量儀器要達標，并事先予以校準。 8.測量的數據盡可能地量化，特別是一些主觀觀察的項目，若將定性的數據換成定量或半定量的數據更好。 9.適當加大研究樣本容量，或減少數據之間的變異度來增加樣本的可靠性，即降低隨機誤差以提高測量的精密度。,10.新藥臨床試驗進行中或結束時，要隨時檢查試

16、驗進程是否嚴格按照設計方案要求去執(zhí)行，特別是對誤差和偏倚的控制是否貫徹始終，臨床病例報告表的填寫是否符合要求，臨床多中心間對各種標準的掌握是否一致，是否執(zhí)行了統一的質量控制措施等。,11.牽頭單位應制定規(guī)章制度以保證質量要求，并有組織措施和監(jiān)督管理制度，申辦者應有監(jiān)查員，隨時檢查試驗單位試驗執(zhí)行情況。,12.研究者應當盡量設法減少病人中途退出治療。為了病人的利益，有時必須改變病人的治療方案，如對癌證病人用化療毒性反應過大等，但必須有充分

17、依據。對于退出治療的病人仍應對其病情進行隨訪以便進行分析。,13.由于病人不夠合作等原因未參加所有隨訪而導致數據缺失，一般說來是隨機的，去除隨機的數據對分析結果的影響不大。但應注意，若病人是因病情過重等而未隨訪，則會產生偏性。,三.臨床試驗的監(jiān)查,（一）國家藥品監(jiān)督管理局《藥品臨床試驗管理規(guī)范》中第七章（第44條—第46條）專門對“監(jiān)查員的職責”進行了要求，明確地提出了監(jiān)查的目的。,監(jiān)查是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄

18、與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、藥品臨床試驗管理規(guī)范和有關法規(guī)。 ——第44條,（二）設立監(jiān)查員的意義,實施GCP管理有多個環(huán)節(jié)。在整個過程中除了研究者和申辦者的認真努力外，按照GCP的要求設立監(jiān)查員，并切實執(zhí)行其職責是至關重要的。,通過監(jiān)查使申辦者得以隨時了解試驗執(zhí)行過程中的情況，及時發(fā)現和改正存在的問題，從而在最大程度上控制臨床試驗的質量。,（三）在實施GCP管理中如何做好監(jiān)

19、查員的工作,1.認真挑選合格的監(jiān)查員,監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯系人 具有適當的醫(yī)學、藥學或相關專業(yè)學歷和知識（有大專學歷和3-5年從事臨床研究工作的實踐） 經過必要的培訓,1.認真挑選合格的監(jiān)查員,熟悉GCP和有關法規(guī)熟悉試驗用藥品的有關資料和臨床試驗方案及其相關文件對統計學知識有一定了解 有公關能力 身體健康，能吃苦耐勞 工作認真，辦事負責,2.監(jiān)查員訪視SOP,1.監(jiān)查的時間安排

20、根據臨床試驗方案和預計進度，制定訪視時間表2.訪視前，復習試驗方案、研究者手冊及相關資料,2.監(jiān)查員訪視SOP,3.根據監(jiān)查項目表進行監(jiān)查 根據試驗進度、受試者入組情況及相關檢查項目的完成情況，制定監(jiān)查程序和項目表，定期監(jiān)查，并撰寫監(jiān)查報告。4.加強與各試驗單位的聯系5.原始資料審核 試驗結束后，與研究者一起對試驗病例、病例報告表的數據和內容進行審核。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（1）在臨床試驗前，確認各試驗承

21、擔單位已具有適當的條件，包括人員配備與訓練，各種與試驗有關的檢查、實驗設備齊全，工作情況良好，估計有足夠數量的受試者，了解研究人員分工，承擔任務，熟試驗方案情況，參與申辦者和研究者簽訂試驗合同書。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（２）確認受試者的入選符合倫理學原則，監(jiān)查知情同意過程及知情同意書（簽字日期與入選日期、簽名情況）。（３）檢查受試者的原始記錄，將CRF表與原始記錄核對，標出疑問數據，請研究人員確認或更正，保證數據的完整準確、

22、真實可靠。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（4）確認受試者符合試驗方案的診斷標準、辨證標準和納入標準，不符合排除標準。證候總積分計算正確，病情程度判斷正確。（5）確認合并疾病及合并用藥已如實記錄。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（6）確認藥品管理員按患者就診順序及依據藥物編碼順序發(fā)藥，并按“試驗用藥使用記錄表”規(guī)定項目正確記錄。確認患者剩余試驗藥品已回收，依從性計算正確。（7）受試者是否按規(guī)定要求進行訪視，有無拖延或遺漏。,3.監(jiān)查

23、內容（監(jiān)查員的職責）,（8）確認CRF表中所有項目填寫完整，數據記錄真實準確，無空項、漏項，記錄前后的一致性，有無矛盾或遺漏。（9 ）實驗室檢查項目齊全，原始檢驗報告均粘貼在“化驗單粘貼頁”上，并已正確填寫“實驗室檢查結果報告表”。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（10）實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。對輕微異常且懷疑有檢驗誤差的實驗室檢查項目已經復核原始單據或復查相關項目。（11）已完成試驗病例的CRF表，已交研究

24、負責人審核簽字并集中保管。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（12）確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在24小時內作出報告，緊急情況下對個別受試者的破盲已記錄并述明理由。確認受試者的退出與失訪均已記錄并說明理由。（13）確認療效與安全性評價判斷正確。,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,（14）確認CRF表書寫正確，如有錯誤發(fā)生，已作正確修改或注明，必要時說明更改理由。（15）對試驗藥品的檢查 ①檢查藥品的保存和記錄情況，確認

25、試驗用藥品已按照有關法規(guī)進行供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄；,3.監(jiān)查內容（監(jiān)查員的職責）,②檢查藥品數量與記錄的數量核對，患者用藥記錄卡齊全； ③檢查盲碼信封； ④檢查藥物使用情況的記錄，是否違反方案要求。,4.臨床試驗監(jiān)查報告內容,監(jiān)查員每次監(jiān)查后要及時填寫臨床試驗監(jiān)查報告（1）國家藥品監(jiān)督管理局批件號。（2）被監(jiān)查病例的藥物編號：000號-000號（3）被監(jiān)查研究單位：（4）監(jiān)查項目：按照上述內容逐一

26、記錄。,4.臨床試驗監(jiān)查報告內容,（5）監(jiān)查結果：監(jiān)查的發(fā)現以及對錯誤、漏項作出的糾正。確認監(jiān)查合格的病例例數，需要完善的病例例數。（6）試驗進度：已完成試驗病例數，已入組正在進行試驗觀察的病例數，尚未入組的病例數。（7）需要協助研究者進行的相關事宜。（8）監(jiān)查員簽字。（9）監(jiān)查日期。,5.訪視中常見的問題,我國當前的臨床試驗雖然設立了不少的臨床藥理試驗基地，但都不是專門從事新藥臨床試驗的醫(yī)院，醫(yī)院里的醫(yī)務人員把日?？床∫暈檎龢I(yè)

27、，而往往把所承擔的新藥臨床試驗看作是“副業(yè)”或額外負擔，而新藥臨床試驗要求又高，所填表格名目繁多，確實給研究者增添了不少麻煩。,5.訪視中常見的問題,加之GCP剛開始正式實施，還缺乏具體實踐經驗，因此，在試驗中出現一些這樣那樣的問題在所難免。但只要認真對待，及時糾正，仍可保證臨床試驗順利地進行。,5.訪視中常見的問題,（1）分組包干（2）“頂替”隨機號（3）治前檢查漏項/治后未復查（4）化驗單頂替（5）病例報告表未及時填寫,5.

28、訪視中常見的問題,（6）不敢讓病人簽署知情同意書（7）數字錯了隨便涂改（8）未讀試驗方案就盲目進行試驗（9）隨訪率低,四.臨床試驗的稽查,稽查是指由藥政監(jiān)督管理部門、申辦者委托不直接涉及該臨床試驗的人員所進行的一種系統性檢查，以判定試驗的實施、數據的記錄和分析是否與試驗方案、藥品臨床試驗規(guī)范與法規(guī)要求相符?；槭桥R床試驗質量保證不可缺少的重要部分。,良好的臨床稽查需要投入充分的時間?；椴皇呛唵蔚卦L問試驗單位，再粗略寫份報告。而是

29、應充分計劃，認真記錄。用從稽查得到的數據來評估臨床進行的有效性和可靠性，并確定今后的進行趨勢。 稽查結果有助于發(fā)現不合格的數據，改進臨床試驗進程，明確是否需要培訓或采取進一步的措施。有助于驗證新藥申請中包括的數據是否符合SDA的要求。,（一）稽查人員資格要求,1.是獨立的觀察者。2.了解研究規(guī)定和GCP要求。3.了解公司制度和程序。4.了解試驗方案。5.了解試驗藥品知識和研究資料。6.具有試驗藥品及其適應癥方面的醫(yī)學專

30、業(yè)知識。,（一）稽查人員資格要求,7.有評估文檔資料的能力和經驗。8.有與監(jiān)查員、項目經理和研究人員交流而了解試驗的能力。9.可編定有效稽查計劃。10.具有有效評估和解決實際問題的能力。11.了解試驗的全面情況和要求。12.有團隊合作的精神和能力。,（二）稽查方式,1.臨床試驗常規(guī)稽查2.臨床試驗重點稽查,1.臨床試驗常規(guī)稽查,（1）辦公室內的文件稽查：所有的臨床試驗文件和監(jiān)查報告。 （2）試驗現場的稽查：原始文件、病例報

31、告表、試驗藥品、知情同意書、人員和設備的稽查。,2.臨床試驗重點稽查,對監(jiān)查人員報告的某些問題或其他理由進行的稽查，通常是對臨床試驗的某一環(huán)節(jié)進行稽查。常見的有：方案依從性的稽查、不良事件的稽查、數據記錄的稽查等。,（三）稽查的次數和時間,（1）次數：1次—2次/年（2）時間： ①前期稽查：在完成受試者入選20%或50%的時候進行。 ②后期稽查：在項目完成準備遞交資料時進行,（四）臨床試驗稽查程序,1.明確試驗方

32、案中的關鍵因素；2.確定資料來源；3.準備資料數據收集表；4.設計稽查；5.評估來自內部原始資料的數據資料；,（四）臨床試驗稽查程序,6. 收集來自試驗單位的信息；7. 編輯、編碼、制表和分析數據；8. 提出意見建議；9. 準備報告草案；10. 完成最終報告。,1.明確試驗方案中的關鍵因素,明確試驗方案中直接影響試驗結果的關鍵因素，這些因素為稽查提供了范疇及重點，使稽查有的放矢。,2.確定資料來源,列好滿足臨床試

33、驗目的要求的資料清單，在公司內部可能獲得的資料包括入選和排除標準、研究人員手冊、信函、監(jiān)查員報告、實驗室規(guī)范、藥品收發(fā)記錄、數據打印結果、與監(jiān)查員的討論、試驗單位的歷史、既往的研究者，以及監(jiān)查報告記錄。,3.準備資料數據收集表,當稽查員在內部記錄里找不到他們需要的資料時，他們應必須計劃到試驗單位收集。這就需要編制資料數據收集表。,4.設計稽查,稽查通過評估數據來體現。 評估數據的兩種常用方法：（1）概率性評估：包括簡單的隨機取樣，

34、指的是從組內一系列的變量或項目中系統地抽樣，按照某個特征在組內分層，再隨機地選取某些層。（2）非概率性評估：指通過判斷選取數據變量。,5.評估來自內部原始資料的數據資料,審閱試驗方案及已完成病例報告表的樣本、監(jiān)查員訪問報告、內部備忘錄、機構審查委員會、臨床試驗前訪問報告、實驗室正常值、證書以及臨床試驗有關的醫(yī)療文件。記錄在試驗單位訪視發(fā)現的所有不符之處。包括：知情同意書、原始資料與CRF之間、試驗方案與CRF之間是否有不符之處，檢查C

35、RF的填寫（如筆跡有無涂改、是否整潔等），檢查不良事件、伴隨用藥、藥物發(fā)放和藥品清點的記錄等。,6. 收集來自試驗單位的信息,查訪前，稽查人員應明確稽查目的，要有針對性地提問，有針對性地回答，附帶評論以及解釋會有助于理解稽查的最終結果。,7. 編輯、編碼、制表和分析數據,稽查人員通過數據分析得出結論、提出建議并做出決定 。對任何顯著性差異要進行解釋。,8.提出意見建議,通過稽查數據得出結論后，稽查人員（若具有資格并且沒有規(guī)定限制）

36、應提出建議。通常要求理解臨床試驗的實際細節(jié)。只有從臨床試驗目標出發(fā)得出的結論才是有意義的。 建議必須從事實為基礎 ，考慮其是否符合規(guī)章要求，臨床醫(yī)師執(zhí)行它的可行性，以及采取建議措施的收益與風險。,8.提出意見建議,稽查很少能提供絕對答案。大部分臨床試驗和涉及問題的復雜性表明沒有單一、簡單和最終的答案?；楹苌佼a生絕對的因果證據。建議的有效性取決于稽查的設計。在最后的分析中，建議成功與否很大程度上取決于對稽查所要解決的問題給予定義的明

37、確程度。,9.準備報告草案,給接受稽查的每位研究人員和每個臨床試驗單位準備一份書面稽查報告。一份好的報告應該描述臨床試驗的實施或進程，包括試驗方案的偏離、規(guī)則或指導原則，以及/或者公司政策和規(guī)程?；閳蟾鎽谥赋鏊l(fā)現問題情況的基礎上，提出隨后應采取的有效行動計劃和定期的情況報告。,10.準備最終報告,質保（QA）管理人員審查草案后，結合他們的意見修改，準備一份分發(fā)單位名單。分發(fā)單位是基于稽查中發(fā)現問題的嚴重性和知曉的必要性來決定的。例