以pkpd理念優(yōu)化抗菌治療方案

1、,以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療方案,2,根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,大量研究顯示：,3,藥代動力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率),,藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃

2、度),PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %T>MIC90,,,抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導(dǎo)然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一,藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(

3、PK/PD),4,評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù),AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）time above MIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）,AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：峰值血藥濃度,評價抗菌藥

4、物PK/PD相關(guān)參數(shù),2024/3/10,4,Dr Huande-Li,* PK-PD 理論,基于TDM/PK-PD 的抗菌藥物精準(zhǔn)治療,,PK- PD 基本參數(shù)評價抗菌藥物療效的指標(biāo),AUC 0~24/MPCC max/MPCTmsw、T >MPC、T>MPC/TM,＞ MPC: 療效佳,無突變 MSW : 療效可,易突變 ＜ MIC : 無效,亦無突變,,,,,Mutant Selection

5、 Window,,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,Selective period,,T>MIC是評估時間依賴性抗菌藥PK/PD的重要參數(shù),汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75,8,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致

6、病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。,時間依賴性抗生素,9,時間依賴性抗菌藥物,β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素等。評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用ti

7、me>MIC%表示，%time>MIC若?40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果%time>MIC若?60%-70%表示殺菌效果很滿意,10,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時間依賴性抗生素：T>MIC明顯縮短,11,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素：

8、 Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低,12,%T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,13,T>MIC與療效的關(guān)系,對于β-內(nèi)酰胺類藥物， %T>MIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試

9、驗(yàn)性動物肺炎鏈球菌肺炎， %T>MIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,14,%T＞MIC的最大化,增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點(diǎn)滴時間 或持續(xù)給藥,選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物,15,A,增加每次給藥量,通過增加每次給藥量可增加%T＞

10、MIC效果費(fèi)用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加。,16,,B,增加每日給藥次數(shù),增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。,根據(jù)PK/PD優(yōu)化碳青霉烯給藥方案,碳青霉烯治療HAP及VAP給藥方案碳青霉烯治療血流感染給藥方案,HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:通氣相關(guān)性肺炎,碳青霉烯治療重癥院內(nèi)肺

11、炎的PK/PD評估,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,根據(jù)藥代學(xué)和藥效學(xué)原理碳青霉烯連續(xù)與間斷靜脈滴注在重癥感染的一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),研究簡介,研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估碳青霉烯間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受碳青霉烯間斷給藥(1g q8

12、h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g ，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用Monte Carlo模擬法評估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,碳

13、青霉烯連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度,碳青霉烯濃度(mg/L),給藥后時間(h),連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10),給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均>2mg/L,,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組

14、：魯菲不動桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動桿菌(n=1),,碳青霉烯間斷給藥(1g q8h)或連續(xù)給藥(首劑1g ，之后2g/24h)對導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)病原體均可獲得較好的抗菌活性當(dāng)病原體的MIC值較高時，碳青霉烯連續(xù)給藥可能獲得更好的抗菌活性,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHE

15、MOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,碳青霉烯治療VAP的PK/PD評估,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,碳青霉烯在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者2h或0.5 h持續(xù)輸液的藥效學(xué)對比,研究方法,研究目的：對比碳青霉烯2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的T>MIC時間研究方法：入選年

16、齡>18歲的VAP患者，患者均接受三種不同碳青霉烯給藥方案：0.5g 0.5h輸注 q6h 給藥24h； 0.5g 2h輸注 q6h 給藥24h； 1g 2h輸注 q6h 給藥24h評估參數(shù)：評估參數(shù)包括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時間曲線下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、 血藥濃度>4倍MIC的時間(T>4ⅹM

17、IC),Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,延長碳青霉烯輸注時間可獲得較高的平均血藥濃度,給藥1h后，碳青霉烯1g 2h輸注具有較高的平均血藥濃度,平均血漿濃度(mg/L),時間(h),,碳青霉烯0.5g 0.5h輸注,,碳青霉烯1g 2h輸注,,碳青霉烯0.5g 2h輸注,Jaruratanasirikul

18、 S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,與0.5h輸注相比，碳青霉烯2h輸注T>MIC的時間更長當(dāng)MIC=4mg/L時，碳青霉烯1g 2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高

19、于給藥間期的60%研究表明，對于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用碳青霉烯1g q6h 給藥2h的給藥方案,比阿培南——國內(nèi)最新上市的碳青霉烯,,,,,,,,,,美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）,亞胺培南,硫霉素,,,,,,,,,1994年,1985年,,1980年,1976年,,2002年,,,2008年,,,,,,,,比阿培南（日本上市）厄他培南(怡萬之,默沙東）,比阿培南（天冊，正大天晴）,亞胺培南

20、/西司他丁（泰能，默沙東）,四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析,亞胺培南,帕尼培南,美羅培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,無1-beta甲基,第二代碳青霉烯，增加1-beta甲基,,,,,1β位甲基,C2位：三唑陽離子,在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑陽離子，左側(cè)鏈為三水化合物。,,三水化合物,,比阿培南的結(jié)構(gòu)式與PK/PD,——獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來獨(dú)特的優(yōu)勢,,,1β甲基,增加了對腎脫氫肽酶-1(DHP-1)穩(wěn)定性,因而只需

21、單方使用,三唑陽離子,增加了對細(xì)菌膜的穿透性對G-菌(特別是銅綠假單胞菌)抗菌力增強(qiáng)降低腎毒性由于更難與γ-氨基丁酸受體(GABA)結(jié)合,中樞安全性更高,新碳青霉烯類抗生素比阿培南 中國臨床藥理學(xué)雜志第21卷第5期,PD—比阿培南抗常見G-是亞胺培南的1~4倍,Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377~384,,PD—促使中性粒細(xì)胞吞噬銅綠作用更強(qiáng),Ref：新鮮分離緑

22、膿菌の薬剤感受性および生體防御因子との相互作用 日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌2004；VOL.52 NO.1,發(fā)光指數(shù),亞胺、帕尼、美羅、比阿培南對人體中性粒細(xì)胞對銅綠假單胞菌MSC–399的吞噬作用影響比較，比阿培南顯示更強(qiáng)的促進(jìn)作用，與帕尼、美羅培南比較有顯著差異。,PD—抗鮑曼不動桿菌是亞胺培南的2倍,Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis，Vol. 13, 1994 ,521~523,,

23、PK— 比阿培南靶組織穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324–331,試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高,PK—胰腺炎（動物）血漿和胰腺中的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南,Pancreas 2008;36:125~132,PK—良好的腦脊液移行性,參考文獻(xiàn)：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869~872,葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給

24、予100mg/kg藥物后幾種β-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南,36,碳青霉烯延長滴注時間增加組織穿透性,Cmax（ug/ml),AUC（ug*h/ml）,肺組織穿透性（%）,Eiki Kikuchi, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2009：2799–2803,比阿培南的PK/PD優(yōu)化治療,蒙特卡洛模擬評估比阿培南治療革蘭陰性菌感染

25、給藥方案—中華臨床感染病雜志，2016,比阿培南的PK/PD優(yōu)化治療,蒙特卡洛模擬評估比阿培南治療革蘭陰性菌感染給藥方案—中華臨床感染病雜志，2016,比阿培南的PK/PD優(yōu)化治療,蒙特卡洛模擬評估比阿培南治療革蘭陰性菌感染給藥方案—中華臨床感染病雜志，2016,2016-日本JAID/JSC感染性疾病治療指南,Mikasa K, et al. J Infect Chemother. 2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S6

26、5.,2016-日本JAID/JSC感染性疾病治療指南,Mikasa K, et al. J Infect Chemother. 2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S65.,2016-日本JAID/JSC感染性疾病治療指南,Mikasa K, et al. J Infect Chemother. 2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S65.,根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量,每 0.3g比阿培南溶解于100ml

27、生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次30~60分鐘。對肝功能不全，腎功能正常或肌酐清除率≥ 50 mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量： 滴注3小時療效最佳 懷疑為腸桿菌科細(xì)菌感染：300mg q6h 高度懷疑有銅綠假單胞菌感染：600mg q8h/ q6h,參考文獻(xiàn)： Chemotherapy 2008;54:386–394,J Infect Chemothe