抗菌藥物從合理應(yīng)用到優(yōu)化治療 ppt課件

1、抗菌藥物從合理應(yīng)用到優(yōu)化治療1潘灝白SFDA藥品評價中心專家組成員河南省衛(wèi)生廳AIDS救治專家藥物組組長河南省衛(wèi)生廳醫(yī)院管理年臨床藥學(xué)組組長省藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會名譽主任委員河南省愛生醫(yī)藥物流有限公司藥學(xué)顧問2●抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和使用是20世紀醫(yī)學(xué)史上的重大進步之一?！癜雮€多世紀的臨床實踐證明，它在為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供強大動力時，也帶來了許多棘手的難題●臨床醫(yī)師早己習(xí)慣對任何懷疑是細菌感染的（如發(fā)熱患者）臨床問題都毫不猶豫地立即使用抗

2、菌藥物，甚至感染很輕或病毒感染也急于嘗試?！襁@種過分依賴導(dǎo)致臨床驚人的抗菌藥物濫用問題，出現(xiàn)了“潘金蓮”、“紅頭盔”大夫之稱謂。背景：3●與此同時，農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)為了高產(chǎn)，競?cè)皇褂玫裘磕耆蚩股厣a(chǎn)量的90%；全球生態(tài)改變，氣候變暖：熱污染等因素；這些因素導(dǎo)致細菌的變異以及引發(fā)嚴重感染，使敏感菌對原本有效的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性?！馱HO統(tǒng)計（2006年），全世界因細菌傳染造成的死亡人數(shù)每年超過1600萬人以上；美國每年有14000例住院

3、患者因耐藥菌株感染得不到控制而死亡；英國因同樣情況死亡人數(shù)＞5000人年?！裎覈?，2005年全國傳染病發(fā)病率和死亡率與2004年相比分別上升了1270%和8192%；2006年又比2005年上升了340%和723%2007年又比2006年上升了295%和2091%?！窀鼑乐氐氖?，最近30年，人類發(fā)現(xiàn)330多種從來不知道的傳病。由于受到抗生素和其他現(xiàn)代手段的壓迫，耐藥菌株和新的傳染病產(chǎn)生的速度比以前更快了。42005年6～8月，我國四川發(fā)

4、生215例人感染豬鏈球菌病，死亡34例，元兇為由序列1型變異而來的序列7型豬鏈球菌，它的毒力大增；2006年9月5日，WHO報告，南非出現(xiàn)極度耐藥的結(jié)核桿菌（WDRTB），53例感染，52例死亡。我國遼寧和河南的結(jié)核多藥耐藥率也高于65%，處于世界之高位；2006年10月，美國“毒菠菜”事件，200多人中毒，元兇為0157：H7亞型大腸桿菌，…臨床己出現(xiàn)金黃色葡萄球菌耐萬古霉素的耐藥株（VRSA）；多重耐藥的鮑曼不動桿菌（MDRAb）到

5、全部耐藥的不動桿菌…人類面臨新的抗菌藥物的發(fā)明，有跟不上細菌耐藥發(fā)展速度的可能，不久將來我們就會發(fā)現(xiàn)可選擇的有效抗菌藥物己變得寥寥無幾。5抗菌藥物合理用藥中存在的主要問題●預(yù)防性用藥；我國門診感冒患者約有75％使用抗菌藥物，外科手術(shù)高達95％?！窦毦囵B(yǎng)和藥敏試驗率低；WHO要求：50％使用抗生素的患者在用藥前須進行標本的細菌培養(yǎng)，而我國此比例低于30％?！襁x用藥物時偏重考慮對致病菌有無抗菌作用，忽視藥物在感染部位的濃度高低；●聯(lián)合用藥

6、無的放夭；6抗菌藥物合理用藥中存在的主要問題●錯誤的用藥方式（超范圍、超劑量、錯誤給藥途徑等）；○不清楚病原菌耐藥性的變化；○不了解藥理參數(shù)的意義和合理應(yīng)用；○不清楚抗菌藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與危害；○對由于藥物代謝引起的藥物相互作用不甚了了為此，每一個醫(yī)生都需要接受正規(guī)的臨床用藥教育，解決細菌抗藥性危機，慎用抗生素，從你我做起。7抗菌治療的復(fù)雜性在于醫(yī)師對感染性疾病下達的每一個治療方案，必然涉及藥物－人體－微生物三者之問交互的動力學(xué)改

7、變，藥物療效的成與敗是三者互動向那個方向發(fā)展的結(jié)果。必須強調(diào)，抗菌合理治療中的臨床用藥是最艱難的抉擇之一。合理用藥：合理用藥（rationaldruguse）指在臨床用藥治療疾病時，根據(jù)病人的具體情況正確選擇藥物類別，藥物種類、藥物劑型和藥物配伍。合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標準（WHO，1997）挑戰(zhàn)與應(yīng)對8○藥物正確無誤○用藥指征適宜○療效、安全、使用、價格、適宜○劑量、用法、療程妥當(dāng)○用藥對象適宜，無禁忌癥，不良反應(yīng)小○調(diào)配無誤（包括信息提

8、供）○病人順應(yīng)性良好9個體化給藥──每一種藥物與每一位患者間的“適配度”5R原則：RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime。（按正確的途徑在恰當(dāng)?shù)臅r間對適當(dāng)?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物）10◇但是，在合理用藥中，隨著臨床耐藥多重耐藥問題的日益尖端，各種新藥不斷涌現(xiàn)，個體化治療的提倡，顯然既往的“合理用藥”己經(jīng)不能完全滿足現(xiàn)有的抗菌治療要

9、求。優(yōu)化抗菌治療的概念應(yīng)運而生。11優(yōu)化抗菌治療：首次提出：QwensJrRc等主編的《優(yōu)化抗生素治療臨床實踐：概念和策略》（紐約：Marce1DeKKer出版社）作為《感染性疾病與治療》系列叢書第33卷于2005年出版。我國于2006年由多位感染病學(xué)專家在多次會議上提出并倡導(dǎo)。12●2RDM：Rightpatient（有指征的病人）Rightantibiotic（合適的抗生素）Dose（適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)）Duration（合

10、適的療程）Maxima1outcome（盡可能好的療效）Minimalresistance（盡可能低的耐藥）●2RDM的結(jié)果自然是醫(yī)療費用下降?！駜?yōu)化抗菌治療強調(diào)的不僅是選用合適的藥物，而是優(yōu)選藥物?！駜?yōu)化抗菌治療的重要理論依據(jù)是抗菌藥物藥動學(xué)藥效學(xué)（PKPD）的研究成果：◇意大利的研究顯示：13美國臨床實驗室標準研究所（CLSI）就藥敏試驗判定標準問題進行了討論（2005~2006）。發(fā)現(xiàn)，近10年多來，在臨床實踐中許多口服抗菌藥物按

11、CLSI藥敏試驗的分界點來判斷藥敏試驗結(jié)果，常常與PK、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符。這就要求，在PKPD基礎(chǔ)上，將臨床轉(zhuǎn)歸、致病菌是否清除及藥敏試驗結(jié)合起來，以建立一個全新的方法來指導(dǎo)臨床用藥。方法：用M1C值表示細菌體外耐藥水平較為全面，將體外MlC值的判定界限與體內(nèi)PKPD值有機結(jié)合。這樣可兼顧各類抗生素在血液及無菌體液中的分布濃度、蛋白結(jié)合率、半衰期及藥物后效應(yīng)等。因此PKPDMIC藥敏折點最能幫助臨床選用抗菌藥物。（見下圖）141

12、51617●臨床上對每一例病人都進行PK參數(shù)測定在實標操作中存在困難。目前己提出一種為MonteCarlo模擬試驗的方法，該法收集1000~10000例血藥濃度和MIC變化數(shù)據(jù)，應(yīng)用計算機進行模擬，并將其進行各種組合，計算出獲得抗菌藥物有效性的條件。例如，獲得T＞MIC%達到某種設(shè)定的希望值的概率。目前己經(jīng)給出治療醫(yī)院獲得性肺炎常用抗生素及不同方案的有效性概率，供臨床參考。（見下圖）18●抗菌藥PKPD常用的參數(shù)及其應(yīng)用：抗菌藥的藥效動

13、力學(xué)參數(shù)與細菌敏感性的相互作用決定了抗菌藥的功效和使用范圍。常見的基本參數(shù)有：◇T＞MIC：即兩次給藥的時間間隔中血清抗菌濃度大于MIC的時間（h）。即一般用2次劑量間隔時間（h）中高于MIC的時間段除以2次劑量間隔時間（h），用百分率耒表示，以易于計算。β內(nèi)酰胺類和糖肽類抗菌藥的TMIC與療效的相關(guān)性最好。時間依賴性抗生素TMlC為40%~50%，就能達到良好的細菌清除率，實驗動物模型存活率高達90%~100%。19◇AUCMIC：指

14、抗菌藥血清濃度曲線下面積與該細菌最小抑菌濃度（MIC）之間的比值。曲線下面積可以是按24h計算得到的總面積，也可以是在24h中血清藥濃度＞MIC的面積。該參數(shù)與所有抗菌藥都有一定相關(guān)性。在預(yù)測濃度依賴性抗菌藥（氨基糖苷類、喹諾酮類和糖肽類）的殺菌活性時，AUCMIC尤其有用。實踐證明：AUC0~24MIC的數(shù)值對G十菌＞35；對G一菌＞100即可達滿意細菌清除率。IQ（抑菌系數(shù)）：是藥物某一特定濃度與其MIC的比值（CMIC）。最常用的

15、兩個IQ是CmaxMIC（與氨基糖苷類和喹諾酮類有關(guān)）和CresMIC（與β內(nèi)酰胺和糖肽類相關(guān)），Crex指下次給藥前血清藥物的濃度。對濃度依賴性抗生素要求藥物血清濃度與MIC的比值達到8~10倍，即CmaxMIC＞10即獲滿意療效。20◇T12：半衰期◇PAE：抗菌藥后效應(yīng)：抗菌藥消失或其濃度下降到MIC以下時，其在體內(nèi)或體外存留的殺菌或抑菌的活性。抗菌藥濃度越高，接觸期維持時間越長，則PAE持續(xù)得也越久。任何能提高這兩個參數(shù)的給藥方

16、案應(yīng)該優(yōu)先應(yīng)用，例如每日單次高劑量使用氨基糖苷類抗菌藥。此外高的Cmax能產(chǎn)生最佳的殺菌活性，最大量減少細菌的數(shù)量，將耐藥突變株出現(xiàn)的風(fēng)險降到最小，并延長藥物的PAE，防止細菌二次再生長。所以PAE是個相當(dāng)重要的參數(shù)，雖然PAE在體外所維持的時間相對較短，但在體內(nèi)卻較長。臨床實踐證明：氨基糖苷類、喹諾酮類、新大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可根據(jù)其血漿清除半衰期和PAE適當(dāng)延長給藥間隔，如單次日劑量（SDD）?！笙盗袌D、表及其說明：212223圖4，防

17、突變濃度（MPC）的臨床意義1殺菌曲線：濃度依賴性抗生素與時間依賴性抗生素的由來，圖52425抗菌藥物的臨床類別與預(yù)測療效的PK／PD參數(shù)表：26優(yōu)化抗菌治療的具體實施：到位而不越位關(guān)鍵是提高初始經(jīng)驗性治療的成功率：⑴正確的診斷和對致病病原體的估計。經(jīng)驗性治療不是醫(yī)師個人的經(jīng)驗或用藥喜好，是充分收集病人的臨床資料并做出合理的分析與判斷。要對流行病學(xué)資料及其規(guī)律有充分的理介和掌握。⑵充分評估宿主因素：基礎(chǔ)疾病，某些特定感染的危險因素，不利

18、于感染控制的全身和局部因素等。⑶參考指南和當(dāng)?shù)啬退幥闆r以及在通曉抗菌藥基本知識的基礎(chǔ)上選擇藥物和制定給藥方案。重點是：早期（earlystage）恰當(dāng)（appropriate）和足夠(adequate)。以往提倡的“抗生素能簡單不高檔，能窄譜不廣譜，能口服不注射”有一定積極意義，但不全面。應(yīng)提倡“到位而不越位”。早期27轉(zhuǎn)換治療：己有較高級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)降階梯治療：同上聯(lián)合治療：如抗結(jié)核治療短程治療：成功實例：⑴呼吸喹諾酮類治療慢阻肺急性

19、加重（AECOPD），3~5天療程和社區(qū)獲得性肺炎5天療程與標準7~10天療程一樣有效，而暴露于抗生素的時間縮短，有助于減少耐藥。⑵最難治的呼吸機相關(guān)肺炎，歐洲的一項多中心研究表明，只要不是銅綠假單胞菌等發(fā)酵菌感染，8天療程與15天療程療效相當(dāng)，病死率分別為18.8%和17.2%，復(fù)發(fā)率分別為28.9%和26.0%，而8天療程組的無抗生素天數(shù)多于15天療程組（13.1天對8.7天，P0.001），其后發(fā)現(xiàn)多耐藥G一桿菌感染的頻率顯著減少

20、（42.5%對62.0%，P＝0.04）。短程治療與標準化療一樣有效，更重要的是減少多耐藥菌的出現(xiàn)，無須擔(dān)心療程不適導(dǎo)致復(fù)發(fā)。優(yōu)化抗菌治療成功的策略：28◇任何感染特別是中重癥感染或免疫抑制宿主感染都必須盡早開始抗菌治療：上個世紀90年代初期多項研究表明，社區(qū)獲得性肺炎最初抗菌治療遲于8h組（自就診之時計算）的病死率顯著高于抗菌治療在8h之內(nèi)組。近年研究進一步顯示，4h內(nèi)得抗生素治療能顯著降低病死率。所以，決不能為等待病原學(xué)診斷而延誤初

21、始治療?！蟀邢蛑委熓俏覀冏非蟮哪繕?，經(jīng)驗性治療更是必不可少。必須指出，經(jīng)驗性治療較靶向治療更具挑戰(zhàn)性和難度，是醫(yī)師將理論知識應(yīng)用于實踐的智慧和能力的綜合體現(xiàn)，是我們評價臨床科學(xué)水平高低的重要方面。29總之，優(yōu)化抗菌治療是抗菌藥物合理使用原則的延伸和發(fā)展，它給我們帶來新的希望與期待，同時更需要我們深入地在臨床中研究和實踐。30附1抗菌藥物與其他藥物相互作用的危險性致死的藥物相互作用：慶大霉素和兩性霉素，紅霉素和特非那定，紅霉素和阿司咪唑等

22、；危及生命的藥物相互作用：伊曲康唑和特非那定，伊曲康唑和地高辛，紅霉素和卡馬西平，紅霉素和地高辛，環(huán)丙沙星和茶堿，諾氟沙星和茶堿，羅紅霉素和地高辛，克拉霉素和麥角胺，氨甲喋呤和復(fù)方磺胺甲惡唑，氯霉素和苯妥英鈉，鏈霉素和泮庫溴銨等環(huán)孢素和地爾硫卓。唑類抗真菌藥：唑類抗真菌藥可使特非那定，阿司咪唑以及西沙比利等藥物的藥物濃度↑，顯著延長QTC間期而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），甚至死亡。同理，還使抗焦慮藥物咪達唑侖、三唑侖等發(fā)生過度

23、鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使HMG、COA還原酶抑制劑（他汀類）發(fā)生橫紋肌溶解；使華法林發(fā)生出血；使某些鈣通道阻滯劑發(fā)生心率加快、血管擴張以及血壓過度降低；使磺脲素類降糖藥發(fā)生低血糖等。31表大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用的嚴重后果32附2：臨床實踐學(xué)習(xí)方法PBL(ProblemBasedLeaning)——一種新的教學(xué)模式：以問題（案例）為引導(dǎo)的討論，以問題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)方法。堅持理論聯(lián)系實際。堅持基礎(chǔ)服務(wù)臨床。堅持發(fā)揚團隊精神。3

24、3臨床目前有：臨床病理討論會、疑難危重病例討論會、死亡病例討論會、內(nèi)外科放射科病理科聯(lián)合病例討論會等等。這一學(xué)術(shù)活動，能促進學(xué)術(shù)交流，臨床醫(yī)師和有關(guān)科室醫(yī)師、病理、檢驗、影像、藥師和護師從不同角度提出各自的診斷依據(jù)或治療方案。通過討論解決患者診治難題，提高醫(yī)療質(zhì)量，并提出一些值得深入研究的問題或線索。臨床藥師要有藥理討論（結(jié)合臨床病例）是提高藥師參與臨床藥物治療能力的最有效的方法之一。34方法：檢索文獻，咨詢有關(guān)專家，對治療用藥的合理性

25、，有效性和相互作用等都進行認真準備。討論；提出自己的看法與問題，經(jīng)過匯總、總結(jié)。將該病例的每一步治療及其依據(jù)與治療效果揭示給大家，并對大家提出的一些疑難問題作進一步的解釋。“一個病人就是一本書”，“病人是最好的老師”。書本上未經(jīng)過實際應(yīng)用永遠只是知識，只有不斷實踐才能成為藥師手中實施藥物治療的利劍。35通過病例討論，大家各抒己見，互相補充，相互學(xué)習(xí)，取長補短，汲取營養(yǎng)，完善自己藥物治療的理論。病例的藥物討論就是引導(dǎo)藥師自我學(xué)習(xí)，不斷完善

26、。通過不同的病例使藥師對藥物的應(yīng)用不斷熟悉，提高藥物治療水平。藥師要有終身學(xué)習(xí)的意識，讓他們有自主學(xué)習(xí)的意識，通過多方位的學(xué)習(xí)，終身受益。在實踐中不只關(guān)注結(jié)果，還要關(guān)注過程的評價。36附3：抗感染治療案例案例1：發(fā)熱3周、咳嗽2天。患者：男性29歲，2007年3月2日入院?；颊?007年2月7日無誘因發(fā)熱，Tmax40℃初診“上呼吸道感染”青霉素240萬uivgttbid（4天），治療無效，體溫被動于37.5℃～40℃白細胞17109L

27、，X線胸片：正常頭孢曲松1givgtt6天無效。378天后超聲心動圖發(fā)現(xiàn)三尖瓣中度關(guān)閉不全，胸CT顯示雙肺散在團片影、斑片影，其中右肺下葉后基底段病灶中心似可見氣液平面，雙側(cè)少量胸腔積液，少量心包積液。左氧氟沙星0.5givgttqd聯(lián)合阿奇霉素0.25gd治療7天無效。2月26日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予利福平異煙肼吡嗪酰胺和乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核治療，以及頭孢地尼抗感染治療?；颊唧w溫下降。并出現(xiàn)咳嗽，咳少量灰黑色痰。2007年3月1日，轉(zhuǎn)北京協(xié)和感

28、染科。38在外院血培養(yǎng)一次陽性：葡萄球菌.診斷：肺膿腫。鑒別“松鼠葡萄菌”與凝固酶陰性葡萄菌（CoNs），是院內(nèi)感染常見致病菌也是血培養(yǎng)最常見污染菌。辨別其為致病菌還是污染菌。需結(jié)合臨床資料及實驗室數(shù)據(jù)。有研究表明，致病菌陽性報警時間短于污染菌。48小時內(nèi)報警60%為致病菌大于48小時報警100%為污染菌。多次血培養(yǎng)為同一細菌提示為致病菌。致病菌與污染菌在藥效譜上無差異?；颊咝夭緾T表現(xiàn)符合葡萄球菌敗血癥所致肺炎特點，考慮為致病菌可能性

29、大。39另一點醫(yī)師注意到：一個既住健康者為什么出現(xiàn)三尖瓣中度反流。進一步檢查證實患者存在三尖瓣前葉贅生物和肺栓囊。診斷為：三尖瓣感染性內(nèi)膜炎明確。入院后對患者進行3次血培養(yǎng)，同時將萬古霉素增至1giv點滴。觀察5天，體溫?zé)o下降。每日畏寒，寒戰(zhàn)發(fā)作。體溫40℃。此時病原學(xué)檢查至關(guān)重要本院血培養(yǎng)了糞腸球菌和卵擬桿菌。糞腸球菌對高濃度慶大霉素敏感。對氨芐西林敏感，隨即調(diào)整抗生素為：氨卡西林舒巴坦3gq8h萬古霉素1gq8h甲硝唑0.5q12h

30、靜滴。治療8天患者情況無改善。40再調(diào)整：抗生素方案與氨芐西林舒巴唑3gq8h阿米卡星0.4qd甲硝唑0.5q12h靜滴。12天后患者體溫降至正常。足量敏感殺菌劑聯(lián)合應(yīng)用20天左右。治療效果不理想。90%病人在開始敏感抗生素治療后2周內(nèi)體溫恢復(fù)正常，超過2周應(yīng)考慮：⑴感染未控制；⑵局部遷徙性感染灶；⑶藥物熱，特別是體溫恢復(fù)正常后再次發(fā)熱；⑷合并其他院內(nèi)感染。41該患者是感染性心內(nèi)膜炎未控制，還是因與肺部多發(fā)性化膿性病灶存在所以體溫控制轉(zhuǎn)

31、慢？區(qū)分這個問題對決定下一步是否手術(shù)治療有指導(dǎo)意義。復(fù)查超聲心動圖和CT，見三尖瓣贅生物較前增大，既往肺部栓塞較前吸收。但在治療過程中仍有新發(fā)栓塞，患者雖經(jīng)正規(guī)內(nèi)科治療3周，但體溫控制不住，因而有手術(shù)治療措施之必要。2007年3月26日，全麻，低溫，體外循環(huán)下，行心臟手術(shù)。取下贅生物3cm，已內(nèi)膨化。術(shù)后繼續(xù)用氨芐西林舒巴坦、阿米卡星和甲硝唑4周，切除瓣膜組織培養(yǎng)未分離出致病菌，因此術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較小。42點評：感染性內(nèi)膜炎是臨床造成發(fā)熱