心衰體液潴留

1、心衰體液潴留治療新進(jìn)展南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科李新立教授,去除體液潴留是心衰治療第一步,急性心力衰竭伴體液潴留可選擇的治療策略,利尿劑血管擴(kuò)張劑正性肌力藥超濾,ESCAPE研究: 利尿劑劑量和死亡率關(guān)系,,,,,,,,,住院期間利尿劑最大用量 (mg),,預(yù)測(cè)的,,觀察到的,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0,100,200,300,400,500,600,700,死亡率,,,Hasselbla

2、d V, et al. J Card Fail. 2005,,,,,,,,,,,,,,,G. Michael Felker, Christopher M. O’Connor, Eugene Braunwald and for the Heart Failure Clinical Research Network Investigators,利尿劑在心衰中的效果的觀察研究,Felker, G. M. et al.: Circ. Heart

3、 Fail., 2(1), 56-62, 2009,袢利尿劑對(duì)于急性失代償性心衰患者可能具有致命的作用..．,Circ Heart Fail 2009; 2: 56-62,,,袢利尿劑在急性失代償性心衰中必須的? 魔鬼? 缺少不了的魔鬼?,RCT of low vs. normal sodium diet in CHF,Randomised comparison of normal (120 mmol/d) and low sod

4、ium (80 mmol/d) diet in 232 patients with chronic systolic HF followed for 6 months. Primary endpoint – HF hospitalisation.,Clinical Science (2008) 114, 221–230,Clinical Science (2008) 114, 221–230,Kaplan–Meyer cumulati

5、ve event curves for the secondary end point (readmissions+mortality) in the two groups during 180 days of follow-up,急性心力衰竭伴容量超負(fù)荷癥狀可選擇的治療策略,利尿劑 => 一個(gè)離不開(kāi)的魔鬼有效但可能影響腎功能血管擴(kuò)張劑(奈西立肽)輕微有效ASCEND-HF研究后對(duì)安全性沒(méi)有更多顧慮正性肌力

6、藥（左昔孟旦）低血壓和低排出時(shí)有效如果不是以上狀況則無(wú)效且安全性有問(wèn)題超濾看起來(lái)是有效的, 進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中擔(dān)心對(duì)腎功能的影響血管加壓素受體拮抗劑（托伐普坦）,血管加壓素AVP /抗利尿激素ADH,Blood vesselsMyocardiumPlatelets,KidneyEndothelial Cells,AVP,,__,,,,,+,V1a Receptors,V2 Receptors,Incre

7、asing Serum OsmolalityBaroreceptors Angiotensin II,Decreasing Serum OsmolalityBaroreceptors Natriuretic Peptides,９個(gè)氨基酸的肽類激素 在下丘腦分泌從垂體后葉被分泌到血液中,Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan

8、.Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.,(n=10),(n=10),(n=19),(n=23),(n=20),血管加壓素水平 (pmol/L),,,,,,1.7,4.9,5.5,年齡匹配對(duì)照組,NYHA,Class I,NYHA,Class II,NYHA,Class III,NYHA,Class IV,,心衰患者AVP升高　與嚴(yán)重程度相關(guān),P<0.05,P<

9、;0.001,40,30,20,10,0,左心室重構(gòu),AVP,V1a,V1a,V2,血管收縮,,? 后負(fù)荷,? 前負(fù)荷,H2O 潴留,低鈉血癥,,,,,,,,,,疾病進(jìn)展,,AVP和慢性心衰的病理生理,,,目前主要普坦類藥物,托伐普坦治療心衰優(yōu)勢(shì),能有效降低充血性/容量超負(fù)荷狀況其效果要高于強(qiáng)效利尿劑對(duì)伴有低鈉血癥的患者尤其合適，同時(shí)能糾正低鈉狀況不刺激神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂不影響長(zhǎng)期生存率

10、 Guidelines for Treatment of Acute Heart failure （JCS 2011 ）,托伐普坦心衰領(lǐng)域主要臨床試驗(yàn),ECLIPSE- 單劑量血流動(dòng)力學(xué)ACTIV – 急性心衰, 60天 METEOR – 慢性心衰, 52周EVEREST – 急性心衰, 2+ 年QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天對(duì)神經(jīng)激素和腎 功能的影響,單次服用托伐普坦后尿量增加和尿滲透壓降低,單次口服托伐普

11、坦后可導(dǎo)致尿量增加和尿滲透壓降低尿量增加呈劑量相關(guān)性,ECLIPSE,尿量,尿滲透壓,單次服用托伐普坦后顯著降低肺毛細(xì)血管楔壓和右心房壓,ECLIPSE,PCWP,RAP,托伐普坦顯著降低PCWP和RAP, 但無(wú)量效關(guān)系降低幅度較血管擴(kuò)張劑如Tezosentan，Levisomendan, nesiritide溫和，所以沒(méi)有低血壓的副反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,8.7,18.7,20,17.8,5.4,13.2,9.

12、1,5.5,0,10,20,%,N = 80 239 16 53 30 110 41 163 (20%) (22%) (37%) (46%) (51%

13、) (68%),低鈉血癥、充血癥狀和尿素氮升高患者60天死亡率有改善,*基線時(shí)有水腫、呼吸困難和頸靜脈怒張,,安慰劑,托伐普坦,Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .,,,p=0.18,P <.05,P <.05,ACTIVE IN CHF,P <.05,,死亡或心衰惡化時(shí)間,,,Log-Rank 檢驗(yàn),托伐

14、普坦與對(duì)照組: p=0.0272,研究時(shí)無(wú)事件發(fā)生的比例（%）,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,研究天數(shù),0,28,56,84,112,140,168,196,224,252,280,308,336,364,392,420,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Adapted from Udelson et al JACC 2007,,METEOR,,,主要終點(diǎn)

15、：　入院第7日或出院日基于目測(cè)所得總體臨床狀況和體重綜合評(píng)分,,,,,,,,,,,,口服托伐普坦 30 mg QD,安慰劑QD,,,,,,,,,,,,口服托伐普坦 30 mg QD,安慰劑 QD,隨機(jī)化,試驗(yàn) B,試驗(yàn) A,中心被分配入試驗(yàn)A 或 B,,7 日或 出院日,住院期間每日訪視直至第7日或出院日,短期臨床狀態(tài)試驗(yàn)設(shè)計(jì),長(zhǎng)期結(jié)局試驗(yàn),Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-2

16、69.,,,,,,<48 小時(shí),7 天,安全性隨訪,,,,,,,,,,,,,口服托伐普坦 30 mg QD (n=2072),安慰劑 QD (n=2061),,,隨機(jī)化,1065 死亡,雙重主要終點(diǎn): 所有原因死亡率改善/非劣效性心血管死亡或心衰住院改善,Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.,因心衰惡化住院,聯(lián)合結(jié)局試驗(yàn)設(shè)計(jì),,,短期：蘇麥卡®明顯改

17、善心衰癥狀,n=1835,n=1600,n=1595,P<0.001,P=0.02,所有病因死亡率,,TLV,PLC,,Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68,TLV 30 mg,PLACEBO,,,,,,,,,,,,,,Proportion Alive,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,,Months In Study,0,3,6,9,

18、12,15,18,21,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2072,1812,1446,1112,859,589,404,239,97,2061,1781,1440,1109,840,580,400,233,95,HR 0.98; 95%CI (.87-1.11),Meets criteria for non-inferiority,,心血管死亡率或心衰住院率,,,Peto-Peto Wilcoxon Test: P=

20、0.55,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TLV,PLC,,,,,,,,,,,Proportion Without Event,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,,,2072,1562,1146,834,607,396,271,149,58,2061

21、,1532,1137,819,597,385,255,143,55,HR 1.04; 95%CI (.95-1.14),TLV 30 mg,PLACEBO,,,,Months In Study,長(zhǎng)期總體結(jié)局,,,Konstam et al. JAMA 2007,,,,,長(zhǎng)期低鈉亞組：有改善傾向,Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population),Overall C

22、V Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14),,,TLV,PLC,p<0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979,,,,,,,,,,Months in Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,,Subj

23、ects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165),,26,QUEST研究設(shè)計(jì),多中心, 隨機(jī), 雙盲, 安慰劑對(duì)照加用, 同時(shí)服用的利尿劑劑量恒定,,托伐普坦 15 mg, qd,,安慰劑, qd,,,,,,,,,,,,,,,,,,,8,10,-3,-2,-1,1,2,3,4,

24、5,6,7,-7~-4,9,14~17,治療期,移入期,,住院,,同時(shí)服用的利尿劑劑量恒定,篩選,★ 知情同意,治療后觀察(隨訪),,,27,托伐普坦對(duì)于心源性水腫的有效性和安全性研究,對(duì)于慢性心衰使用利尿劑后仍然有細(xì)胞外容量超負(fù)荷患者，加用托伐普坦15 mg/天， 連續(xù)７天，研究其有效性和安全性主要入選標(biāo)準(zhǔn)接受下面其中一種利尿劑治療仍然有細(xì)胞外容量超負(fù)荷癥狀,,28,體重變化,Circ J 73 (Suppl.1): 12

25、7,2009,Day,+1,+2,,,,,,,,隨訪,,治療期,0,1,2,3,4,5,6,7,Change from Baseline (kg),Mean±S.D.,29,尿量和攝入量變化,[ 尿量],[ 攝水量],,,安慰劑 (n=57),托伐普坦 (n=53),,,,Day,Change from Baseline (mL),0,-500,500,1,000,1,500,2,000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Day,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean±S.D.,(Observed Cases),Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009,30,托伐普坦的有效性,*,Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009,Mean±S.D.,[ 肝腫大 ],[ 靜靜脈怒張 ],(n=17),(n=

27、18),(n=27),(n=19),(t test),,,安慰劑,托伐普坦,治療末 (LOCF),*,有癥狀的病人數(shù),[ 水腫 ],(Fisher’s exact test),[ 體重 ],P=0.07,P=0.03,(t test),P=0.03,(n=36),(n=38),(t test),(n=57),(n=53),P<0.0001,*,*,,,,,,,-4,-3,-2,-1,0,1,2,Change from Baseli

28、ne (kg),,,,,,,,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,Change from Baseline (cm),,,,,,,,-4,-3,-2,-1,0,Change from Baseline (cm),,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Improvement Rates (%),*,Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009,31,血清電解質(zhì),Time,Baseline,4-8h,2

29、4h,2-3day,7day,+2day,+7day,3,,,4,5,6,Serum K (mEq/L),時(shí)間,,,,,治療期,隨訪,,,,,,,,,130,135,140,145,150,Serum Na (mEq/L),Na,K,Mean±S.D.,托伐普坦心衰領(lǐng)域主要臨床試驗(yàn),ECLIPSE- 單劑量血流動(dòng)力學(xué)ACTIV – 急性心衰, 60天 METEOR – 慢性心衰, 52周EVEREST – 急性心衰, 2

30、+ 年QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天對(duì)神經(jīng)激素和腎 功能的影響,,利尿劑治療,腎臟灌注降低,血流減少,神經(jīng)激素激活,33,心衰中“醫(yī)源性”心腎綜合癥,,患病率和死亡率增加,腎功能受損,利尿劑抵抗,(pg/ml),(ng/ml/hr),服用前和服用后６小時(shí)差別,n=6, Mean + SEM, * p<0.05, ** p<0.01 vs. control, ## p<0.01 vs. Furosemide

31、 1 mg/kg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,0,5,10,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,0,5,10,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,0,50,100,150,200,250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,0,0.1,0.2,0.3,0,0.1,0.2,0.3,,托伐普坦(mg/kg),呋塞米(mg/kg),0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,,,0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,ΔAVP,Δ 血漿腎素活性,Δ腎上腺素,Δ 醛固酮,(pg/ml),(ng/ml),**,**,**,**,**,,**,蘇麥卡對(duì)血漿神經(jīng)激素的作用(托伐普坦與呋塞米),托伐普坦(mg/kg),呋塞米(mg/kg),,% Change

33、 vs Placebo,*,*,*,**,* p<0.05 vs Placebo; **p<0.001 vs Placebo,Costello-Boerrigter et al, AJP 2005,托伐普坦和呋塞米對(duì)GFR, ERPF and RBF的影響,降低急性失代償性心衰危險(xiǎn)人群腎損傷的風(fēng)險(xiǎn),Yuya Matsue Journal of Cardiology 61 (2013) 169–174,,,急性心衰的評(píng)價(jià)以

34、及循證治療,J Am Coll Cardiol 2009；53：557-73より改変,對(duì)左室心衰的治療,ACE-I 或ARB?阻滯劑醛固酮拮抗劑ICD*CRT+/- ICD*地高辛*外科治療（瓣形成、左室形成）*,瘀血,限鹽利尿劑CHDF*血管加壓素抑制劑*,心肌缺血,抗血小板藥*他汀類*血運(yùn)重建*2次預(yù)防*,房顫,心率控制　? 地高辛　? ?阻滯劑華法令節(jié)律控制*,高血壓,ACE-I 或ARB?阻

35、滯劑利尿劑等,患者教育,,,,淤血：體重、水腫 高血壓：血壓測(cè)量 心功能、二尖瓣閉鎖不全：心臟超聲 室壁運(yùn)動(dòng)異常、心室瘤：心臟超聲 缺血：心臟超聲 、核醫(yī)學(xué)檢查、導(dǎo)管檢查等 心室失同步：心電圖（廣幅QRS）,循證治療,治療對(duì)象：評(píng)價(jià)方法,循環(huán)器病の診斷と治療に関するガイドライン.急性心不全治療ガイドライン(2011年改訂版）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS201

36、1_izumi_h.pdf (2012年4月閲覧),美國(guó)指南推薦,“經(jīng)GDMT治療后仍存在高血容量低血鈉者，建議使用血管加壓素拮抗劑劑托伐普坦.” -----2013年美國(guó)ACC/AHA心力衰竭管理指南,中國(guó)指南推薦,托伐普坦：推薦用于充血性心力衰竭常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀且無(wú)明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。 ---2

37、014中國(guó)心衰指南 初稿 (中華心血管病雜志2014.1期),病 例,沈xx，男性，18歲，因“活動(dòng)后胸悶氣喘九月余，加重半月”于2012-7-19收入我院心內(nèi)科，初步診斷：擴(kuò)張型心肌病（1）心功能IV級(jí)。入院后予以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等對(duì)癥支持治療，因患者入院后雙下肢頑固性水腫，且血鈉低（120.6mmol/L），2012-9-4開(kāi)始予以間斷使用蘇麥卡，后小便量增多，雙下肢水腫明顯改善，血鈉逐漸恢復(fù)正常(139.1mmol/L)。1