藥理學教學汕頭大學性激素類藥與避孕藥

1、性激素類藥與避孕藥,性激素（sex hormones） 雌激素 孕激素 雄激素臨床多用人工合成品及其結構改造物。,主要由性腺分泌，屬甾體化合物，臨床用人工合成品和其衍生物。雌激素（estrogen）：卵巢卵泡膜細胞分泌 雌二醇（estradiol，E2）孕激素（progestogen）：黃體、妊娠后胎盤分泌雄激素（an

2、drogen）：主要由睪丸間質(zhì)細胞分泌。,促性腺激素釋放激素,卵泡刺激素,黃體生成素,,性激素的分泌和調(diào)節(jié),性激素的分泌調(diào)節(jié),下丘腦（GnRH),,垂體前葉(FSH和LH),,卵巢(睪丸）,+,+,,性激素,,,,長反饋,長反饋,短反饋,,+,—,超短反饋：腺體內(nèi)部的自行調(diào)節(jié),,+正反饋,-負反饋,+,排卵前期,月經(jīng)分泌期：黃體期,-,-,-,-,超短反饋,,第一節(jié) 性激素類藥,一、雌激素類藥,雌激素（estrogens） 雌二

3、醇（estradiol）卵巢分泌，主要，強 雌酮（estrone） 雌三醇（estriol）天然雌激素口服效價很低，需注射給藥。,臨床常用雌二醇衍生物，具有可口服或長效的特點，炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等。非甾體化合物：己烯雌酚、己烷雌酚。氯烯雌醚結構簡單，與雌二醇立體結構相似，有很強的生物活性,藥動學,與性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG)特異結合，及清蛋白結合

4、肝內(nèi)代謝為雌酮和雌三醇，代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸或硫酸酯形式從尿排出，部分通過膽汁排出形成肝腸循環(huán)口服效果好，維持時間長的衍生物：乙炔衍生物；酯化雌激素；己烯雌酚等。,與靶細胞核內(nèi)雌激素受體特異結合，形成復合物，然后與核內(nèi)靶基因中特異性核苷酸序列——雌激素反應元件（hormone response elements）相互作用，產(chǎn)生基因組效應：基因轉錄或抑制特定基因轉錄。,【作用機制】,1．促進和保持第二性征：維持性器官的正常功能 2.

5、 子宮內(nèi)膜：促進子宮內(nèi)膜和肌層的代謝，使內(nèi)膜增生加厚，陰道上皮增生，表層細胞發(fā)生角化， 增強子宮活動，提高子宮平滑肌對催產(chǎn)素的敏感性。3．排卵，乳腺：小劑量雌激素，有促進促性腺激素釋放，促進排卵，促進乳腺導管和腺泡生長發(fā)育的作用； 大劑量雌激素則有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及對抗雄激素的作用。,【作用】,4．代謝 促進水鈉潴留、血壓升高、骨鈣沉積、弱的同化代謝、提高血清三酰

6、甘油(TG)、HDL水平 和降低LDL水平 、降低糖耐量等作用。 激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)-醛固酮分泌5．增加血凝度 在應用較高含量的雌激素避孕藥丸時有增加血栓發(fā)生的可能性，低含量雌激素避孕丸則不會發(fā)生。,1．補充女性激素分泌不足 卵巢發(fā)育不全或功能低下,人工月經(jīng)周期。 功能性子宮出血：促進子宮內(nèi)膜增生，修復出血創(chuàng)面 2．絕經(jīng)期綜合征 面頰紅熱、出汗、惡心、失眠、肥胖和情緒不安等。

7、 適量補充雌激素，可反饋抑制GnRH、FSH和LH分泌，減輕癥狀。3．避孕 大劑量雌激素可抑制FSH分泌。4．乳腺癌 （特殊?。?大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使內(nèi)源性雌酮減少，用于絕經(jīng)后5年以上晚期乳腺癌患者。,【用途】,5．前列腺癌 大劑量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。6．乳房脹痛及回乳：干擾催乳素，抑制生乳7．其他 預防心血管疾病 ： 通過對脂蛋白代謝的影響和直接對血管的作

8、用。絕經(jīng)期后應用雌激素心血管疾病的發(fā)生可減少35％～50％。也有報告認為可增加血栓發(fā)生率。 老年性骨質(zhì)疏松、痤瘡（粉刺）：增加骨骼鈣沉積 抑制雄激素分泌 白細胞降低癥（放射線）升高白細胞,不良反應,厭食，惡心，宜從小劑量開始長期大量引起子宮內(nèi)膜過度增生，引起出血增加子宮癌發(fā)生

9、率水鈉儲留，高血壓禁用于其它腫瘤肝功能不良,二、抗雌激素類藥 （SERMS),他莫昔芬（tamoxifen)為雌二醇競爭性拮抗劑，抑制依賴雌激素才能生長的腫瘤細胞，多用于絕經(jīng)期后呈進行性發(fā)展的乳癌的治療。雷洛昔芬（raloxifene）為選擇性雌激素受體調(diào)制劑，主要用于抗骨質(zhì)疏松。氯米芬（clomifene，克羅米酚）在下丘腦水平競爭雌激素與受體的結合，阻止正常的負反饋調(diào)制，促進GnRH和垂體前葉促性腺激素分泌，刺激卵巢使

10、之增大，分泌雌激素，誘發(fā)排卵。可用于不孕、閉經(jīng)和功能性子宮出血等,三、孕激素類藥,孕激素類（progestins） 黃體酮（孕酮，progesterone），體內(nèi)含量極少，懷孕 3-4個月后黃體萎縮，改由胎盤分泌臨床多用其人工合成品。1．17α-羥孕酮類 由黃體酮衍生而來，活性譜與黃體酮相似，如甲羥孕酮 、甲地孕酮 、氯地孕酮 和己酸羥孕酮 等。2．19-去甲睪丸酮類 由炔孕酮 衍生而來，如炔諾酮 、炔諾孕酮

11、、醋炔諾酮 、雙醋炔諾醇 等。這類藥除有孕激素作用外，都還具有輕微雄激素樣作用。,作用機制同雌激素。1．生殖系統(tǒng) 主要為助孕、安胎作用。 月經(jīng)周期的后期，在雌激素使子宮內(nèi)膜增生的基礎上，孕激素則進一步使子宮內(nèi)膜腺體生長與分支，內(nèi)膜充血、增厚，由增殖期轉變?yōu)榉置谄?，為受精卵著床和胚胎發(fā)育做好準備，有利于著床后胚泡繼續(xù)發(fā)育。 經(jīng)期，可使子宮內(nèi)膜全部脫落，避免因脫落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宮肌對垂體后葉縮

12、宮素的敏感性，抑制子宮活動，使胎兒安全生長。2．乳腺 促進腺泡生長，為哺乳做準備。,【作用】,3．神經(jīng)內(nèi)分泌 生理量降低GnRH分泌神經(jīng)元的脈沖活動頻率，增加LH每次釋放量。 大劑量使LH分泌減少，抑制排卵。4．升溫作用 影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，月經(jīng)周期中期排卵時體溫較平時約高0.56℃，持續(xù)到月經(jīng)來臨，此作用與孕激素密切相關。5．對代謝的影響 為肝藥酶誘導劑，可促進藥物代謝；對抗醛固酮，促進

13、鈉氯排泄；促進蛋白分解代謝，增加尿素氮的排泄。,主要用于避孕、絕經(jīng)期后替代治療。1．先兆性及習慣性流產(chǎn) 安胎2．功能性子宮出血 治療因孕激素不足，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而致的不規(guī)則剝脫，促進子宮內(nèi)膜由增殖期轉為分泌期。3．閉經(jīng)的診斷與治療 孕激素被用于診斷雌激素分泌和了解子宮內(nèi)膜對激素的反應性。給閉經(jīng)婦女應用孕激素5～7天后，如果子宮內(nèi)膜對內(nèi)源性雌激素有反應，則發(fā)生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于診斷和治療閉經(jīng)。,【應用】,4

14、．原發(fā)性痛經(jīng) 痛經(jīng)是因為黃體酮促使子宮內(nèi)膜合成PGF2α，后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體酮分泌，從而減輕痛經(jīng)。5．子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜癌 大劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，以治療子宮內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌。6．良性前列腺肥大和前列腺癌 反饋性抑制垂體前葉分泌促性腺激素，從而減少睪丸素分泌,四、雄激素類藥,雄激素（androgens） 睪酮（testosterone），主要由睪

15、丸間質(zhì)細胞合成和分泌，腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤也有少量分泌。天然雄激素以睪酮的活性最強，已能人工合成。臨床應用的系人工合成的睪酮及其衍生物如甲睪酮、丙酸睪酮及苯乙酸睪酮等。,性激素合成,經(jīng)甾體5α-還原酶作用，轉變成活性更強的二氫睪酮。1．促進和維持性征，維持男性生殖器官的功能，促進精子的生成。提高性欲。 青春期前給予男性，不能達到預期身高，致長骨骺過早閉合。給青春期女性可引起男性化。2．促進蛋白質(zhì)合成代謝（同化作用），

16、增加肌肉力量，同時減少蛋白質(zhì)的分解，減少尿素的生成，造成正氮平衡。伴有水、鹽潴留。皮膚變厚、變黑。 促進生長發(fā)育，肌肉發(fā)達，體重增加,【作用】,5．大劑量雄激素有對抗雌激素的作用，且抑制垂體分泌促性腺激素的作用。6．促進免疫球蛋白合成，增強機體免疫功能和抗感染能力。,3．鈣、磷潴留，促進骨質(zhì)形成的作用。4．刺激骨髓造血功能,刺激腎分泌紅細胞生成酶，促進紅細胞生成素（EPO）生成，刺激紅細胞生成直接興奮骨髓合成亞鐵血紅

17、素,1．補充不足 睪丸功能不全，如無睪癥或類無睪癥。2．功能性子宮出血 主要通過抗雌激素作用，使子宮平滑肌及血管收縮和內(nèi)膜萎縮而起止血作用，用于更年期尤為合適。臨床應用三合激素（己烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮的混合物）注射，一般可以止血，停藥后可出現(xiàn)撤退性出血。3．絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤 抗雌激素作用。4．遷移性乳腺癌和卵巢癌 可暫時緩解癥狀。①可能與其抗雌激素作用有關；②也可能通過反饋性抑制垂體前葉促性腺激素分泌，從而使卵巢

18、分泌雌激素減少。5．用于貧血、再生障礙性貧血、手術后或各種長期消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等。,【用途】,1．女性病人久用可致痤瘡、多毛、聲音變粗、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象?？墒鼓行孕杂哼M，但久用可致睪丸萎縮，精子生成受抑。2．17α位有烷基取代者易引起黃疸，應用中若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能異常，則應停藥。3．孕婦及前列腺癌患者禁用。因有水鈉潴留作用，故對腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭者慎用。,【不良反應】,五、同化激素,

19、將睪酮進行結構改造，使其雄性激素活性大大減弱而蛋白質(zhì)同化作用保留或增強，即為同化激素（anabolic steroids），主要有苯丙酸諾龍 、癸酸諾龍 、美雄酮 、司坦唑醇 和羥甲烯龍等,作用： 增加蛋白合成，促進肌肉發(fā)育，增加食欲，帶來舒適感。,用于：蛋白質(zhì)吸收和合成不足，或分解亢進、損失過多的慢性衰弱和消耗性疾病病人，如營養(yǎng)不良、貧血、再生障礙性貧血、嚴重燒傷、腫瘤化療期、手術后恢復期、骨折不易愈合、老年性骨質(zhì)疏

20、松等。,注意事項 服用時應增加食用蛋白質(zhì)。長期使用，也能產(chǎn)生雄激素樣的不良反應，女性病人可出現(xiàn)輕微男性化現(xiàn)象，并可引起水鈉潴留。有時可引起肝內(nèi)毛細膽管膽汁淤積而致黃疸。 禁忌 腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌患者禁用。,此類藥物屬體育競賽禁用品。配合加強訓練，短時間應用睪酮（每周600mg，6倍于常規(guī)治療量）可增加無脂肪肌肉重量和體積。 由于實際應用時往往高出治療量20倍以上，會發(fā)生一系列不

21、良反應：男性睪丸萎縮、不育、男子女性型乳房；女性排卵抑制、多毛、聲音變粗、脫發(fā)、痤瘡。還有好斗行為和精神的改變。兩性都增加冠心病發(fā)生的危險，可能會發(fā)生猝死。,第二節(jié) 避孕藥,計劃生育是我國的一項基本國策。藥物避孕是控制生育的主要方法之一。目前常用的避孕藥（contraceptives）大多為雌激素和孕激素的復合制劑。生殖過程包括卵子和精子的形成和成熟排卵、受精著床胚胎發(fā)育阻斷其任何一個階段都可以達到避孕和終止妊娠的目的。

22、但到目前為止，仍以女用避孕藥為安全、有效。,一、女用避孕藥,1．抑制排卵 主要利用負反饋作用，抑制下丘腦分泌GnRH，使FSH和LH減少。 FSH的缺乏可使卵泡不能發(fā)育和成熟，LH的減少又使排卵前必需的LH的突發(fā)性分泌不能形成，從而抑制排卵。一些雌激素加孕激素的復方制劑，主要靠此機制。代表制劑有口服避孕片0號、1號、2號、復方己酸孕酮注射液等。此類制劑避孕效果可達99%以上。2．改變宮頸粘液性質(zhì) 孕激素可使宮頸的粘液成分改

23、變，使之變粘，量亦減少，從而起到阻止精子進入宮腔，不利于精子存活的作用。單用低劑量孕激素避孕，主要發(fā)揮此作用機制，但避孕效果較差。,【避孕機制】,3．改變子宮內(nèi)膜結構，使之不利于受精卵著床 抗著床避孕藥（探親避孕藥）主要可干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育轉化，使腺體提早分泌和衰竭，內(nèi)膜變薄、萎縮退化，不利于受精卵著床。 屬這類的藥物有雙炔失碳酯、大劑量孕激素類如炔諾酮、甲地孕酮、醋炔醚等。這類藥在月經(jīng)周期任一時期服用，都可影響受精卵著床

24、。4．改變輸卵管功能 雌激素有增強輸卵管節(jié)律性收縮的作用，孕激素則相反。避孕藥改變了正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素和孕激素的水平，從而影響了輸卵管的正常收縮，使受精卵運行速度改變，不能按時達子宮而難以植入受孕。,不良反應,類早孕反應子宮不規(guī)則出血凝血功能異常其他：黃褐斑等,肝藥酶誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉、撲癇酮、利福平等可加速甾體避孕藥的代謝；長期口服廣譜抗生素可因腸道菌叢減少而抑制腸道中雌激素結合物水解，妨礙雌激素在腸道重吸收和

25、腸肝循環(huán)，使其血藥濃度下降。雌激素降低雙香豆素的抗凝作用；可使三環(huán)類抗抑郁藥代謝減慢。,【藥物相互作用】,常用制劑,短效口服：避孕藥0，1，2號，月經(jīng)周期第五日開始，每天一片長效口服：炔雌醚與不同孕激素組成，每月一次長效注射避孕藥探親避孕藥：孕激素抑制著床埋植劑多相制劑：符合人體內(nèi)源性激素變化規(guī)律，臨床效果更好,二、抗早期及中期妊娠藥,1．米非司酮 mifepristone (RU486) 競爭性孕酮受體拮抗

26、劑，拮抗孕酮維持妊娠的作用。引起子宮蛻膜破壞（尤其是蛻膜的血管內(nèi)皮細胞）。這使得胚泡脫落，進而絨毛膜促性腺激素產(chǎn)生減少。在此基礎上，黃體分泌孕酮減少，加快蛻膜破壞。孕酮水平降低及受體阻斷增加子宮前列腺素產(chǎn)生，使子宮內(nèi)膜對前列腺素的收縮作用敏感，并使子宮收縮同步化。軟化和擴張子宮頸。最終促使胚胎排出。阻斷排卵，著床，延緩子宮內(nèi)膜發(fā)育，用于事后緊急避孕 奧那司酮（onapristone），孕酮拮抗劑。,不良反應,陰道出血8-

27、17天惡心，嘔吐，頭暈，子宮痙攣，腹痛,2．前列腺素類 收縮子宮平滑肌和擴宮頸 用于抗早孕、擴宮頸和中期引產(chǎn)等。 現(xiàn)多用人工合成PG衍生物，性質(zhì)穩(wěn)定、對子宮肌選擇性強，不良反應小 常用的有硫前列酮、吉美前列素、甲烯前列素和米索前列醇等。米索前列醇用量小，可口服，胃腸不良反應少、程度輕，更受使用者歡迎。,抗著床避孕藥,主要使子宮內(nèi)膜發(fā)生各種功能和形態(tài)變化，使之不利于孕卵著床。我國多用大劑量炔諾酮（

28、5mg/次）或甲地孕酮（2mg/片）；此外還研制成一種新型抗著床藥雙炔失碳酯（anorethidrane 　dipropionate，53號抗孕片）。本類藥物主要優(yōu)點是應用不受月經(jīng)周期的限制，無論在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影響孕卵著床。,男性避孕藥,棉酚（gossypol）是棉花根、莖和種子中所含的一種黃色酚類物質(zhì)。其作用部位在睪丸細精管的生精上皮，可使精子數(shù)量減少，直至無精子。不良反應有乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、心悸及