藥品國(guó)際注冊(cè)實(shí)施指引

1、藥品國(guó)際注冊(cè)簡(jiǎn)介,王淑仙 研究員 中國(guó)醫(yī)學(xué)基金會(huì)新藥發(fā)展基金管理委員會(huì)主任 國(guó)家食品藥品管理局藥品評(píng)價(jià)中心原副主任 2004 10,藥品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的準(zhǔn)則 藥品作為特殊商品，每一個(gè)國(guó)家對(duì)藥品的準(zhǔn)入都非常嚴(yán)格，必須審批。 中國(guó)：《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第五章,第三十九條規(guī)定，進(jìn)口藥品，需經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織審查，經(jīng)審查確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全有效的，發(fā)

2、給進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)，方可批準(zhǔn)進(jìn)口。,美國(guó)：藥品進(jìn)口美國(guó)，必須由FDA批準(zhǔn)。由于FDA在世界各國(guó)醫(yī)藥界的權(quán)威性，它的批準(zhǔn) 對(duì)于取得整個(gè)國(guó)際市場(chǎng)有舉足輕重的意義。我國(guó)是最大的原料藥生產(chǎn)國(guó)，而美國(guó)則是最大的原料藥進(jìn)口國(guó)。在每年近100億美元的美國(guó)藥品制劑的銷售額中，所用原料的70%從外國(guó)進(jìn)口，其中印度和中國(guó)是主要的來(lái)源國(guó)。 美國(guó)市場(chǎng)理應(yīng)成為中國(guó)眾多原料藥生產(chǎn)企業(yè)最具吸引力的市場(chǎng)。,在藥品生市場(chǎng)日趨國(guó)際化的今天，企業(yè)產(chǎn)品獲得美國(guó)FDA的批

3、準(zhǔn)已是大勢(shì)所趨。比如，2001年美國(guó)9.11事件之后，需大量的環(huán)丙沙星，我國(guó)有最大的生產(chǎn)能力，卻沒(méi)有獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。大定單由德國(guó)一家公司取得?，F(xiàn)在越來(lái)越多的企業(yè)，特別是其產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)上已經(jīng)具有相當(dāng)大的影響力的企業(yè)， 已經(jīng)意識(shí)到產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的重要性和必要性，開(kāi)始為產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)做準(zhǔn)備工作,基本概念 一 藥品國(guó)際注冊(cè)的定義 藥品國(guó)際注冊(cè)：是指藥品出口到國(guó)外時(shí)必須獲得進(jìn)口國(guó)的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國(guó)對(duì)進(jìn)口藥品注

4、冊(cè)登記管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請(qǐng)，遞交資料，獲得許可證的過(guò)程。 或針對(duì)藥品出口從事的一切申請(qǐng)注冊(cè)活動(dòng)通常被人們稱為DMF注冊(cè)。,二 藥品國(guó)際注冊(cè)的分類 1、按區(qū)域劃分1). 美國(guó)注冊(cè)：在美國(guó)聯(lián)邦藥品、食品、化妝品管理局注冊(cè)，簡(jiǎn)稱FDA注冊(cè)。2). 歐洲藥典委員會(huì)注冊(cè)：即在歐洲藥典委員會(huì)的32個(gè)成員國(guó)內(nèi)注冊(cè)，通稱申請(qǐng)COS，即歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)，Certrificate Of Snitability 的縮寫。,3). 在歐洲

5、其它國(guó)家藥品主管部門注冊(cè)，即產(chǎn)品出口到歐洲的某個(gè)國(guó)家，就必須在那個(gè)國(guó)家獲得許可證，在歐洲那個(gè)國(guó)家注冊(cè)主要是針對(duì)產(chǎn)品只銷售到那個(gè)國(guó)家或者是注冊(cè)的產(chǎn)品沒(méi)有收載到歐洲藥典是只收載到某個(gè)國(guó)家的藥典里。通常叫EDMF注冊(cè)。如產(chǎn)品在英國(guó)銷售就必須在英國(guó)注冊(cè)，在瑞士出口就的在瑞士注冊(cè).,4). 在世界上其它國(guó)家注冊(cè)，根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品出口的需要，如果進(jìn)口國(guó)要求注冊(cè)的就必須按照進(jìn)口國(guó)的要求編制注冊(cè)資料進(jìn)行注冊(cè)，如日本國(guó)注冊(cè)，俄羅斯注冊(cè)，印度注冊(cè)等，現(xiàn)在一般在

6、FDA和歐洲藥典委員會(huì)以及歐洲部分國(guó)家注冊(cè)的較多，而在其它國(guó)家和地區(qū)注冊(cè)的較少，國(guó)際上也有一些國(guó)家進(jìn)口藥品不需要注冊(cè)。,2、按注冊(cè)種類劃分： 1). FDA注冊(cè) 2). 申請(qǐng)COS即歐洲藥典適應(yīng)性證明書(shū) 3). 申請(qǐng)EDMF注冊(cè)號(hào) 3、按注冊(cè)藥品使用對(duì)象分： 1). 人用藥的注冊(cè)，即DMF注冊(cè) 2). 獸用藥的注冊(cè)，即VMF注冊(cè),三 藥品國(guó)際注冊(cè)的區(qū)別 美國(guó)藥品食品管理局注冊(cè)即FDA注冊(cè)，按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（Code o

7、f Federal Regulation）第210及第211中的有關(guān)規(guī)定，任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品（包括原料藥品）都需要先獲得FDA的批準(zhǔn)，而且所有有關(guān)藥物的生產(chǎn)加工，包裝均應(yīng)嚴(yán)格符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。 到目前為止與國(guó)際其它地區(qū)和國(guó)家注冊(cè)的最大的區(qū)別在于藥品出口企業(yè)要申請(qǐng)F(tuán)DA的現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查，。,歐洲藥典委員會(huì)注冊(cè)：即申請(qǐng)歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū),由歐洲藥典委員會(huì)頒發(fā)的用以證明原料藥品的質(zhì)量是按照歐洲藥典有關(guān)各論描

8、述的方法嚴(yán)格控制的，其產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的一種證書(shū)。 COS證書(shū)在歐洲藥典委員會(huì)的32個(gè)成員國(guó)內(nèi)得到承認(rèn)，它與歐洲藥物管理?yè)醢福‥DMF，European Drug Master File）在程序和作用上相類似，但又有不同；,1. 兩者都是一種支持藥品注冊(cè)的材料，用于支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在成員國(guó)的上市申請(qǐng)。2. 兩者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質(zhì)量的文件，是其它國(guó)家原料藥品進(jìn)入32個(gè)歐洲藥典委員會(huì)成員國(guó)的市場(chǎng)必

9、須提交的文件；3. COS和EDMF都可以做為原料藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的申請(qǐng)程序，可以任選其中之一，沒(méi)有必要重復(fù)申請(qǐng)；,4. 不同的是COS可由原料藥生產(chǎn)商獨(dú)立申請(qǐng)，而EDMF則必須與使用該原料藥的制劑的上市申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行。即COS的申請(qǐng)不需要事先找到歐洲代理商，而EDMF的申請(qǐng)就必須事先找到使用該原料藥的歐洲代理商。這個(gè)代理商可以是制劑廠家本身也可以是供給制劑廠家的銷售商。 5. COS是一個(gè)證書(shū)，而EDMF只給一個(gè)參考號(hào)（Referen

10、ce No）,四 獲準(zhǔn)注冊(cè)的憑據(jù) 1、一般情況下FDA對(duì)藥品申請(qǐng)注冊(cè)廠家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查后發(fā)給廠家一份483表，即現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷表，廠家針對(duì)缺陷表中的缺陷問(wèn)題迅速提出整改意見(jiàn)或方案，由FDA檢查官檢查并評(píng)估整改報(bào)告，并確認(rèn)所有缺陷問(wèn)題均得到整改后，結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查的問(wèn)題給廠家一份檢查報(bào)告（EIR）拷貝，它是FDA官員依照FOIA和ZICFR Partzo編寫的內(nèi)容。在此報(bào)告中會(huì)提及該企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)的品種符合GMP標(biāo)題21聯(lián)邦法規(guī)，210—21

11、1部分。,2、歐洲藥典委員會(huì)對(duì)藥品注冊(cè)獲準(zhǔn)后會(huì)發(fā)給申請(qǐng)藥品注冊(cè)企業(yè)一張歐洲藥典適應(yīng)性證明書(shū)，簡(jiǎn)稱COS。3、在歐洲其它國(guó)家進(jìn)行EDMF注冊(cè)，注冊(cè)當(dāng)局對(duì)企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)的資料即DMF資料或VMF資料審查后如果沒(méi)有什么需要補(bǔ)充的問(wèn)題就給申請(qǐng)企業(yè)該品種一個(gè)注冊(cè)登記號(hào)（Reference No）。,藥品國(guó)際注冊(cè)機(jī)構(gòu) 一. 美國(guó)藥品食品管理局（FDA） 食品和藥品管理局是美國(guó)最古老和最受到尊重的消費(fèi)者保護(hù)機(jī)構(gòu)之一。 FDA的職責(zé)或使命是：

12、通過(guò)幫助安全和有效的產(chǎn)品及時(shí)上市并監(jiān)督投入使用的產(chǎn)品的持續(xù)安全性，促進(jìn)和保護(hù)公共健康。FDA 1997現(xiàn)行條例（PL105—115）確認(rèn)了FDA公眾健康保護(hù)規(guī)定并確定了此機(jī)構(gòu)的使命,1、通過(guò)迅速有效地檢查臨床研究并及時(shí)地對(duì)規(guī)定產(chǎn)品的上市采取適當(dāng)措施以促進(jìn)公眾健康； 2、對(duì)于此類產(chǎn)品，通過(guò)確保食品安全、有益、衛(wèi)生和標(biāo)識(shí)適當(dāng)；人用藥和獸用藥的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妝品安全并標(biāo)示適當(dāng)以及以公眾健康和安全免受電子產(chǎn)品

13、輻射來(lái)保護(hù)公眾健康。,3. 通過(guò)適當(dāng)途徑與其它國(guó)家的代理參與減少管理負(fù)擔(dān)，協(xié)調(diào)管理標(biāo)準(zhǔn)并達(dá)成適當(dāng)?shù)幕パa(bǔ)方案 4. 按秘書(shū)長(zhǎng)的規(guī)定，應(yīng)與科學(xué)家、藥品專家和公共健康專家商議并聯(lián)合消費(fèi)者、用戶、生產(chǎn)商、進(jìn)口商、打包商、批發(fā)商和零售商執(zhí)行上述1-3條職責(zé)。,地址：US.Food & Drug Administration Center For Veterinary Medicine Division Of

14、Compliance(HFV-230) 7500 Standish Place Rockville, MD20855 Fax:(301) 827-1498 FDA網(wǎng)址：www.fda.gov 參考：hypertext updated by jch 1998-DCT-19,二. 歐洲藥品質(zhì)量管理委員會(huì) EUROPEAN DIR ECTORATE FOR THF WUALITY OF MEDI

15、CINESCEDQM(EDQM). 歐洲藥品質(zhì)量管理委員會(huì)是由歐洲32個(gè)成員國(guó)組成的藥品注冊(cè)與管理機(jī)構(gòu)。歐洲藥典中即收載有人用藥，也收載有獸用藥。 地址：226 Avenue de Colmar (Entrance Me Schertz) B.P.907 F-67029 Strasbourg Tel: +33(0)388412000 Fax: +33(0)388412771 E-mail: Certificat

16、ion@phear.org http://www.pheur.org,三 歐洲其它國(guó)家藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu) 1、英國(guó)獸藥管理局 地址：D.wylie@vmd.defrea.gsi.gor.uk 2、西班牙藥品管理局 3、德國(guó)藥品管理局 4、比利時(shí)藥品管理局 5、盧森保藥品管理局以及歐洲、亞洲等國(guó)藥品管理局等，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品銷向選定注冊(cè)國(guó)家進(jìn)行注冊(cè)。,藥品國(guó)際注冊(cè)程序 一 美國(guó)FDA注冊(cè)程序1. 按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（C

17、ode of Federal Regulation）第210及第211中的有關(guān)規(guī)定，任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品都需要先獲得FDA的批準(zhǔn)，而且所有有關(guān)藥物的生產(chǎn)加工，包裝均應(yīng)嚴(yán)格符合美國(guó)GMP的要求。FDA自2002年6月份正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標(biāo)準(zhǔn)，即Q7A標(biāo)準(zhǔn)，把對(duì)原料藥的管制從原來(lái)聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分分離出來(lái)?，F(xiàn)在FDA主要依據(jù)Q7A對(duì)藥品注冊(cè)和監(jiān)督進(jìn)行管理。,2.申請(qǐng)F(tuán)DA注冊(cè)的基本程序 1). 進(jìn)行

18、國(guó)際市場(chǎng)行情調(diào)研，摸清美國(guó)市場(chǎng)目前的銷售情況，對(duì)市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)與方向做出正確的判斷和預(yù)測(cè)，分析選擇好申請(qǐng)注冊(cè)的品種。 2).選擇申請(qǐng)代理人和代理經(jīng)銷商，并簽訂委托協(xié)議，簽署委托書(shū)保密協(xié)議。 3). 編寫申請(qǐng)文件，原料藥為DMF文件（如果是獸用原料藥就是VMF文件）由代理人完成申請(qǐng)文件終稿的編寫，并向FDA遞交取得DMF或VMF文件登記號(hào)。 4). FDA收到申請(qǐng)文件后，經(jīng)初審合格后，發(fā)通知函給申請(qǐng)人，并發(fā)給一個(gè)登記號(hào)，說(shuō)明DMF文件

19、持有人的責(zé)任和義務(wù)。,5). 企業(yè)按美國(guó)現(xiàn)行GMP即cGMP要求進(jìn)行廠房，設(shè)施，設(shè)備的改造并嚴(yán)格按照Q7A 條款建立企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的各項(xiàng)軟件程序并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，讓相關(guān)人員對(duì) cGMP所有程序熟悉，并嚴(yán)格執(zhí)行。 6). 應(yīng)美國(guó)制劑生產(chǎn)廠也就是該原料藥品的最終用戶的申請(qǐng)，F(xiàn)DA派員到原料藥生產(chǎn)家按照FDA現(xiàn)行的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南，對(duì)照已經(jīng)被初步審核的DMF或VMF文件進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA官員在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的基礎(chǔ)上出具書(shū)面意見(jiàn)，即現(xiàn)場(chǎng)

20、檢查缺陷信或警告信，簡(jiǎn)稱483表，并向FDA書(shū)面報(bào)告檢查結(jié)果，同時(shí)給被查企業(yè)一份拷貝件。,7). FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家并將廠家基本信息和通過(guò)的廠家品種輸入美國(guó)海關(guān)的管理監(jiān)控系統(tǒng)，該原料藥品即獲準(zhǔn)直接進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。 8). 被檢查的原料藥廠家每年向FDA遞交一份DMF或VMF修改材料（注：無(wú)論有無(wú)修改都應(yīng)向FDA遞交一份報(bào)告）？ 正常情況下，F(xiàn)DA對(duì)已通過(guò)的廠家2年復(fù)查一次。,原料藥，通過(guò)FDA批準(zhǔn)有兩個(gè)階段，第一

21、階段是DMF或VMF文件的登記，獲得一個(gè)登記號(hào)，要求遞交的DMF文件對(duì)所申請(qǐng)藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過(guò)程以及藥品質(zhì)量本身做一個(gè)詳盡的描述。FDA要為此文件保密，（如果該文件要通過(guò)代理商遞交給FDA，代理商必須與企業(yè)簽訂保密協(xié)議），該文件是由FDA的藥物評(píng)價(jià)及研究中心（Center for Drugvalution and research ,CDER）審核。,當(dāng)DMF文件的登記已經(jīng)完成，而且在美國(guó)的原料藥品終端用戶提出申請(qǐng)以后，F(xiàn)DA官

22、員對(duì)原料藥物的生產(chǎn)廠家進(jìn)行GMP符合性現(xiàn)場(chǎng)檢查，通過(guò)對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理狀況的全面考察，做出原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理能否確保所生產(chǎn)的藥品的質(zhì)量的判斷。 FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的基礎(chǔ)上做出是否批準(zhǔn)該原料藥品在美市場(chǎng)上銷售的決定。,二、歐洲藥品管理委員會(huì)注冊(cè)程序 在歐洲藥品管理委員會(huì)注冊(cè)程序相對(duì)簡(jiǎn)單 ，原來(lái)只是對(duì)遞交的申請(qǐng)和注冊(cè)的 EDMF資料進(jìn)行審核，通過(guò)后就發(fā)證書(shū)既 COS，不進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，但是從03‘年

23、開(kāi)始， 歐洲藥品管理委員會(huì)對(duì)國(guó)外企業(yè)注冊(cè)的產(chǎn) 品也開(kāi)始進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)抽查，逐步過(guò)度到對(duì)每 個(gè)申請(qǐng)注冊(cè)的企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。,COS證書(shū)是考察藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)歐洲藥典符合性的法律文件，過(guò)去只注重考查申請(qǐng)品種的生產(chǎn)技術(shù)特性，現(xiàn)在逐步加強(qiáng)了對(duì)原料藥生產(chǎn)條件，即ICH GMP的Q7A標(biāo)準(zhǔn)的檢查。COS證書(shū)的重要性在于，它是外埠藥品進(jìn)入歐洲銷售的惟一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)憑證，并且在32個(gè)歐洲國(guó)家通行無(wú)阻。,COS針對(duì)的是歐洲藥典收載的品種，歐洲藥典的特色

24、是只提出對(duì)原料藥的要求，因此EDQM從事的COS認(rèn)證可以看作是對(duì)原料藥的認(rèn)證對(duì)于那些未能載入歐洲藥典的生物制品和高科技新產(chǎn)品，由位于倫敦的歐洲藥品審評(píng)委員會(huì)（EMEA）負(fù)責(zé)審評(píng)，一旦被其采納，則該藥物可以在歐洲通行而無(wú)須到各個(gè)國(guó)家分別接受審批。自1994年起，EDQM已向全球發(fā)放了1410張COS證書(shū)，其中425張證書(shū)與瘋牛病因子有關(guān)。中國(guó)企業(yè)所獲的證書(shū)數(shù)量不超過(guò)100張。,藥品國(guó)際注冊(cè)資料的編寫 一 FDA注冊(cè)資

25、料的編寫1 概述：根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦管理法規(guī)定，藥品進(jìn)入美國(guó)須向美國(guó)FDA申請(qǐng)注冊(cè)并遞交相關(guān)文件，化學(xué)原料藥按要求提交一份藥品主檔案即DMF或VMF（獸用藥），DMF或VMF是生產(chǎn)企業(yè)提供的申請(qǐng)注冊(cè)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的詳細(xì)資料，便于FDA對(duì)該公司產(chǎn)品有一個(gè)全面了解，內(nèi)容包括生產(chǎn)、加工、包裝、貯存整個(gè)過(guò)程，以及生產(chǎn)所用的廠房、設(shè)施、設(shè)備，含分析設(shè)備等和監(jiān)控的資料，以判定藥品生產(chǎn)是在GMP條件下生產(chǎn)的。,1.通用格式要求 FDA

26、要求這些文檔是提交在 8.5" x 11 "紙上。如果需要較大的紙,例如平面圖,綜合用圖或批記錄,裝訂時(shí)這些頁(yè)必須被折成 8.5" x 11 "大小。 在提交的這些文檔中的所有信息必須是用英語(yǔ)或如果原始文檔不是英語(yǔ),則必須提交原始文獻(xiàn)和英語(yǔ)翻譯件。 每頁(yè)必須有編號(hào)和日期(月/年)。 這些文檔的副本必須提交給FDA的人用藥評(píng)價(jià)和研究中心(DMF)或獸藥 (VMF) 中心。 拷貝將被U.S.代

27、理人和廠商持有。,2.具體內(nèi)容要求 A 部分:地址文件 A1、管理總部 提供地址 A2、制造設(shè)施 提供地址 A3、代理人 地區(qū)聯(lián)系人 簡(jiǎn)要說(shuō)明地區(qū)聯(lián)系人的調(diào)整目的。 U.S.代理人 FDA需要外國(guó)廠商在美國(guó)內(nèi)指定一個(gè)代理人的商業(yè)地址。代理人的責(zé)任必須明確 (銷售/調(diào)整或獨(dú)家調(diào)整)。,部分 B:委托申明C部分:組織機(jī)構(gòu)圖和成員C.1.組織機(jī)構(gòu)圖 包含不同的管理層次 (維護(hù)/工程,產(chǎn)品,倉(cāng)儲(chǔ),質(zhì)量保證和控制)

28、。 C.2.成員 摘要描述每位成員在特別的工作上的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)和學(xué)校教育。,D部分:設(shè)備描述D.1.平面布置圖 標(biāo)明重要的建筑物 (倉(cāng)儲(chǔ),產(chǎn)品和質(zhì)量控制)。 D.2. 倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)備描述 包含區(qū)域和任何特殊構(gòu)造。 D.3.生產(chǎn)設(shè)備 簡(jiǎn)要描述 設(shè)備平面布置圖 生產(chǎn)設(shè)備列表 設(shè)備維護(hù)和校準(zhǔn)描述,D.4.實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制 簡(jiǎn)要描述 主要的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備列表 設(shè)備維護(hù)和校準(zhǔn)

29、,E部分:原材料處理程序 E.1.原材料輸入程序 簡(jiǎn)潔描述。 E.2.原材料批編號(hào)系統(tǒng) 描述原材料的批編號(hào)系統(tǒng)。 E.3.原材料的抽樣和發(fā)放 簡(jiǎn)潔描述。 E.4.原材料分類 簡(jiǎn)潔描述。,F部分:產(chǎn)品(藥物)的名稱 F.1.藥品描述 化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式 F.2.結(jié)構(gòu)說(shuō)明和物理描述 建立在適當(dāng)分析方法基礎(chǔ)上的全部理化性質(zhì)描述和結(jié)構(gòu)說(shuō)明。對(duì)于包含在美國(guó)藥典或英國(guó)藥典上產(chǎn)品,用官方參考標(biāo)準(zhǔn)比較分析的配置文件將是適當(dāng)?shù)摹?

30、產(chǎn)品的物理屬性描述包括可能的多晶體數(shù)據(jù)(驗(yàn)證數(shù)據(jù)),F.3.產(chǎn)品流程圖 化學(xué)流程 工藝流程圖 F.3.產(chǎn)品工藝描述 批反應(yīng)式 工藝描述 干燥和抽樣 過(guò)篩和磨粉 混合和抽樣 最終產(chǎn)品包裝和貼簽 F.4.最終產(chǎn)品批編號(hào)系統(tǒng) 描述最終產(chǎn)品批編號(hào)系統(tǒng) (商業(yè)批號(hào))。,G部分:質(zhì)量控制G.1.原材料:代碼,供應(yīng)商和規(guī)格 包含所有原材料及其代碼和經(jīng)核準(zhǔn)的供應(yīng)商。 一個(gè)原材料一頁(yè)。 G

31、.2.原材料:測(cè)試方法 描述測(cè)試方法,如果是法定方法(USP)除外。 但應(yīng)包括參考藥典和頁(yè)碼。 G.3.包裝材料:代碼,供應(yīng)商和規(guī)格 按照上述格式描述。按照上述格式描述。 G.4.包裝材料:測(cè)試方法 G.5.過(guò)程控制:規(guī)格 分別列表所有的過(guò)程控制和規(guī)格，除了被分離的中間體的規(guī)格之外。,G.6.過(guò)程控制:測(cè)試方法 分別描述測(cè)試方法過(guò)程控制和中間體分析。 G.7.

32、最終產(chǎn)品:規(guī)格 最終產(chǎn)品規(guī)格將包括與參考概論一致的詳述。 G.8.最終產(chǎn)品:測(cè)試方法 描述詳細(xì)測(cè)試方法遵循最終產(chǎn)品的分析。當(dāng)適用時(shí)，包含詳細(xì)的藥典參照。方法必須被確認(rèn)。 G.9.最終產(chǎn)品:雜質(zhì)描述 最終產(chǎn)品必須根據(jù)其特點(diǎn)描述任何潛在雜質(zhì)。,H部分:穩(wěn)定研究H.1.加速穩(wěn)定研究 在文檔中最少應(yīng)有三批的二年的貨架壽命，滿意的驗(yàn)證數(shù)據(jù) (在長(zhǎng)期的存放場(chǎng)所數(shù)據(jù))。在這種的環(huán)境和非-抗生素藥物將不需要在產(chǎn)品標(biāo)簽包括截止日期。

33、 被推薦的 “復(fù)檢期”必須包括在標(biāo)簽內(nèi) H.2.長(zhǎng)期的穩(wěn)定研究 穩(wěn)定試驗(yàn)在下面環(huán)境約束的條件下進(jìn)行, 開(kāi)始必須三批產(chǎn)品。,H.3.強(qiáng)制性降解研究:分析方法驗(yàn)證 必需補(bǔ)足的上面描述的研究,同樣必須確定選定的分析方法用于評(píng)價(jià)物質(zhì)的穩(wěn)定性是科學(xué)的。 如果設(shè)計(jì)的方法在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有降解和變化發(fā)生,即使僅僅在極端的條件下,選定的分析方法將能檢測(cè)和鑒別。,I部分:留樣簡(jiǎn)要說(shuō)明每批產(chǎn)品留樣。描述他們的量,包裝(模擬市場(chǎng)容器)和

34、儲(chǔ)藏條件。這些樣品將被留存到截止日期或重檢期到后的一年后。 J部分:投訴文件簡(jiǎn)要說(shuō)明關(guān)于“投訴文件”的處理承諾（提交和歸檔）。同時(shí)，簡(jiǎn)要說(shuō)明每個(gè)投訴會(huì)完全調(diào)查和提交調(diào)查報(bào)告并由質(zhì)量保證部門歸檔。,K:環(huán)境的評(píng)估包含工廠的官方檢查報(bào)告和遵守本地環(huán)境的法律.附錄附錄1. 包含在穩(wěn)定性研究過(guò)程中的一批產(chǎn)品的批記錄，用英語(yǔ)表示。 附錄2.包含對(duì)應(yīng)原材料分析的證書(shū)。 附錄3.展示最終產(chǎn)品標(biāo)簽:符合附件。,3.

35、　DMF更新要求 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表 * 摘要描述變更主題(頁(yè)碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費(fèi)者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,歐洲藥品管理委員會(huì)注冊(cè)資料 的編寫 申請(qǐng)COS資料的編寫 1、一般資料： 1).命名： 應(yīng)說(shuō)明歐洲藥典專論名稱，INN

36、，和其它化學(xué)名和文件中所用的實(shí)驗(yàn)室編號(hào)。 生產(chǎn)廠家和生產(chǎn)場(chǎng)所的完整名稱和地址 在特殊情況下，當(dāng)證明持有者不是生產(chǎn)廠 家時(shí)，應(yīng)提供雙方正式簽署的協(xié)議，聲明 生產(chǎn)廠家不愿成為持有者而愿意將必要的資料提供給他們的授權(quán)代理。,長(zhǎng)期在歐洲市場(chǎng)作為產(chǎn)品原料進(jìn)行貿(mào)易的（使用專用生產(chǎn)路線）產(chǎn)品在哪些國(guó)家使用并且用于哪些藥品中。 聲明生產(chǎn)的進(jìn)行按照規(guī)定的起始原料GMP要求，在文件中描述所用的專用指南。 聲明生產(chǎn)者愿意在被授予適應(yīng)性證之

37、前或之后應(yīng)有關(guān)當(dāng)局的要求依照有關(guān)法律接收檢查。,2). 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)化驗(yàn) 如果使用歐洲藥典專論描述之外的純度化驗(yàn)方法，必須作相對(duì)歐洲藥典方法的驗(yàn)證。這種情況也適用于代替歐洲藥典方法的其他藥典方法。附加的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)證明其合理性（例如，通過(guò)幾個(gè)批號(hào)的原始數(shù)據(jù)）。,2.化學(xué)和制藥資料1).描述：2).生產(chǎn)方法： 簡(jiǎn)述（流程圖，包括起始原料和所有中間體的結(jié)構(gòu)式）。 每一生產(chǎn)步驟的詳細(xì)描述，包括關(guān)鍵溶劑和試劑，催化劑，反應(yīng)的條件

38、等資料，中間體的離析和精制的資料，最后精制和所使用的溶劑的詳細(xì)資料；規(guī)定最大批量，應(yīng)符合已生產(chǎn)的批號(hào)并與文件中對(duì)應(yīng)。,生產(chǎn)方法的描述必須追溯到起始原料為非合成物并商業(yè)上有的分子的那一步驟。如果起始原料是歐洲藥典中有的物資并且其合成路線僅包括一步或幾步，此起始原料必須有一份歐洲藥典的證明并需要此物資合成的詳細(xì)描述。 如果是半合成物質(zhì)，應(yīng)描述發(fā)酵的起始原料并討論發(fā)酵過(guò)程將雜質(zhì)帶入成品中的可能性。,如果有代用的合成路線，應(yīng)清楚地規(guī)定和

39、描述并不增加可選擇方案，不同的生產(chǎn)場(chǎng)所和不同的生產(chǎn)方法或代用方法可在一個(gè)文件中描述，條件是要證明在每一種情況下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是完全一致的。 3).生產(chǎn)過(guò)程控制： 用于保證所使用的起始原料的質(zhì)量的分析控制描述。 進(jìn)行的主要中間體質(zhì)量控制描述。,3.化學(xué)研究：1).分析驗(yàn)證（如果使用歐洲藥典以外的或附加的純度化驗(yàn)方法）。2).雜質(zhì)： 應(yīng)研究可能從合成路線或降解產(chǎn)生的雜質(zhì)通過(guò)與簡(jiǎn)明藥典中雜質(zhì)名單比較證明歐洲藥典專論的方法 測(cè)定這

40、些雜質(zhì)的能力，或如果不可行，用雜 質(zhì)參照標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)證明其方法。 在研究可能降解產(chǎn)品中，參照實(shí)時(shí)穩(wěn)定性或 破壞性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或參照文獻(xiàn)會(huì)很有幫助。正式的穩(wěn)定性研究通常不作要求。,如果可代用的合成路線存在可能性雜質(zhì)，應(yīng)分別進(jìn)行描述和討論。 如果申請(qǐng)證明的藥物未在歐洲批準(zhǔn)的藥品市場(chǎng)上市（新工藝，新來(lái)源），具有代表性的批號(hào)的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行更徹底的研究。所有可能鑒定的超過(guò)0.1％的雜質(zhì)并且如果與藥典專論中所描述的不一樣，應(yīng)描述它們潛在毒性?；蛘?/p>

41、應(yīng)用其他的方法證明藥物的雜質(zhì)分布（數(shù)目，屬性，含量）與已上市的產(chǎn)品有可比性。,3).溶劑：應(yīng)采用國(guó)際通用人用藥的注冊(cè)的技術(shù)要求提出的殘余溶劑指南的規(guī)定，即，文件應(yīng)證明溶劑是否在生產(chǎn)過(guò)程中使用，包括所使用的溶劑或由所使用的起始原料產(chǎn)生的溶劑。 毒性溶劑（一級(jí)和二級(jí)）要一直使用專用化驗(yàn)方法控制，例如歐洲藥典通用方法中所述方法。如果毒性溶劑僅用于生產(chǎn)過(guò)程的前面的步驟（例如非最后步驟），應(yīng)證明此溶劑在成品不存在。 非毒性溶劑（第三

42、級(jí)）使用專用方法或如果含量不超過(guò)0.5％使用干燥失重化驗(yàn)來(lái)命名和控制。 控制溶劑將在證明中使用相關(guān)化驗(yàn)的控制來(lái)描述。,4).批分析： * 為符合歐洲藥典專論，應(yīng)至少提供兩個(gè)批號(hào)的化驗(yàn)結(jié)果。如果文件中描述有不同的生產(chǎn)方法和或代用方法，應(yīng)提供每種方法生產(chǎn)的批號(hào)分析結(jié)果。應(yīng)給出批號(hào)大小和分析時(shí)間。 * 分析結(jié)果盡可能以實(shí)際圖示提供，從而代替諸如“符合”，“一致”的聲明。,5).技術(shù)特性： 如果生產(chǎn)超過(guò)一個(gè)物理特性等級(jí)的產(chǎn)品，生產(chǎn)商可

43、能希望根據(jù)是否需要申請(qǐng)單獨(dú)的證明而提交一份或幾份文件。例如：壓制的，特殊粒度的和特定晶型的（專論沒(méi)有只限于單一晶型的）產(chǎn)品。任何情況下不同的質(zhì)量應(yīng)符合專論中規(guī)定的總的質(zhì)量標(biāo)注。如果在同一文件中描述超過(guò)一種等級(jí)的產(chǎn)品（即，只申請(qǐng)一個(gè)證明），批分析結(jié)果應(yīng)包括所有等級(jí)的有關(guān)雜質(zhì)分布，并且每一單獨(dú)級(jí)別應(yīng)在證明中的各個(gè)小標(biāo)題下描述。,這種可能性不適用于那些不同等級(jí)要求不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和/或方法的情況，而需要單獨(dú)的證明。在其它情況下生產(chǎn)商可能想各個(gè)級(jí)別

44、提交單獨(dú)的文件以得到各級(jí)別的單獨(dú)證明，在此后一種情況下應(yīng)在每份文件中注明級(jí)別，這在證明中小標(biāo)題下將包括描述和相關(guān)的附加化驗(yàn)。 如果文件中采用特定晶型應(yīng)有一個(gè)適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法和極限）來(lái)控制晶型純度。證明中應(yīng)包括一個(gè)小標(biāo)題說(shuō)明晶型的化驗(yàn)和含量。,6).無(wú)菌性 無(wú)菌產(chǎn)品的（專論中包括無(wú)菌性化驗(yàn)）證明中與提及無(wú)菌化驗(yàn)必須相符合。 非無(wú)菌性和無(wú)菌性，apyrogenic或無(wú)細(xì)菌內(nèi)毒素的藥物需要各自分開(kāi)的文件。 滅菌，除內(nèi)毒素或a

45、pyrogenic外,在證明中描述所使用的方法。,7).輔料，添加劑 如果生產(chǎn)商生產(chǎn)的兩種藥物包括和不包括添劑， 分散劑或懸浮劑，需要分別的證明（根據(jù)分別的 文件）：證明中副標(biāo)題下將描述專用的級(jí)別。證 明中將包括輔料名稱和相關(guān)方法。只有專論中允 許的輔料或添加劑才能使用。 8).專家報(bào)告 對(duì)文件內(nèi)容的關(guān)鍵性評(píng)價(jià)應(yīng)提供專家報(bào)告。 要特別判斷可能性雜質(zhì)化驗(yàn)可以的省略情況，例如事實(shí)上任何批號(hào)都未檢出的雜質(zhì)或由

46、于特殊的合成路線無(wú)潛在雜質(zhì)。,9).雜質(zhì)的潛在毒性 申請(qǐng)人提供的資料，如果有關(guān)，應(yīng)包括通過(guò)參照講義或存在的數(shù)據(jù)來(lái)判斷雜質(zhì)潛在毒性的擬用極限。,歐洲藥典專論適用性證明的修改 根據(jù)修改是由生產(chǎn)商還是秘書(shū)處發(fā)起的有幾種不同的情況。 1、證明每五年一次的修改 依照程序規(guī)定，生產(chǎn)商在到達(dá)證明有效期時(shí)即五年必須修訂文檔。要求有一個(gè)簡(jiǎn)單的聲明沒(méi)有發(fā)生可能影響藥品質(zhì)量、安全或有效性的變更，因?yàn)槌绦蛑幸?guī)定，如果生產(chǎn)商沒(méi)有此類變更報(bào)告給歐洲

47、藥典秘書(shū)處，證明將會(huì)被宣告無(wú)效。然而這一次修改提供了一個(gè)修訂文檔的機(jī)會(huì)將小的變更和技術(shù)、科學(xué)改進(jìn)包括進(jìn)去。,2、管理或技術(shù)變更之后生產(chǎn)商開(kāi)始修改： 生產(chǎn)商必須依照程序要求,提交原文檔之后任何可能影響藥品質(zhì)量安全或有效性的重大變更,必須報(bào)告歐洲藥典秘書(shū)處，否則證明經(jīng)會(huì)被宣告無(wú)效。 生產(chǎn)商也必須報(bào)告行政（管理）變更，如公司名稱、地址變更或不影響藥品質(zhì)量的技術(shù)變更（分析方法變更……）。,應(yīng)注意有關(guān)一個(gè)證明的證明持有者或生產(chǎn) 商的同一性不

48、能改變。如果改變，必須重新 申請(qǐng)證明，原證明作廢。 所有的變更依照對(duì)藥品質(zhì)量、安全或有效性 的影響劃分為小變更或重大變更并在所附清 單中規(guī)定。 3、秘書(shū)處開(kāi)始的變更: 依照歐洲藥典專論的修改或新的版本而做出 的變更。,其它國(guó)家注冊(cè)DMF資料內(nèi)容 公開(kāi)部分（open part）： 一、資料內(nèi)容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)測(cè)試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.

49、2.不包括在藥典中的活性成份,特性 鑒別試驗(yàn) 純度測(cè)試（包括命名、總未知,單個(gè)未知和未知總雜質(zhì)的限度） 物理性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 生物學(xué)特性,II.C.1.2.科學(xué)資料 II.C.1.2.1.命名法國(guó)際非專用名稱（INN）化學(xué)名稱 其它名稱II.C.1.2.2描述 物理形態(tài) 溶解性 結(jié)構(gòu)式 分子式 分子量II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場(chǎng)所的名稱和地址 反應(yīng)流程II.C.1.2.4. 化學(xué) 結(jié)構(gòu)確

50、認(rèn) 潛在的同分異構(gòu)體 理化特性 分析和驗(yàn)證,II.C.1.2.5.分析驗(yàn)證和常規(guī)測(cè)試 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告 II.C.1.2.6.雜質(zhì) 有反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的潛在雜質(zhì) 已發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì) 包括檢測(cè)限的程序 II.C.1.2.7.批分析測(cè)試批（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場(chǎng)所、批量、包括用于臨床前和臨床測(cè)試批的用途） 分析結(jié)果 結(jié)論,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測(cè)試 三個(gè)批號(hào)的測(cè)試 測(cè)試條件 －加速試驗(yàn) －

51、普通試驗(yàn) 分析測(cè)試程序 －含量 －降解產(chǎn)物的檢測(cè) 包括有檢測(cè)限度的所有測(cè)試產(chǎn)物的含量 測(cè)試結(jié)果 －有效期和貯存條件,二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: 經(jīng)公司審定的DMF變更表 摘要描述變更主題(頁(yè)碼和摘要描述變更)。 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 分別告知消費(fèi)者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,保密部分(closed

52、part) 一、資料內(nèi)容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)測(cè)試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份 ? 特性 ? 鑒別試驗(yàn) ? 純度測(cè)試（包括命名、總未知,單個(gè)和未知總雜質(zhì)的限度） 物理性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 生物學(xué)特性,II.C.1.2.科學(xué)資料 II.C.1.2.1.命名法國(guó)際非專用名稱（INN）化學(xué)名稱 其它名稱 II.C.1

53、.2.2描述物理形態(tài) 溶解性 結(jié)構(gòu)式 分子式 分II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場(chǎng)所的名稱和地址 反應(yīng)流程 生產(chǎn)方法描述 溶劑和其它組份 凈化步驟,II.C.1.2.4.生產(chǎn)過(guò)程控制 起始原料 中間體 精制過(guò)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 專家報(bào)告II.C.1.2.5.化學(xué) 結(jié)構(gòu)說(shuō)明 潛在的同分異構(gòu)體 理化特性 分析方法和驗(yàn)證,II.C.1.2.6.雜質(zhì) 包括檢測(cè)限的程序 反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的潛

54、在雜質(zhì) 已發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì) II.C.1.2.7.批分析 測(cè)試批次（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場(chǎng)所、批量、包括用于臨床前和臨床測(cè)試批的用途） 分析結(jié)果 結(jié)論,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測(cè)試 三個(gè)批號(hào)的測(cè)試 測(cè)試條件 －加速試驗(yàn) －普通試驗(yàn) 分析測(cè)試程序 －含量 －降解產(chǎn)物的檢測(cè) 包括有檢測(cè)限度的所有測(cè)試產(chǎn)物的含量 測(cè)試結(jié)果 －有效期和貯存條件,二、資料更新

55、 DMF的所有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表摘要描述變更主題(頁(yè)碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費(fèi)者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,DMF CTD格式 第３卷：質(zhì)量 3.1　目錄 3.2主要數(shù)據(jù)（化學(xué)、制藥學(xué)、生物學(xué)文件：II） 3.2.S.原料藥 3.2.S.1.一般資料（科學(xué)數(shù)據(jù)II.

56、C.1.2.） 3.2.S.1.1. 命名（命名：II.C.1.2.1）,建議的國(guó)際非專用名（INN）； 專論（EP）名稱; 化學(xué)名； 公司或?qū)嶒?yàn)室編號(hào)； 其它非專用名：國(guó)家使用名….. ； 化學(xué)文摘號(hào)（CAS）：…,3.2.S.1.2.結(jié)構(gòu)（說(shuō)明：結(jié)構(gòu)式　IIC.1.2.2）; NCE: 結(jié)構(gòu)式，包括相對(duì)＆絕對(duì)立體化學(xué)、分子式和相對(duì)分子量。 生物技術(shù)：氨基酸序列圖表示糖基化點(diǎn)或其它轉(zhuǎn)譯后蛋白質(zhì)修飾和相對(duì)分子量。,3

57、.2.1.3.一般屬性（理化特性 IIC.1.2.5）原料藥的理化和其它相關(guān)屬性列表，包括生物技術(shù)方面的生物活性3.2.S.2 生產(chǎn)（生產(chǎn)：IIC.1.2.3）3.2.S.2.1.生產(chǎn)商（生產(chǎn)場(chǎng)所名稱地址：IIC.1.2.3）應(yīng)提交每個(gè)生產(chǎn)商的名稱、地址、責(zé)任，包括合同生產(chǎn)商和擬用的生產(chǎn)場(chǎng)所或生產(chǎn)和檢驗(yàn)涉及的設(shè)施。,3.2.S.2.2.生產(chǎn)工藝和工藝控制描述（工藝的合成或生產(chǎn)路線描述：IIC.1.2.3）- 工藝流程圖（分子式

58、、重量、收率范圍、起始原料、中間體、試劑和原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)立體化學(xué)，并確定操作條件＆溶劑）；- 生產(chǎn)工藝步驟描述（商業(yè)生產(chǎn)的代表性批號(hào)生產(chǎn)中原料、溶劑、催化劑和試劑的量，確定關(guān)鍵步驟、工藝控制、設(shè)備和操作條件（T℃,P, pH, t）。,- 批號(hào)＆批量的規(guī)定：說(shuō)明批號(hào)系統(tǒng)，包括 有關(guān)合并或中間體和批號(hào)大小或規(guī)模。 - 細(xì)胞培養(yǎng)＆結(jié)果 - 供應(yīng)、貯存和運(yùn)輸（運(yùn)送）：工藝控制、可接收標(biāo)準(zhǔn)、包裝密封系統(tǒng)、貯存＆運(yùn)輸條件

59、,3.2.S.2.3.物料控制（生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制：IIC.1.2.4） 原料、起始原料、溶劑、試劑、催化劑：這些物料的質(zhì)量和控制資料：證明物料符合既定標(biāo)準(zhǔn) 生物技術(shù)：來(lái)源和源于生物的起始原料的控制：細(xì)胞基質(zhì)的來(lái)源、歷史和生成：細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)、定性＆測(cè)試。,3.2.S.2.4.關(guān)鍵步驟和中間體控制（生產(chǎn)過(guò)程控制：IIC.1.2.4） 關(guān)鍵步驟：中間體。 3.2.S.2.5.工藝驗(yàn)證和/或評(píng)估 3.2.S.2.6.生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)

60、 描述＆論述 生物技術(shù),3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結(jié)構(gòu)和其它特性評(píng)估（化學(xué)研究：IIC.1.2.5） 合成路線、圖譜分析、潛在異構(gòu)體、立體化學(xué)鑒別、形成多晶型的潛在可能性 生物技術(shù) 3.2.S.3.2.雜質(zhì)（雜質(zhì)：IIC.1.2.6）,3.2.S.4原料要控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1） 3.2.S.4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1）…質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表格 3.2.S.

61、4.2.分析方法（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1）,3.2.S.4.3.分析方法驗(yàn)證（化學(xué)研究：分析驗(yàn)證：IIX.1.2.5） 相關(guān)物資 含量 殘余溶劑 3.2.S.4.4.批分析（批分析：IIC.1.2.7）3.2.S.4.5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論述（化學(xué)研究：常規(guī)化驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)的選擇說(shuō)明：IIC.1.2.5） 3.2.S.5.參照標(biāo)準(zhǔn)品或參照品（化學(xué)研究：一級(jí)參照品全檢報(bào)告：IIC.1.2.5： 批分析：參照品：IIC.1.

62、2.7）,3.2.S.6.包裝密封系統(tǒng) 3.2.S.7.穩(wěn)定性（活性原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)：IIF.1.2.5） 3.2.S.7.1.穩(wěn)定性概述和結(jié)論 3.2.S.7.2.批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性草案和穩(wěn)定性說(shuō)明 3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù),藥品國(guó)際注冊(cè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查 一 現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序目的：按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求，任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng) 的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管

63、制。FDA 對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該 產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對(duì) 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的CGMP符合性檢查。 檢查依據(jù)ICHQ7A。,1.FDA檢查官是分地區(qū)的，國(guó)內(nèi)各地區(qū)檢查兼國(guó)外檢查，每個(gè)FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對(duì)藥物生產(chǎn)廠家每?jī)赡隀z查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。但復(fù)查時(shí)與檢查時(shí)人員是不一樣的，現(xiàn)在一般要求2-3人，其中有1人懂漢語(yǔ)。 2、流程：,二 現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù)

64、 FDA在2002年下半年正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標(biāo)準(zhǔn)，即Q7A標(biāo)準(zhǔn)（ICHQ7A活性原料藥（APIS）GMP指南），把對(duì)原料藥的管制從原來(lái)的21CFR210＆211（聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分）分離出來(lái)。,根據(jù)Q7A原料藥GMP指南 企業(yè)應(yīng)建立的軟件程序提綱 1、簡(jiǎn)介 該指南是為活性原料藥（APIS）在企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)下的生產(chǎn)提供GMP指南，同時(shí)它也是為幫助確保原料藥符合其所支持的質(zhì)量和純度要求提供信息。

65、,1.1 目的 該資料目的在于提出藥品、生物制品和活性原料藥（PAIS）以及源自API起始原料的中間體步驟的生產(chǎn)、加工、包裝及儲(chǔ)存的現(xiàn)行GMP要求。 定義：藥品、原料藥、活性原料藥是標(biāo)準(zhǔn)的工業(yè)術(shù)語(yǔ)。在資料中“產(chǎn)品”是指活性原料藥（API）、生物制品與制劑（FPP），其他術(shù)語(yǔ)見(jiàn)附錄Ⅰ。,1.2實(shí)用性 除滿足本文件的要求外，每一個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)必須符合各項(xiàng)規(guī)章制度并符合生產(chǎn)/銷售的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。 1.3 范圍 該文件適用于商用活

66、性原料藥、生物制品、制劑成品和半成品的生產(chǎn)。該文件不涉及生產(chǎn)及控制中人員的安全和環(huán)境保護(hù)等方面。,2、質(zhì)量管理 2.1 原則 2.10 每一個(gè)生產(chǎn)廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量部門將參加所有質(zhì)量有關(guān)的事宜并檢查和批準(zhǔn)所有質(zhì)量相關(guān)文件。 2.11 應(yīng)有一個(gè)與生產(chǎn)相對(duì)獨(dú)立的質(zhì)量部門履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制職責(zé)。為了確保其獨(dú)立性和客觀性，該部門將直接向公司總經(jīng)理匯報(bào)。,2.12 質(zhì)量管理體系應(yīng)擁有組織機(jī)構(gòu)

67、圖、程序、工藝和資源以及必要的措施以確保產(chǎn)品符合其既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2.13 任何相對(duì)于既定程序的偏差，QA將在該批號(hào)的最終處理之前負(fù)責(zé)進(jìn)行調(diào)查、審核及批準(zhǔn)并對(duì)結(jié)論進(jìn)行文件記錄。 2.14 管理機(jī)構(gòu)的檢查和關(guān)鍵質(zhì)量問(wèn)題（例如收回發(fā)貨和行業(yè)內(nèi)警告）應(yīng)及時(shí)通知責(zé)任管理人。,2.15 未經(jīng)質(zhì)量部檢驗(yàn)的任何原料不得釋放或使用。 2.16 應(yīng)指定質(zhì)量部專人負(fù)責(zé)釋放成品。 2.2 質(zhì)量部責(zé)任 2.21 獨(dú)立的質(zhì)量部的責(zé)任不能進(jìn)行

68、委派，它應(yīng)有書(shū)面描述。質(zhì)量部應(yīng)有能力確保公司所有機(jī)構(gòu)遵循相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。,2.22 質(zhì)量保證（QA）的責(zé)任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質(zhì)量體系 確保在任何情況下或任何時(shí)候檢查或?qū)徲?jì)達(dá)標(biāo) 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝及標(biāo)簽的批準(zhǔn)和否決制度 審查關(guān)鍵工藝步驟的生產(chǎn)記錄 保證對(duì)不合格品進(jìn)行調(diào)查、處理并記錄 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),批準(zhǔn)可能影響成品質(zhì)量的所有程序 確保內(nèi)部審計(jì)的實(shí)施 確保定期做產(chǎn)品回顧