cit共識(shí)和二級(jí)預(yù)防

1、腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)及二級(jí)預(yù)防,上海市第六人民醫(yī)院 姚陽2015年4月 西安,制定共識(shí)背景介紹,隨著幾種引起血小板減少癥傾向增加的新抗腫瘤藥物的引入，CIT的發(fā)生會(huì)越來越常見，已經(jīng)成為臨床常見并發(fā)癥 多數(shù)患者（17.6％-41.0％），發(fā)生1級(jí)血小板減少， 發(fā)生3-4級(jí)血小板減少的患者中，以鉑為基礎(chǔ)化療方案的占10.6 ％，以吉西他濱為基礎(chǔ)化療方案的占10.6％，蒽環(huán)類為主的患者占5.2％，紫杉類

2、藥物為基礎(chǔ)占1.9％。 非小細(xì)胞肺癌患者使用以上4個(gè)化療方案，發(fā)生3-4級(jí)血小板減少癥的例最高，為10.7％。,CIT的危害,CIT常導(dǎo)致化療減量、延期、終止，影響化療等其他抗腫瘤治療按時(shí)足量進(jìn)行，從而影響療效CIT是醫(yī)療執(zhí)業(yè)中主要風(fēng)險(xiǎn)之一，不僅提高了醫(yī)療費(fèi)用，降低生存質(zhì)量。,背景介紹：共識(shí)制定歷程,本共識(shí)由CSCO腫瘤CIT共識(shí)專家委員會(huì)聯(lián)合腫瘤科和血液科專家聯(lián)合制定目的為提高CIT診療水平，促進(jìn)血小板生長(zhǎng)因子的合理用藥依

3、據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及相關(guān)共識(shí)及指南為基礎(chǔ) 統(tǒng)一意見，研究出適合中國(guó)國(guó)情的CIT診治規(guī)范2012年3月首次開會(huì)討論，2012年CSCO年會(huì)首次成稿，2013年CSCO年會(huì)進(jìn)一步修訂此共識(shí)為開放性，將以此為基礎(chǔ)不斷完善和充實(shí),CIT共識(shí)內(nèi)容簡(jiǎn)介,,CIT的基本概念,腫瘤化療所致血小板減少癥（Chemotherapy Induced Thrombocytopenia CIT）：化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞分裂、分化和增殖，導(dǎo)致的血

4、小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100×109/L通常發(fā)生于化療后3至14天，最低點(diǎn)出現(xiàn)多在第14天，部分患者最低點(diǎn)發(fā)生于2第8天，或21天以后,巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵因素,Zeuner A. Cancer Res. 2007,67(10):4767-4773Mizuho Osada et al. Experimental Hematology 27 (1999):131–138,Shipp MA et al

5、. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18,,接受化療的患者中, 約20%的患者血小板減少程度達(dá)到III/IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進(jìn)行。,多種化療方案均可導(dǎo)致CIT,不同化療方案CIT發(fā)生率,Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy f

6、or Solid Tumors: A Descriptive Study of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 2000–2007,一項(xiàng)來自美國(guó)實(shí)體瘤化療所致血小板減少和貧血的描述性研究,Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, 2009,試驗(yàn)設(shè)計(jì),47,159例，歷時(shí)7年（2

7、000-2007年）進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查；瘤種分布： 乳腺癌（19.5％），非小細(xì)胞肺癌（14.9％），腸癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和頭頸部癌（2.5％）?；煼桨福?鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案和其他化療方案。統(tǒng)計(jì)75,243個(gè)化療方案。,各類方案CIT發(fā)生情況,血小板減少定義為<150×109/L：1級(jí)（75.0-150.0×109/L）2級(jí)（5

8、0.0-75.0×109/L）3級(jí)（25.0-50.0×109/L）4級(jí)（PLT＜25.0×109/L）,注：此處CIT標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)不同，以低于15萬為標(biāo)準(zhǔn),各瘤種CIT發(fā)生情況,,CIT發(fā)生率高于國(guó)內(nèi)原因分析：化療劑量高于國(guó)內(nèi)，最高標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)內(nèi) 1級(jí)減低包含（100.0-150.0×109/L）按時(shí)隨訪更嚴(yán)密可能跟人種有關(guān),CIT發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加呈顯著上升趨勢(shì),Bassam等

9、 調(diào)研320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加。,Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.,發(fā)生比例增加！,隨著化療進(jìn)程，血小板呈下降趨勢(shì),反復(fù)化療更易致CIT發(fā)生嚴(yán)重程度增加,Hoekman K et al.. J Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553,嚴(yán)

10、重程度增加！,CIT的診斷與治療,CIT的診斷標(biāo)準(zhǔn),(1) 血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；(2) 發(fā)病前有明確的應(yīng)用能引起CIT的化療藥物史，符合CIT發(fā)病的時(shí)序；(3) 排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因和可能導(dǎo)致CIT非化療藥物，如磺胺類藥物等；(４)且停藥后CIT癥狀減輕或血小板計(jì)數(shù)逐漸上升重，新使用該化療藥后血小板減少癥又復(fù)發(fā),CIT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 4.0 版（NCI-CTCAE4.0（

11、2009）1級(jí)：75,000-100,000/mm32級(jí)：50,000-75,000 /mm33級(jí)：25,000-50,000/mm34級(jí)：<25,000/mm35級(jí)：死亡,http://www.acrin.org/Portals/0/Administration/Regulatory/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdf,CIT易導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加,PLT計(jì)數(shù)低于50&

12、#215;109/L時(shí)，可引起皮膚或粘膜出血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查。當(dāng)PLT計(jì)數(shù)低于20×109/L，就有自發(fā)性出血的可能，甚至出現(xiàn)內(nèi)臟器官出血和腦出血等嚴(yán)重后果，危及病人生命。 Elting LS等對(duì)609例患者的1262個(gè)發(fā)生CIT的周期研究顯示，有以下特征的CIT患者更容易發(fā)生出血： ① 既往有出血史（P<0.0001）② 化療前血小板計(jì)數(shù)<75000/ul（P<0.0001）

13、③ 接受含順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀等化療藥物者（P=0.0002）④ 腫瘤骨髓浸潤(rùn)（P=0.001）⑤ 體能評(píng)分差（P=0.03）⑥ 既往接受過放療（P=0.03）,Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4): 1137-46.,有上述特征的需要特別關(guān)注！,CIT防治,主要治療方法：輸注血小板血小板生長(zhǎng)因子重組人白細(xì)胞介素11重組人促血小板生成素TPO類似物（未上市）,治療目的：　防治CIT導(dǎo)致的內(nèi)臟

14、器官出血臨床關(guān)注： 　CIT發(fā)生的程度和持續(xù)時(shí)間,輸注血小板,嚴(yán)重CIT的最快最有效的治療之一，減少微小出血發(fā)病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染風(fēng)險(xiǎn)：艾滋、丙肝，反復(fù)輸注易致無效輸注及輸注后免疫反應(yīng)CIT預(yù)防性輸注閾值：2001年ASCO：PLT<10x109/L2001年衛(wèi)生部?jī)?nèi)科輸血指南：PLT<10x109/L2007年美國(guó)ASH血小板輸注指南：PLT<10×109/L,Schiffe

15、r CA, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1519-38中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部..中國(guó)臨床醫(yī)生. 2001,29(3):29-30王芳..內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2): 109-112,rhIL-11療效：減少重度CIT發(fā)生及持續(xù)時(shí)間,rhIL-11在大腸桿菌中通過DNA重組方法產(chǎn)生IL-11可刺激造血祖細(xì)胞（巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅系細(xì)胞）的成熟分化I期及II期臨床：rhIL-11治療組化

16、療周期中血小板最低值和化療第21天血小板值分別是安慰劑對(duì)照組的3.04倍和2.43倍。,馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010, 32(12):948-950方靜,等。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲(chǔ)大同,等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283,rhIL-11安全性,副作用：鈉水潴留、心律失常等ONS指南重點(diǎn)提示：既往有體液潴留、充血性心功

17、能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，謹(jǐn)慎使用rhIL-11；蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起的CIT，既往有心臟疾患者應(yīng)慎用rhIL-11,馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010, 32(12):948-950方靜,等。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲(chǔ)大同,等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283,重組人血小板生成素

18、(rhTPO),rhTPO調(diào)控血小板生成各階段，特異性升高血小板rhTPO在化療環(huán)境下對(duì)巨核細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用rhTPO升高血小板減輕CIT發(fā)生程度和持續(xù)時(shí)間，減少輸血Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示用藥時(shí)機(jī)提前，可以提高療效目前國(guó)內(nèi)外研究顯示，rhTPO沒有中和性抗體產(chǎn)生,Vadhan-Raj. Seminars in Hematology.2009,46(2):s26-s32 李自健，軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院研究生學(xué)位論文，2

19、010.Vadhan-Raj,et al. Annals of Internal Medicine. 1997. 126(9):673-681趙永強(qiáng) 中華醫(yī)學(xué)雜志,2001,81(4):1508-1511徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399,關(guān)于TPO類似物,羅米司亭（ Romiplostim, AMG531， Amgen公司）：2008年8月,FDA 批準(zhǔn)上市，用于難治性且出血危險(xiǎn)增加的ITP患者。嚴(yán)重

20、不良事件有可逆性骨髓網(wǎng)硬蛋白沉積、抗AMG-531的中和性抗體，更長(zhǎng)期的安全性和有效性結(jié)果尚在進(jìn)一步觀察中。目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥。艾曲波帕（ eltrombopag，Promacta，葛蘭素史克公司）：2008年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于難治性ITP潛在風(fēng)險(xiǎn)包括骨髓網(wǎng)狀形成和長(zhǎng)期治療骨髓纖維化過程中血小板過度增加導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。 FDA將艾曲波帕肝毒性風(fēng)險(xiǎn)引為黑框警示。隨機(jī)對(duì)照的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，艾曲

21、波帕停藥后，增加血小板減少和出血的風(fēng)險(xiǎn)。 目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥,重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的Meta分析,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王妍 劉天舒,重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229,材料及方法,研究設(shè)計(jì)：檢索國(guó)內(nèi)1977.7-2012.7已發(fā)表的所有平行對(duì)照試驗(yàn),比較重組人血小板生成素及重組人白細(xì)胞介素11兩種治療方法

22、安全性和療效研究對(duì)象：惡性腫瘤患者，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥，７篇文獻(xiàn)列入,rhTPO vs.rhIL-11（化療后血小板最低值）,與rhIL-11相比，rhTP0可改善化療后血小板最低值 (p=0.04),化療后血小板最低值開始計(jì)算，至血小板絕對(duì)值升高至≥50×109/L,,rhTPO vs.rhIL-11（治療后血小板最高值）,與rhIL-11相比，rhTPO顯著升高血小板最高值(p<0.00004),

23、化療后血小板最低值開始計(jì)算，至血小板升高至≥100×109/L,,rhTPO vs.rhIL-11（血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間）,與rhIL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板≤50×109／L的持續(xù)時(shí)間(p<0.00001),化療后血小板≤50×109／L的持續(xù)時(shí)間,,rhTPO vs.rhIL-11（血小板輸注比例）,與rhIL-11相比，rhTP0顯著減少血小板輸注比例p=0.

24、0005）,,rhTPO vs.rhIL-11（不良反應(yīng)發(fā)生比例）,與rhIL-11相比，rhTP0不良反應(yīng)發(fā)生率低,,小結(jié)：CIT目前常用處理手段,輸注血小板最快速，有效的手段之一，可減少出血率及死亡率有傳播疾病的危險(xiǎn)，有輸注無效及免疫反應(yīng)可能預(yù)防性輸注指征多數(shù)在10x109/L血小板生長(zhǎng)因子重組人白細(xì)胞介素11有效升高血小板，減輕CIT，減少輸血副作用較大，老年及心腎功能不好的應(yīng)慎用重組人促血小板生成素迅速有效升高

25、血小板，降低CIT嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間，減少輸血副作用輕微，沒有發(fā)現(xiàn)TPO中和性抗體,CIT的專家共識(shí),共識(shí)一：CIT的診斷以及病情評(píng)估,PLT<100×109/L,病情評(píng)估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度 (PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度 (50.0-75.0×109/L)Ⅲ度 (25.0-50.0×109/L)Ⅳ度 (PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度 死亡出血嚴(yán)重

26、程度有出血癥狀無出血癥狀,血液學(xué)檢查,非化療所致血小板減少,化療所致血小板減少癥,專家共識(shí)2,根據(jù)病因進(jìn)行治療,CIT共識(shí)二：CIT的治療,使用rhTPO/rhIL-11,輸注血小板輸注血小板+rhTPO,是否出血,腫瘤化療所致血小板減少癥,注：1、 血小板生長(zhǎng)因子停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長(zhǎng)因子，提高血小板到需要的水

27、平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對(duì)于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。,PLT<10x109/L,是,否,75×109/L≤PLT＜100

28、×109/ L,10x109/L≤PLT<75x109/L,預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO,密切觀察血小板及出血情況,共識(shí)三：CIT的二級(jí)預(yù)防,化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素,注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是針對(duì)于前一周期化療后發(fā)生過嚴(yán)重血小板降低或有出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少或出血，而預(yù)防應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。

29、2、對(duì)于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對(duì)于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50×109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。,是,否,PLT<75x109/L時(shí)開始使用rh

30、TPO或rhIL-11,CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素： ① 既往有出血史 ② 化療前血小板計(jì)數(shù) <75x109/L ③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 ④腫瘤骨髓浸潤(rùn)所造成的血小板減少 ⑤體能評(píng)分≥ 2 ⑥既往接受過放療，特別是長(zhǎng)骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療,二級(jí)預(yù)防和治療的初步案例,關(guān)于TPO的適應(yīng)癥,本品適用于治療實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥，適用對(duì)象為血小板低于50×

31、109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者本品適用于特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的輔助治療，適用對(duì)象為血小板低于20×109/L,TPO的用法和用量,本品應(yīng)在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用，具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下： 惡性實(shí)體腫瘤化療時(shí)，預(yù)計(jì)藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時(shí)，可于給藥6-24小時(shí)皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續(xù)應(yīng)用14 天，用藥過程中

32、待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，或血小板絕對(duì)值升高50×109/L≥時(shí)即應(yīng)停用。,方案摘要,目的： 比較rhTPO、rhIL-11預(yù)防肺癌CIT的療效及安全性 設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)化、開放、對(duì)照、多中心研究樣本數(shù)：預(yù)計(jì)需要病例為144例，分兩組，每組72例。診斷和入組標(biāo)準(zhǔn)：非小細(xì)胞肺癌患者擬接受GC化療、GP化療、NC、NP化療或以GC、GP為主的聯(lián)合化療方案，且血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的

33、患者。,治療方案,rhTPO組： d2、4、6、9，15000U，皮下注射,,治療方案,rhIL-11組：治療周期化療結(jié)束24-48h，d9-d15，3mg，皮下注射。,,,療效評(píng)估,,,主要療效指標(biāo)：兩組血小板恢復(fù)至≥75×109/L所需天數(shù),次要療效指標(biāo)： 1. 兩組PLT的最低值、治療恢復(fù)后最高值、治療前后血小板變化數(shù)值；2. PLT 50×109/L所需天數(shù)；4. 兩組患者第21天PLT值。對(duì)下一個(gè)化療

34、周期的影響（停藥或減量）；5. 兩組患者PLT輸注次數(shù)及輸注量（機(jī)采單位數(shù)需換算成手工分離的單位數(shù)）；,,,TPO對(duì)照研究-預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,（n=28),我們的問題,兩組的用藥時(shí)間完全不同，可比性不好沒有空白對(duì)照，不能說明二級(jí)預(yù)防優(yōu)勢(shì)例數(shù)太少，說服力不強(qiáng)用藥方案太雜，數(shù)量不夠，無法分層,關(guān)于CIT二級(jí)預(yù)防的個(gè)人觀點(diǎn),以下患者考慮預(yù)防使用1.必須或已經(jīng)使用對(duì)巨核細(xì)胞有抑制的聯(lián)合化療藥物，如GP等，既往化療有明顯血小板下降的患者