藥物的吸收

1、第二章 口服藥物的吸收,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,膜轉(zhuǎn)運（membrane transport）： 物質(zhì)通過生物膜（細胞膜）的現(xiàn)象。藥物的吸收（absorption）： 藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程?？诜幬镂詹课唬?

2、 胃、小腸、大腸。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,第二章 口服藥物的吸收,一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）生物膜的結(jié)構(gòu) 組成：磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,第二章 口服藥物的吸收,一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）生物膜的結(jié)構(gòu),第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,上皮細胞膜液態(tài)鑲嵌模型示

3、意圖,第二章 口服藥物的吸收,一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（二） 生物膜性質(zhì)1. 膜的流動性 脂肪酸鏈不飽和程度越大, 脂質(zhì)的相變溫度越低, 流動性越大;膽固醇增加膜脂質(zhì)分子的有序性。2. 膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。外在蛋白- 非共價鍵結(jié)合于脂質(zhì)雙分子層的表面,溶于水。內(nèi)在蛋白- 整個脂質(zhì)雙分子層。3. 膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜的液體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特征, 脂溶性藥物容易透過, 脂溶性很

4、小的藥物難以通過。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,第二章 口服藥物的吸收,一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（三） 膜轉(zhuǎn)運途徑1. 細胞通道轉(zhuǎn)運 (transcellular pathway) 藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用, 透過細胞而被吸收的過程。多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2. 細胞旁路通道轉(zhuǎn)運 (paracellular pathway) 一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微 孔進入

5、體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,藥物跨膜轉(zhuǎn)運示意圖,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,藥物轉(zhuǎn)運機制及特點,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（一

6、）被動轉(zhuǎn)運 (Passive transport) 是指存在于膜兩側(cè)的藥物順濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。 1. 單純擴散： 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制過程。非解離型的脂溶性藥物溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中 , 容易透過細胞膜。 絕大多數(shù)有機弱酸或有機弱堿藥物。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,,Ficks 擴散定律：（一級速率過程）,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運

7、機制（一）被動轉(zhuǎn)運 (Passive transport) 2. 膜孔轉(zhuǎn)運 (membrane pore transport) 在胃腸道上皮細胞膜上 有約 0.4~0.8 nm大小的微孔, 水溶性小分子藥物的吸收通道。分子小于微孔的藥物: 水、乙醇、尿素、糖類等。大分子藥物或與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物不能通過。膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子, 陰離子(?)。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,

8、,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(Carrier-mediated transport) 借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程。1. 促進擴散 (facilitated diffusion) 細胞膜載體的幫助下, 膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程。有些藥物雖然水溶性不好, 脂溶性也較差 , 但也能觀察到有較好的透膜吸收?！?膜結(jié)構(gòu)中的特殊蛋白

9、 轉(zhuǎn)運機制：細胞膜上的載體蛋白在膜外側(cè)與藥物結(jié)合后, 通過蛋白質(zhì)的自動旋轉(zhuǎn)或變構(gòu)將藥物轉(zhuǎn)入細胞膜內(nèi)。特殊載體蛋白與藥物的結(jié)合能提高其脂溶性。氨基酸、 D-葡萄糖、 D- 木糖、季鍍鹽類,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(Carrier-mediated transport)2. 主動轉(zhuǎn)運 (active transport) 借助載體或酶促

10、系統(tǒng), 藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運。生物體內(nèi)一些必須物質(zhì)：Eg. K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素、有機弱酸、弱堿等弱電介質(zhì)的離子型。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(Carrier-mediated transport)2. 主動轉(zhuǎn)運 (active transport)主動轉(zhuǎn)運特點① 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； ② 需要消耗機體能量,

11、 細胞代謝產(chǎn)生的ATP 提供；③ 需要載體參與, 載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； ④ 主動轉(zhuǎn)運的速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量及其活性有關(guān)； ⑤ 結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用； ⑥ 受代謝抑制劑的影響； ⑦ 有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性 , 如VB2 和膽酸-小腸上端, VB12 回腸末端吸收。,第一節(jié) 藥物

12、的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(Carrier-mediated transport),第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,被動轉(zhuǎn)運與載體媒介轉(zhuǎn)運速率示意圖,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(Carrier-mediated transport)藥物溢出泵 (Drug flux pump)細胞膜上的 P-糖蛋白 (P-glycoprotein

13、) 可能量依賴性的將細胞內(nèi)藥物泵出到細胞外。P- 糖蛋白廣泛的存在于人體各組織 細胞中, 如腎小管上皮細胞、腦組織、 腸上皮細胞。存在于腸上皮細胞刷狀緣膜中的 P- 糖蛋白能將藥物從漿膜側(cè)泵回 至粘膜側(cè)而進入腸腔排出。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（三）膜動轉(zhuǎn)運 (Membrane mobile transp

14、ort) 通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。入胞作用(Endocytosis) 藥物借助與細胞膜上某些蛋白質(zhì)的特殊親和力而附著與細胞膜上, 通過細胞膜的凹陷進入細胞內(nèi)而形成小泡, 包裹藥物的小泡逐漸與細胞膜表面斷離 , 進入細胞內(nèi) , 完成轉(zhuǎn)運過程。 — 蛋白質(zhì)和多肽類藥物的吸收。（小腸下端）出胞作用 (exocytosis): 向細胞外

15、釋放的過程（胰島素分泌）。轉(zhuǎn)運方式：胞飲作用 (pinocytosis): 攝取的藥物為溶解物或液體 。吞噬作用 (phagocytosis): 攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物轉(zhuǎn)運機制（三）膜動轉(zhuǎn)運 (Membrane mobile transport),第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,大分子胞飲作用模式圖,第二章 口服藥物的吸收,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功

16、能,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,人體胃腸道解剖圖,第二章 口服藥物的吸收,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,胃腸道生理和藥物吸收,***,第二章 口服藥物的吸收,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（一）胃胃控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和 0.4% ~ 0.5% 的鹽酸, 具有稀釋、消化食物的作用?？诜乃幬铮何竷?nèi)崩解、 分散和溶解。表面: 褶壁, 但缺乏絨毛, 吸收面積有限,

17、除一些弱酸性藥物有較好吸收外, 大多數(shù)藥物吸收較差。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（二）小腸,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,小腸絨毛示意圖,小腸微絨毛示意圖,第二章 口服藥物的吸收,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（三）大腸盲腸、結(jié)腸 ( 升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸 ) 和直腸組成。大腸比小腸粗而短(約1.7m), 粘膜上有皺紋但沒有絨毛。主要功能：儲存食物糟粕、吸收

18、水分、無機鹽及形成糞便。 治療結(jié)腸疾病的作用部位； 多肽類藥物口服吸收部位； 結(jié)腸有 400 余種細菌, 主要是厭氧菌； 物質(zhì)通過結(jié)腸的速度較慢； 分泌液量少→藥物釋放得較高的濃度梯度→藥物的吸收。,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,(一) 胃腸液成分與性質(zhì) (二) 胃排空和胃空速率 (三) 腸內(nèi)運

19、行(四) 食物的影響(五) 胃腸道代謝作用,(一) 胃腸血流速度(二) 肝首過作用(三) 淋巴循環(huán),Eg. 胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能低下、胃切除……,,,,***,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (一) 胃腸液成分與性質(zhì)胃：胃酸 (鹽酸)，1.5 ~ 2.5 L/ day; 胃蛋白酶 pH：空腹—0.9~1.5；飲水或進食—3.0~5.0 。 弱酸性藥物的吸收。（被動轉(zhuǎn)運）

20、十二指腸：胰腺分泌的胰液 (pH7.6~ 8.2), 1~3L/day； 胰蛋白酶；膽汁。小腸：pH (pH5~7)，弱堿性藥物吸收。 小腸分泌液的重吸收, 物質(zhì)的吸收 — 媒介,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (二) 胃排空和胃空速率1. 胃排空 (gastric emptying) 胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。2. 胃空速率 (

21、gastric emptying rate) 胃排空速率慢, 藥物在胃中停留時間延長, 與胃粘膜接觸機會和面積增大, 主要在胃中吸收的弱酸性藥物吸收會增加。,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (二) 胃排空和胃空速率影響胃空速率的因素① 食物理化性質(zhì)的影響。② 胃內(nèi)容物粘度、滲透壓: 粘度低, 滲透壓低, 胃空速率?。飲用大量水, 促胃排空，藥物的吸收?。③ 食物的組成

22、(t): 糖類<蛋白質(zhì)<脂肪。④ 藥物的影響 : eg. 抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥 ? 胃空速率? ⑤ 其他因素 : 臥姿、精神因素等。,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,***,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (三) 腸內(nèi)運行,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (四) 食物的影響延緩或減少藥物的吸收,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,①

23、延緩吸收： Cmax 降低，tmax 延長, AUC和BA無明顯影響。② 減少吸收： Cmax 降低，tmax 增大, 吸收速度和程度降低。,改變胃空速率 能消耗胃腸內(nèi)水分 增加胃腸道內(nèi)容物的粘度,,崩解、溶出(??)擴散速度(??),,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (四) 食物的影響促進藥物的吸收,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (四) 食物的影響

24、食物對藥物吸收的影響,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,***,第二章 口服藥物的吸收,一、消化系統(tǒng)因素 (五) 胃腸道代謝作用的影響,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,二、循環(huán)系統(tǒng)的因素(一) 胃腸血流速度透膜速率血流速度， 血流是吸收的限速過程。血流下降，吸收部位運走藥物的能力降低，不能維持漏槽狀態(tài)（sink state），藥物吸收降低。高脂溶性藥物和膜孔轉(zhuǎn)運藥物的吸收：血流限速過程,

25、第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,二、循環(huán)系統(tǒng)的因素(二) 肝首過作用透過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后, 在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。 藥物進入體循環(huán)前的降解或失活稱為 “肝首過效應(yīng) (liver first pass effect)”。 肝首過效應(yīng)(?) ? 藥物被代謝 (?) ? Cp(?) ? 藥效 (?) 。,第二

26、節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,***,第二章 口服藥物的吸收,二、循環(huán)系統(tǒng)的因素(三) 淋巴循環(huán)淋巴循環(huán): 淋巴管，淋巴組織，淋巴器官組成毛細淋巴管: 全身分布 (通透性?); ?合成淋巴管 ? 淋巴干 ? 淋巴導(dǎo)管,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,三、疾病因素改變胃腸道 pH 值: Eg. 胃酸缺乏的病人, 其胃液的pH與正常人不同,

27、pH的變化能影響藥物從劑型中的溶出及吸收。改變腸內(nèi)容物通過小腸時間(腹瀉): Eg. 乳糖與鹽性誘發(fā)的腹瀉者, 能使緩釋劑型中的異煙肼, 阿司匹林的吸收降低; X射線療法引起的慢性腹瀉的病人地高辛片吸收減小; 患脂肪病的病人, 苯氧基甲基青霉素的吸收率降低。甲狀腺功能不足, 腸的轉(zhuǎn)運速率降低: Eg. 在甲狀腺功能不足時, 使維生素B2在小腸的吸收部位滯留的時間延長, 從而吸收較完全。,第二節(jié) 影響藥物吸收

28、的生理因素,第二章 口服藥物的吸收,（一）解離度與脂溶性（二）溶出速率（三）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（四）藥物的生物藥劑學(xué)分類,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,一、解離度與脂溶性（一）解離度細胞膜的類脂結(jié)構(gòu): 非解離型的物質(zhì)和脂溶性高物質(zhì)吸收(?)。藥物解離：受胃腸道內(nèi)pH值及藥物本身pKa值影響。pH-分配假說（pH-partition hypothesis）: 藥物的吸收取決于藥物在胃腸

29、道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說。 Henderson -Hasselbalch 方程:,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,弱酸性藥物: pka-pH =lg (Cu/Ci)弱堿性藥物: pka-pH =lg (Ci/Cu),Cu, Ci 分別為未解離型和解離型藥物的濃度,***,第二章 口服藥物的吸收,一、解離度與脂溶性（一）解離度水楊酸： pKa = 3.0 胃： pKa – pH =

30、lg (Cu/Ci) 3-1 = lg (Cu/Ci); Cu/Ci = 100 : 1奎寧: pKa = 8.4 胃： 8.4 - 1.0 = lg (Ci/Cu) ; Ci/Cu = 2.5 ×107:1 小腸: 8.4 – 6.0 = lg (Ci/Cu) ; Ci/Cu = 250 : 1,第

31、三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,一、解離度與脂溶性（一）解離度,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,胃,小腸,藥物的pka 值與大鼠胃腸道吸收的關(guān)系,第二章 口服藥物的吸收,一、解離度與脂溶性（二）脂溶性 評價藥物脂溶性大小的系數(shù)是油/水分配系數(shù)（Ko/w）。巴比妥酸衍生物的分配系數(shù)與大鼠胃中的吸收,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,,第二章 口服藥物的吸收,一、解離度與脂溶

32、性（二）脂溶性,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,指在一定溶出條件下，單位時間內(nèi)藥物溶出的量。,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（一）溶出理論,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,藥物溶出原理示意圖,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（一）溶出理論,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

33、,Noyes-Whitney方程： dC/dt = DS/h (Cs-C)在Cs»C, k=D/h ; dC/dt=kSCs,***,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素1. 藥物的溶解度2. 粒子大小3. 多晶型4. 溶劑化物,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出

34、速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素1. 藥物的溶解度,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素2. 粒子大小,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,顆粒小，表面積大，溶出快，吸收好。 溶解度小的藥，微粉化增加吸收。 機械粉碎法，微晶結(jié)晶法，固體分散法，納米技術(shù)。,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素

35、 3. 多晶型 (Polymorphism)多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同,可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型的現(xiàn)象。不同晶型：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、無定型 → 物理性質(zhì) (密度、熔點、溶解度、溶出速度）注意操作： 熔融和加熱；粉碎與研磨穩(wěn)定化方法：高分子；表面活性劑。,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素 3. 多晶型

36、 (Polymorphism),第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,二、藥物溶出速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素 3. 多晶型 (Polymorphism),第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,藥物存在形式：結(jié)晶型 & 無定型無定型：易溶解 ? 生物利用度發(fā)生改變。例如：新生霉素和氯霉素棕櫚酸鹽 無定型 > 結(jié)晶型,第二章 口服藥物的吸收

37、,二、藥物溶出速率（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)因素 4. 溶劑化物溶劑化物：藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶。 水溶媒 —— 水合物 無 水 —— 無水物藥物在水中的溶解度和溶解的速度： 水合物 < 無水物 < 有機溶媒化物,第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素,第二章 口服藥物的吸收,一、固體制劑的崩解與溶出二、劑型對藥物吸收的影響三、制劑處方對藥物吸收的影響四、制劑的制備工

38、藝對藥物吸收的影響,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,一、固體制劑的崩解與溶出 2005年版二部 附錄XA（附錄71）（一）崩解（disintegration）系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解或溶散成碎片的過程。吊籃法素片： D 2 h 磷酸鹽緩沖液(pH6.8) <1 h硬膠囊劑： D < 30 min 軟膠囊劑：pH1.2 < 1 h,第四節(jié) 劑型因素對藥物

39、吸收的影響,升降式崩解儀,第二章 口服藥物的吸收,一、固體制劑的崩解與溶出 2005年版二部 附錄XA（附錄71）（二）溶出（dissolution）1. 溶出度測定： 是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。（1）測定方法：轉(zhuǎn)藍法（第一法）、槳法（第二法、第三法）、循環(huán)法、崩解儀法（2）溶出介質(zhì)：人工胃液、人工腸液、蒸餾水（900ml）（3）操作條件：第一法、第二法：

40、1000ml 圓底燒杯，50~200rpm；第三法：250ml 圓底燒杯，25~100rpm,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,***,第二章 口服藥物的吸收,一、固體制劑的崩解與溶出 2005年版二部 附錄XA（附錄71）（二）溶出（dissolution） 2. 溶出度參數(shù) 【目的】1、用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律2、以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料（粒度、晶型等的不同)、處方、

41、工藝過程、劑型對制劑質(zhì)量的影響的關(guān)系3、尋找能與體內(nèi)參數(shù)相關(guān)的體外參數(shù)，作為規(guī)定制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn),第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,***,第二章 口服藥物的吸收,一、固體制劑的崩解與溶出 2005年版二部 附錄XA（附錄71）（二）溶出（dissolution） 2. 溶出度參數(shù),第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,一、固體制劑的崩解與溶出 2005年版二部 附錄

42、XA（附錄71）（二）溶出（dissolution） 2. 溶出度參數(shù),第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,常用模型,（1）單指數(shù)模型（累積溶出百分率與時間關(guān)系符合單指數(shù)方程）（2）Higuchi方程（骨架型固體制劑）（3）Ritger-Peppas模型（Fick擴散、溶蝕相結(jié)合）（4）溶出曲線比較：相似因子（f2）,第二章 口服藥物的吸收,二、劑型對藥物吸收的影響,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收

43、,二、劑型對藥物吸收的影響固體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對吸收的影響藥物顆粒的大小固體制劑的輔料 稀釋劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(一) 輔料的影響(均勻性、成型性、有效性和穩(wěn)定性)粘合劑: 氫氯噻嗪— 5% 淀粉漿 > 10%阿拉伯

44、膠 > 2%PVP 稀釋劑: 難溶性、小劑量藥物——重要 崩解劑: 潤滑劑: 增粘劑: 吸收? — 胃排空、腸道速度、擴散速度表面活性劑:,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(一) 輔料的影響(均勻性、成型性、有效性和穩(wěn)定性),第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(一) 輔料的影響(均勻性、成型性、有效性和穩(wěn)定

45、性),第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(一) 輔料的影響(均勻性、成型性、有效性和穩(wěn)定性),第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用1. 胃酸調(diào)節(jié): 2. 絡(luò)合作用:3. 吸附作用:4. 固體分散作用: 親水性高分子聚合物5. 包合作用: b-環(huán)湖精,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響

46、,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用1. 胃酸調(diào)節(jié):,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用2. 絡(luò)合作用:藥物在溶液中可能與該制劑中的輔料發(fā)生相互作用： 1、形成絡(luò)合物 2、吸附作用 3、形成膠團它們使藥物在吸收部位的濃度減少。,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響

47、,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用3. 吸附作用: 吸附分為物理吸附與化學(xué)吸附 物理吸附：可逆的，存在平衡關(guān)系。 化學(xué)吸附：不可逆的。 活性炭對些藥物有很強的吸附作用，吸附解離趨勢小，使藥物的生物利用度減少,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用

48、4. 固體分散作用: 親水性高分子聚合物 難溶性藥物以分子狀態(tài)或極細微粒分散到水溶性高分子化合物中，能增加溶解度和溶出速度的方法。,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,三、制劑處方對藥物吸收的影響(二) 藥物間及藥物與輔料間的相互作用5. 包合作用: b-環(huán)湖精,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,四、制劑的制備工藝對藥物吸收的影響（一）混合與制粒1.混合

49、2.制粒（二）壓片與包衣1.壓片2.包衣,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,四、制劑的制備工藝對藥物吸收的影響,第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響,第二章 口服藥物的吸收,一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng),第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)藥物的BCS 分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)用于藥

50、物通透性分類研究的幾種模型藥物,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)藥物吸收特征參數(shù)： 1.吸收數(shù)（An）；2.劑量數(shù)（Do）；3.溶出數(shù)（Dn）,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,二、促進藥物吸收的方法（一）提高藥物溶出速度1.增加藥物的溶解度（1）制成鹽類（2）制成無定型藥物（3）加入表面活性劑（4）用親水性包合材料制成包合物2.增加藥物的表面積

51、,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,二、促進藥物吸收的方法（二）加入口服吸收促進劑,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,藥物口服吸收促進劑,第二章 口服藥物的吸收,三、控制藥物釋放劑型設(shè)計（一）速釋制劑口崩片、口溶片、分散片、泡騰片（二）緩釋、控釋制劑（1）藥物的油水分配系數(shù)（2）藥物的穩(wěn)定性（3）藥物體內(nèi)吸收部位（4）晝夜節(jié)律（5）藥物的運行狀態(tài),第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥

52、物的吸收,三、控制藥物釋放劑型設(shè)計（三）遲釋制劑（1）口服胃滯留制劑（2）口服小腸遲釋制劑（3）口服結(jié)腸遲釋制劑（OCDDS）,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計,第二章 口服藥物的吸收,四、口服藥物吸收的研究方法（一）體外法（in vitro experimetal model）（1）組織流動室法（tissue flux chambers）（2）外翻腸囊法（everted gut sac）（3）外翻環(huán)法（everted

53、rings）（4）細胞培養(yǎng)模型（Caco-2 cell line）（二）在體法（1）原位實驗?zāi)Ｐ停╥n situ experimental model）（2）腸道血管灌流技術(shù)（vascularly perfused intestine）（3）腸肝血管灌流技術(shù)（vascularly perfused intestine-liver）（三）體內(nèi)法（in vivo experimental model）,第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑