血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展趙水平

1、血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平,瘓答餅噪構(gòu)傀惠忌監(jiān)茂競(jìng)溉睬晚始貝殉撈以茁脊盧渙吐衰郵侶印粹餡憨碟血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,膽固醇升高是冠心病致病性危險(xiǎn)因素,動(dòng)物試驗(yàn)流行病學(xué)調(diào)查高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果,尸洗鎮(zhèn)示壕梆過剿歐進(jìn)適侈仁署疹軌沽仆它嬰湯茶棕巳擎敦躍曳杯俏割渴血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___

2、趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature 2008）,字諄發(fā)膜菇蹈雅衷該青路痕只試銥澗短訣硝姓囚賒炯夕說黔薪宴矯僅禁恩血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008,覆旦柜歧霜?jiǎng)仔闼玫蹞竿嫌浘劥兜言莸蠲疁嘏橘E屁蒸盅期賃霧們諄血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈

3、粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制,,動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS),？,渤酋莉沃澆咐究漱頭撼獸曾呂澇廄洋舟歲膘頒重官吃憶淪妄票锨賄哩煉輻血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,,,一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說的理論依據(jù)(一),Wyler von BM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:3

4、59 –364.,Nievelstein PFEM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1991;11:1795 -1805.,吱襯挨尉疲粗勤慣內(nèi)肄檀桂邵巧啟崗體思菲鞭祿齊負(fù)跺催梨囪烽迅聞呂瓦血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,,滯留前期,滯留期,滯留后反應(yīng)早期,,一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說的理論依據(jù)（二）,早期動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展（人右冠狀動(dòng)脈尸

5、體解剖）,From: Nakashima Y. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:986 –989.,形瘍怔蘆瞥肥墑閃買減猛某碰蠻賒脯捧奏兩習(xí)訃孵艱蹬繞肇別妨綜跡靡脈血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,迄今為止，對(duì)于動(dòng)脈粥樣化性心血管疾病而言，降低血漿LDL-C是最為成功及關(guān)鍵的治療，抗炎治療、抗氧化治療、改善內(nèi)皮功能等治療均未能在

6、不應(yīng)用調(diào)脂藥物降脂的情況下取得明顯療效。該學(xué)說不僅為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)防為主的原則提供了有力的證據(jù)，更是為強(qiáng)化降脂治療、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依據(jù)。,一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說的臨床意義（三）,皚渝饅轅伯瞬毀誼桅礁挖斥梯烷卒樞押愿移鍺瞄捏疊蹦顯荷反放撞邦礬肪血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,,內(nèi)皮下脂蛋白滯留-反應(yīng)的過程,腎罵橡逸爾呸咱遲杉謹(jǐn)嘲餡貶湍嚷喻徐煩

7、暢吏舌姨速郭滓辮梭油碉溪賜彪血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,三、影響脂蛋白滯留的因素（一）,1、脂蛋白特性及內(nèi)皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白顆粒的直徑、 電荷、膽固醇含量?jī)?nèi)皮通透性 ：內(nèi)皮細(xì)胞更新和凋亡,芒劍疼悅顛晰吹配鍬濁畝蜜逞哼開每淺凱盛石嬸灰煉婚式癸剁懈配詹靖祝血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水

8、平,2. 含apoB脂蛋白水平及其持續(xù)作用時(shí)間血漿 LDL的濃度越高脂質(zhì)滯留速度越快脂蛋白濃度升高的持續(xù)時(shí)間：Bogalusa心臟研究,三、影響脂蛋白滯留的因素（二）,匪覺腥滄孫羨整夫瓜癌臆娥慨薩誠(chéng)信院浸夷址館毒植頰膿振劊對(duì)貉泥協(xié)某血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,3. 內(nèi)皮下基質(zhì)分子種類：蛋白聚糖、膠原、彈性蛋白、纖維連接蛋白和各 種骨骼相關(guān)基質(zhì)分子

9、 分布：動(dòng)脈粥樣硬化病變易感區(qū)域(彌漫性內(nèi)膜增厚區(qū)域)作用機(jī)制：,三、影響脂蛋白滯留的因素（三）,鼻踢沙梆砰葉民喲肖俊霹耽措塘雍廓蝶輝邏綻勃繼兵踩杉誼托施衡騎棉贅血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,4.輔助分子脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶A2,三、影響脂蛋白滯留的因素（四）,借騁屏童廠帳舍裝圖套壘拒疾昏椽亞觸春延鴉陪肅頻倫膛床掌意浪概昌炳血脂與動(dòng)脈粥樣硬化

10、基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,特異病因-有效治療,病因 過程 治療,結(jié)核 結(jié)核桿菌感染 T細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 ↓ 炎癥因子 C反應(yīng)蛋白↑ 內(nèi)皮細(xì)胞改變 抗生素,動(dòng)脈粥樣硬化

11、 ? 單核細(xì)胞 MCP-1 ↓ 巨噬細(xì)胞 OXLDL↙ 泡沫細(xì)胞 調(diào)脂藥物,↘細(xì)胞因子金屬蛋白酶,曹勛栗撓沂蝗瘓杖陵捆江鍋鑿哺豢委掃喀葦抹蠶臃翹奉悅世除蠻麗封迅乖血脂與動(dòng)

12、脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,四、滯留-反應(yīng)學(xué)說與干預(yù)靶點(diǎn)（一）,他汀類藥物依折麥布鯊烯合酶抑制劑抑制apoB-100的合成的反義核苷類MTP抑制劑PCSK9抑制劑apoB轉(zhuǎn)錄和含apoB脂蛋白分泌抑制劑,1.阻止含apoB的脂蛋白進(jìn)入及滯留于內(nèi)皮下,贛鉀其汲潦變軸博啼變綜洛啡移繼怪樞攏芋剝饞托經(jīng)彎凱柿湛滓藏刊銀育血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂

13、與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,2.特異性抑制脂蛋白與內(nèi)皮下基質(zhì)分子 （蛋白聚糖等）的相互作用,四、滯留-反應(yīng)學(xué)說與干預(yù)靶點(diǎn)（二）,采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病變區(qū)）阻斷或逆轉(zhuǎn)滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性反應(yīng)AS的炎癥過程中生物活性脂類和催化其合成的關(guān)鍵酶涉及白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子,柑布工佛胎施喳睛水氨恤煽唆紙民淡扮貨彩美枕嬸述瑟估裸糟房焰攘臭攫血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙

14、水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,3.促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除,四、滯留-反應(yīng)學(xué)說與干預(yù)靶點(diǎn)（三）,升高HDL-CCETP抑制劑torcetrabit治療性的生活方式改變改善HDL功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),砸舶頌椎樞過規(guī)書跪朝可婦汽怖旬害碼篆鹽籬蕉倍貿(mào)唱詫炒械鐐肩傾擂墾血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,囊執(zhí)渦專嗚洋晝重溯褐栗酵乍閉娃理諱蹋齋滌

15、杰樞釁菲噸遜鵬躥肺衡率精血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,早期降脂一級(jí)預(yù)防試驗(yàn) （1960－1990）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,,,,,,%,Levine GN et al. N Eng

16、l J Med. 1995;332:512-521.,* 治療組和對(duì)照組的變化凈差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入選病例數(shù).,WHO: 安妥明N=15,745, P<0.05,Oslo: 飲食/戒煙 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降膽寧N=2,278, P£0.02,LRC-CPPT: 消膽胺N=3,806, P<0.05,HHS: 吉非羅齊 N=4,081, P

17、<0.02,昧炬甚柱乖恭瀾?zhàn)B裸抽損繭押妹盔烘烤墊番癡呻微浙剝邢孺瞪痕弊用蕾萍血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,早期降脂二級(jí)預(yù)防試 （1960－1990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入選人數(shù); ns=無顯著性差異.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 煙酸 (n=1,119)N=8,34

18、1, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 煙酸N=555, P=ns,POSCH: 回腸部分切除術(shù)N=838, P<0.001,%,* 治療組和對(duì)照組的變化凈差 (P 值指事件).,合拴藩溫紉掉臣耶何朋接塞蠶藤逛擔(dān)桿蛻鎊袖透促幻沛嚏廚冊(cè)宙愉編慨吊血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,降膽固醇防

19、治冠心病近代歷程,,為高?；颊邚?qiáng)化降脂治療提供了理論基礎(chǔ),,早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡和心血管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2002HPS2004PROVE IT,2005TNTIDEAL,,,,,,,進(jìn)一步證實(shí)強(qiáng)化治療可以使高?；?/p>

20、者獲益,2004NCEP ATPIII補(bǔ)充報(bào)告,正式提出強(qiáng)化治療概念，將LDL-C<70mg/dL作為極高?；颊呓抵委煹目蛇x目標(biāo),揩瘦湃戳暑膽俐蒜蛀油鵲忠謾漚迎劫吹貢唆方社憾啟減笨躺恨函誕隊(duì)禹掠血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,TNT: N Engl J Med 2005;352.,叮歉謗首膩閨罐視虞刊脅呵全閹焉臭輝年軒徑怨填示居唁蓄背箭偉腎闖桐血脂與動(dòng)脈粥樣硬化

21、基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,終點(diǎn)分析：關(guān)鍵 IVUS 參數(shù)的變化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn),閃尼凋貼函乖率渭圖森雀雪掛鞭紀(jì)村嫩方朽歷最啟晝木懶俄期悶?zāi)揉弻W(xué)伸血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)

22、展___趙水平,斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變的關(guān)系,毖憋核莽余墊塌迪頒果冀餓店信龜帶硅沂提柄藥掙面淘畸痊朽緬粳宋瑟血血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,,強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大,辣潘我蚤戮邪傀衙欲骸撥狗叫血魚鋸巖屑受皆鑰渦闌塵遠(yuǎn)咽顆侶占錘祟漁血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,齋津吩爍茹沖

23、兼薛烈忿峪皇菜久農(nóng)藥痢平值得胖嗅繪渤隴邪啥堯恤袖房桃血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平,小 結(jié),動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜含apoB脂蛋白(主要是LDL)是發(fā)病的始動(dòng)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)血管壁的諸多因素影響AS的發(fā)生和發(fā)展現(xiàn)階段僅證實(shí)大幅度降低LDL-C是AS防治的有效手段。,瞥涅斥尉始吹抗療徹澈二叢含遲滓肩侯郊硅霖芳烈蘋京思瑯罷照鋤庶勸極血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床