難治性急性白血病中西醫(yī)診治

1、難治性急性白血病中西醫(yī)診治,北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腫瘤血液科李冬云,2024/3/9,2,李冬云：主任醫(yī)師,博士生導師,1981年入北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)系中醫(yī)專業(yè)1987年留在東直門醫(yī)院血液內科工作至今北京中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合臨床專業(yè) 碩士、博士學位曾在協(xié)和醫(yī)院血液科進修曾在日本東京工作,2024/3/9,3,問題,什么是白血??？如何診斷白血??？如何治療白血??？什么是難治性急性白血病？,2024/3/9,4,重

2、點內容,白血病的定義及特征診斷難治性白血病的要點急性白血病治療的基本方法難治性白血病中西醫(yī)治療的新觀念,,2024/3/9,5,歷史的回顧,1845年Bennete 和Virchow 報告白血病1865年Lissauer用含砷劑的Fowler液治療CML1932年美國人Forker在北京協(xié)和醫(yī)院建立血液病實驗室1948年Farber首次用MTX治療兒童ALL1970年后逐步建立現(xiàn)代白血病學,2024/3/9,6,現(xiàn)代白血病

3、學,實驗白血病學及病毒病因學白血病細胞遺傳學白血病分子生物學（凋亡和多藥耐藥）白血病動物實驗學（動物模型和細胞系)白血病病理學微小殘留白血病細胞研究造血干細胞移植生物免疫靶向治療,2024/3/9,7,,,細胞圖,造血干細胞,定向干細胞,成熟細胞,2024/3/9,8,2024/3/9,9,2024/3/9,10,2024/3/9,11,白血病的定義,白血病是一組造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細胞及祖細胞的惡變導致某一細胞系

4、列失去進一步分化成熟的能力，惡性增殖,不能分化為成熟和具有正常功能的細胞浸潤各種組織和器官，造成相應的損害貧血，感染，出血，臟器功能損害,2024/3/9,12,,,病因及發(fā)病機理,化學因素：苯，染發(fā)劑，烷化劑等放射因素：病毒因素：HTLV，EBV，HP遺傳因素：家族易感，染色體異常， 基因變異,2024/3/9,13,流行病學,發(fā)病率：3～4/10萬人。占腫瘤的5%在兒童及35

5、歲以下的人群中占首位 小于10歲者，以ALL為主 20～40歲，以AML居多，ALL次之 大于40歲者，以AML和CML為主我國以AL最多，AML多于ALL,2024/3/9,14,發(fā)病率及死亡率,全世界白血病年發(fā)病例數(shù)40萬人左右，占各種惡性腫瘤發(fā)病率的第六位中國年發(fā)病人數(shù)大約12萬人，居中國惡性腫瘤發(fā)病率的第八位我國每年新增白血病患者達4萬人 死亡率70％,2024/3/9,15,急性白血?。ˋL）的診斷依據(jù),

6、臨床表現(xiàn)發(fā)熱貧血出血器官浸潤,實驗室檢查 常規(guī)外周血 鏡下分類骨髓 —— 形態(tài)學 細胞化學 免疫分型 核型分析 基因檢測,,,2024/3/9,16,AL 時的外周血涂片

7、檢查,簡單、易行，十分重要，需仔細觀察,2024/3/9,17,關鍵在骨髓！骨髓細胞形態(tài)學：增生程度；瑞氏染色,2024/3/9,18,,,2024/3/9,19,2024/3/9,20,AL 時的骨髓細胞化學檢查,過氧化酶染色（POX） 脂酶染色（非特異性酯酶 NSE，特 異性酯酶 SCE） PAS 染色（多糖類）可鑒別 80%～90% 病例的細胞來源,2024/3/9,21,2024/3/9,22,20

8、24/3/9,23,2024/3/9,24,2024/3/9,25,免疫分型,用途：（1）確定白血病細胞系列來源 （證實形態(tài)學結果） （2）某些亞型的診斷（M3、雜 合型） （3）殘留細胞的監(jiān)測一般不做腫瘤的診斷依據(jù),2024/3/9,26,B-Pre ALL,,2024/3/9,27,免疫表型,造血祖細

9、胞：CD34,HLA-DR,TdT+,CD45 B細胞：CD19,CD20,CD22,CD79aT細胞: CD2,CD3,CD5,CD7粒細胞：CD13,CD33,CD15,CD117, cMPO單核細胞：CD14,CD11b紅細胞：CD71巨核細胞：CD41,CD61,2024/3/9,28,核型分析,即：染色體檢查 發(fā)現(xiàn)特征性或非特異性染色體改變 用于診斷、監(jiān)測病情變化、判斷預后

10、 以及發(fā)病機理的研究 操作復雜、費時,2024/3/9,29,基因檢測,FISH — 探測已知的融合基因 可在分裂間期細胞進行 PCR — 分子生物學方法，較 FISH 敏感,2024/3/9,30,2024/3/9,31,各種檢測腫瘤細胞方法的比較,2024/3/9,32,急性白血?。ˋL）,起病急，自然病程少于6個月，骨髓中原始細胞在3

11、0％以上（FAB分型）根據(jù)細胞形態(tài)學可分為: 急性淋巴細胞白血?。ˋLL） 急性髓細胞白血病(AML）,2024/3/9,33,急性淋巴細胞白血病（ALL）,根據(jù)細胞形態(tài)學和臨床預后的不同，將ALL分為三個亞型　　L1型：以小淋巴細胞為主　　L2型：細胞大小有明顯異質性　　L3型：大細胞　　與臨床預后關系密切，L1型的預后較L2型好，L3型難獲緩解，預后差,2024/3/9,34,急性髓性白血病（AML）,

12、分為7個亞型 　　M1：（急性粒細胞白血病未分化型）　　M2：（急性粒細胞白血病部分分化型）　　M3：（急性早幼粒細胞白血病）　　M4：（急性粒單核細胞白血?。　5：（急性單核細胞白血?。?M6：（紅白血病） M7：（急性巨核細胞白血?。?2024/3/9,35,急性白血病的診斷標準,FAB 分類： 以形態(tài)學為基礎，基本符合目前需要WHO 分類： 在 FAB 基礎上

13、，作出兩項重大修改： （1）原始細胞 ≥ 20% （2）有特殊遺傳學標記物的類型單獨歸類,2024/3/9,36,WHO分型(MICM分型),細胞形態(tài)學(morphology)、免疫學(immunology)、細胞遺傳學(cytogenetics)、分子生物學(molecular biology）,2024/3/9,37,急性白血病分型,3大類：1.急性髓細胞白血?。ˋML）2.急性淋巴細胞

14、白血?。ˋLL）3.急性白血病系列不明,2024/3/9,38,AML：4類19個亞型,有重現(xiàn)性遺傳學異常AML：①伴有t(8;21)； ②伴有inv(16)；③APL伴有t(15;17) 和變異型；④伴有11q23(MLL)異常伴多系病態(tài)造血AML：①既往有MDS；②既往無MDS治療相關性AML和MDS：①烷化劑相關的；②拓撲異構酶Ⅱ抑制劑相關的不另作分類的AML：①AML微分化型； ②AML未成熟型；③AML成熟型；④急性粒

15、單核細胞白血?。虎菁毙詥魏思毎籽?； ⑥急性紅白血?。虎呒毙跃藓思毎籽?；⑧急性嗜堿粒細胞白血??；⑨急性全髓增生癥伴骨髓纖維化；⑩髓系肉瘤,2024/3/9,39,ALL：3類,前體B細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤前體T細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血?。ɡ奂癙B和BM者為ALL；累及淋巴結和結外組織皮膚、軟組織、骨為淋巴瘤） 2-5歲兒童ALL預后好，＜1歲＞9歲預后差,2024/3/9,40

16、,急性白血病系列不明,1.急性未分化白血?。ˋUL）2.急性雙系列白血?。▋扇杭毎謩e表達）3.急性雙表型白血病（兩群細胞同時表達） 分化幼稚，預后差,2024/3/9,41,（一）發(fā)熱和感染,約半數(shù)以上患者以發(fā)熱起病，當體溫＞38.5℃時常常是由感染引起。感染是AL最常見的死亡原因之一。在初診發(fā)熱的AML，感染占50%～70%據(jù)國外494例AL1894次發(fā)熱分析，明確為感染者占64%，不明原因者35%，非感染性僅占1%,20

17、24/3/9,42,AL發(fā)生感染的機制,中性粒細胞數(shù)量減少和功能缺陷 免疫缺陷皮膚粘膜屏障的破壞院內感染 感染以口腔、肺部、肛周常見,2024/3/9,43,感染特點,早期為G＋球菌中期G－桿菌多見：占感染死亡的75％真菌常為終末期感染AL發(fā)生病毒感染時，病情常較兇險 巨細胞病毒（CMV）常見于AL緩解期,2024/3/9,44,（二）出血,約1/3以上患者起病時伴出血傾向在未并發(fā)DIC者，

18、出血發(fā)生率約67%～75%，死于出血占38%～44%并發(fā)DIC的患者，幾乎全部有出血，其中死于DIC者占20%～25%,2024/3/9,45,出血的機理,血小板減少：占95%血管壁損傷凝血障礙抗凝物質增多,2024/3/9,46,（三）貧血,約2/3 AL患者在確診AL時有中度貧血，某些AL在發(fā)病前數(shù)月甚至數(shù)年可先出現(xiàn)難治性貧血,2024/3/9,47,貧血發(fā)生的機理,AL的白血病克隆抑制/反應性降低無效性紅細胞生成 溶血

19、 其它,2024/3/9,48,（四）淋巴結和肝脾腫大,50％ALL診斷時有淋巴結腫大60%～80% T-ALL有縱隔淋巴結腫大在AML中以Ｍ4及Ｍ5多見臨床上肝脾腫大以ALL最為顯著，少數(shù)AML也可有輕至中度肝脾腫大巨脾主要見于慢粒急變、毛細胞白血病及幼淋巴細胞白血病等,2024/3/9,49,（五）神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNL以蛛網(wǎng)膜及硬腦膜的浸潤最高，其次為腦實質、脈絡叢及顱神經(jīng)，可發(fā)生在活動期或緩解期腦脊液檢查

20、可見壓力增高、細胞數(shù)增多，蛋白增多，糖降低?？蓹z出白血病細胞白細胞瘀滯導致小血管阻塞及出血性梗塞，類腦血管意外；患者有頭痛、輕癱，迅速進入昏迷，常致死亡,2024/3/9,50,（六）口腔及皮膚,白血病細胞浸潤口腔粘膜可引起齒齦腫脹或巨舌,常繼發(fā)感染、出血、口干燥癥AL可首發(fā)于皮膚皮膚感染多表現(xiàn)為蜂窩織炎，最常見于面部;病毒性皮炎常發(fā)生在化療中或后綠色瘤和原粒細胞肉瘤可發(fā)生在皮膚和乳腺,2024/3/9,51,（七）心臟和呼吸

21、系統(tǒng),肺部表現(xiàn)可由感染、浸潤及白細胞郁滯等引起肺門和縱隔淋巴結腫大發(fā)生率為27%和36%； ALL可出現(xiàn)滲出性胸膜炎及血性胸水，并可與結核等并存 高白細胞可導致呼吸窘迫綜合征，病死率高心肌及心包浸潤，尸檢報告可達35%，多見于ALL；有臨床癥狀者僅5%，可表現(xiàn)為心肌炎、心律紊亂、心衰，偶有心包炎表現(xiàn),2024/3/9,52,（八）骨和關節(jié),骨痛及胸骨下端壓痛常見，尤以ALL多見。初診時有骨、關節(jié)癥狀者ALL占11%，AML占2

22、%。慢粒急變常有顯著骨痛 骨痛可由于：①白血病細胞影響骨膜；②不明原因的骨梗塞；③高尿酸血癥致痛風發(fā)作；④溶骨性粒細胞肉瘤等造成骨骼病變可通過Ｘ線攝片、骨掃描等檢查而診斷,2024/3/9,53,（九）性腺,性腺浸潤占4％～27%，約25％ALL初診時即有睪丸白血病病變睪丸可無癥狀，常呈雙側或單側彌漫性腫大，質硬，不透光，可經(jīng)局部穿刺或活檢證實。卵巢白血病癥少見。陰莖異常勃起偶見于AL患者，可能和海綿體內白血病細胞栓塞有關,20

23、24/3/9,54,（十）其它,25%患者在確診白血病時胃腸道已有白血病浸潤，但臨床表現(xiàn)少見白血病腎臟浸潤率可達52%。還可浸潤甲狀腺、胰腺、下丘腦和垂體后葉，且可并發(fā)糖尿、低血糖或尿崩癥等。低血糖系外周血大量白血病細胞“竊取”血糖所致,2024/3/9,55,AL的生化代謝紊亂,高尿酸血癥 是AL最常見的代謝紊亂。大量尿酸由尿中排泄，可導致嚴重腎病，甚至急性腎功能衰竭電解質紊亂 變化多端，無一定規(guī)律性,2024/3/9,56,

24、預后因素,1.遺傳學因素低危組：CR率80-90%；5-DFS 50-70%中危組: 70-80%； 20-40%高危組： 40-60%； 5-20%2．年齡（60歲）3．初診時白細胞數(shù)（5萬）4．有無MDS/MPD前驅血液病史5．是否與治療相關,,2024/3/9,57,急性白血病的治療概況,兒童優(yōu)于成人ALL優(yōu)于AML成人AML CR:60％～80%。5年DFS:15%成人AL

25、L CR:80％～85%。5年DFS:30％～40%Allo-SCT 4年生存率60%Auto-SCT 4年生存率50%,2024/3/9,58,AL治療策略,目的：緩解并治愈手段：化療及綜合治療原則：規(guī)范與個體化,2024/3/9,59,急性白血病治療手段?聯(lián)合化療?誘導分化治療?造血干細胞移植?免疫治療?基因治療?靶向治療,,2024/3/9,60,AL進展,1.對初診患者進行危險度評估和預后分組2.監(jiān)測微小殘

26、留?。∕RD）3.靶向治療4.免疫治療；單抗、疫苗、免疫細胞治療等5.加強和改進支持治療6.多藥耐藥（MDR）逆轉劑的研究和應用,2024/3/9,61,治療效應三要素與藥物代謝的相關性,WBC計數(shù),疾病,,宿主,基因型,MICM,代謝酶表型,治療,種族,年齡,性別,代謝酶表型,基因型,化療方案劑量/強度,早期治療反應,代謝酶變異,MDR,MRD,,,,,,,,,,,,,,,,CDA/DCK,RFC,DHFR,ASase,

27、,,,,2024/3/9,62,,,化療的實施,2024/3/9,63,AML治療策略：NCCN,1．誘導治療階段：標準7＋3，Ara-C 100mg/m2 ＋蒽環(huán)類（IDA:8-10 mg/m2；MTZ：8 mg/m2；DNR:35-45 mg/m2）2．緩解后治療階段：＜60歲：HD Ara-C3g/m2,q12h,d1-3；4程停用（短而強）＞60歲：MD Ara-C1-1.5g/m2/d,4-6次（t(8;21)和inv1

28、6是HDAC的最大受益者；APL：ATRA±蒽環(huán)類，CR后維持1年）,2024/3/9,64,AML治療進展,1.細胞毒藥物2.靶向治療：基因靶向；分子靶向；發(fā)病機制靶向 抗CD33單抗Mylotarg（GO）：≥60歲，第一次復發(fā)，不適用標準細胞毒治療的AML 法尼?；D移酶抑制劑（FTI）：RAS基因突變； FLT3抑制劑（酪氨酸激酶）： 針對甲基化： 針對bcl-2：凋亡,2024/3/9,65,,,難

29、治性AL標準,經(jīng)常規(guī)化療2療程未達CR獲CR后6個月內復發(fā)持續(xù)CR6個月后復發(fā)，用一個標準化療再誘導無效（耐藥復發(fā)）在維持治療中復發(fā)2次以上復發(fā),2024/3/9,66,符合AL診斷標準和如下6項中的任何1項,①經(jīng)標準化療2個療程未獲CR②臨床CR后正規(guī)強化、鞏固治療中復發(fā)③由慢粒急變或由MDS轉化的AL④雜合(混合)AL或兼≥2個異常抗原表達，經(jīng)標準化療1個療程未CR⑤初診時外周血WBC>100.0×1

30、09/L⑥多藥耐藥蛋白表達陽性（Pgp、MRP、LRP的3項指標中1項陽性率>5%）,2024/3/9,67,○30％左右屬難治白血病類型 ○40%～60%患者CR或骨髓移植后復發(fā)而難治,難治性急性白血病,2024/3/9,68,在AML中只有M0、M6、M7 3個亞型可以通過免疫表型確診 FAB分型中M4、M5、M7 免疫分型中 CD13 CD14 CD19

31、 CD34，,,CR率低,高表達者,難治性白血病免疫學特征,2024/3/9,69,結構異常：染色體的易位、缺失、倒置、重復 和插入等數(shù)目異常：超二倍體、亞單倍體、有單一染色 體改變的非整倍體及嵌合體等,難治性白血病細胞遺傳學特征,染色體異常,,,2024/3/9,70,ALL：超二倍體、t（9;22）、t（4;11）和 del（6q）；

32、 其次是t（8;14）、t（1;19）和 del（9p） AML：常見+8、t（8;21）、t（15;17）和inv（16）； 其次是del（5q）、-7和11q23預后差：CR率40%～50%，5年生存率小于10%，平均總生存時間小于半年,難治性白血病分子生物學特征,2024/3/9,71,多藥耐藥（MDR）與難治性白血病,MDR陽性組CR率僅為21.05%MDR陰性組CR率

33、達66.67%,白血病多藥耐藥（MDR）是指白血病細胞在接觸一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性后，對未接觸過的、結構不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性,2024/3/9,72,難 治 ？,敏感白血病細胞,耐藥白血病細胞,,,,化療藥物,,原發(fā)耐藥,繼發(fā)耐藥,臨床療效降低,耐藥白血病細胞對抗癌藥物敏感性降低,2024/3/9,73,,蛋白質異常導致MDR：P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、肺耐藥相關蛋

34、白（ LRP）,,酶改變導致MDR —磷酸激酶C（PKC）、DNA拓撲異構酶Ⅱ（Topo Ⅱ）、谷胱甘肽（GSH)、谷胱甘肽S轉移酶（GST）、 DNA聚合酶 、過氧化物酶(MPO) 等,,激素受體量和親和力改變，甾體受體蛋白減少,,與細胞凋亡有關。NF-KB、bcl-2、p53、c-fos等基因,耐藥白血病細胞,2024/3/9,74,耐藥白血病細胞,敏感白血病細胞,化療藥物,通過不同途徑作用于耐藥白血病細胞,

35、,鈣離子通道阻滯 劑,鈣調蛋白拮抗劑,免疫調節(jié)劑環(huán)孢 Ａ,特異性單克隆抗 體,抗瘧及心律失常 藥,類固醇類激素類 藥,抗雌激素類型藥 物,抗生素類如紅霉 素,,,提高臨床療效,,各種酶類抑制制 劑,蒽環(huán)類及長春新堿,細胞誘導分化制 劑,促進細胞凋亡藥 物,表面活

36、性制劑等 等,2024/3/9,75,難治性AL存在的問題？,難治主要原因 多藥耐藥（MDR）提高療效關鍵 克服AL細胞MDRAL耐藥逆轉劑 臨床應用受到限制關鍵解決措施 積極尋找有效藥物,,,,,,,,,,2024/3/9,76,延緩耐藥發(fā)生,大劑量聯(lián)合化療短期集中化療逆轉耐藥：異搏定和環(huán)孢菌素A個體化給藥藥敏感

37、試驗藥代動力學測定,,2024/3/9,77,難治性AL治療展望,化療SCT生物免疫治療中醫(yī)中藥,2024/3/9,78,反復輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉劑,難治性急性白血病治療對策,,反復輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉劑,難治性急性白血病,,2024/3/9,79,免疫治療 可在聯(lián)合化療的同時應用白細胞介素-2 或白細胞介素-3以提高緩解率，降低緩解后再復發(fā),,2024/3/9,80

38、,化療策略的轉變,增加劑量強度　 Nor CR, nor cure更新方案組合聯(lián)合保護劑個體化給藥,2024/3/9,81,使用非交叉耐藥的化療方案 阿糖胞苷為主方案：大劑量單用或加用二線藥物 （可加米托蒽醌、足葉乙甙、阿克拉霉素、氟達拉賓、左旋門冬酰胺酶、拓撲替康等 ）非Ara-C方案：VP16＋MTZ（或蒽環(huán)、AMSA、 CBP、 2-CAA、5-AZA）。 CR率20%-50%， 中位生存期4-9個月。

39、造血生長因子和化療藥物序貫應用（FLAG方案）,2024/3/9,82,化療保護劑,G-CSF/GM-CSFEPO/IL-11/TPO美斯鈉5-HT3受體拮抗劑氨磷汀 Amifostine雙磷酸鹽/伊班磷酸右丙亞胺甲酰四氫葉酸鈣,2024/3/9,83,生物免疫治療通過各種方法調動機體自身的免疫反應以清除白血病細胞,細胞因子單克隆抗體: CD33Mab，CD20Mab同位素標記抗體疫苗過繼性細胞免疫治療：DC/CI

40、K,2024/3/9,84,靶向治療 酪氨酸激酶（TK）抑制劑CD33單抗CD52單抗分化與凋亡調節(jié)因子,,2024/3/9,85,造血干細胞移植(HSCT),即造血干細胞歸巢和動員造血干細胞（HSC）：自我更新；多向分化潛能,2024/3/9,86,HSCT分類,根據(jù)來源不同分：1.骨髓移植（BMT）2.外周血干細胞移植（PBSCT）3.臍血干細胞移植（CBT）根據(jù)供者不同分：1.異基因造血干細胞移植（allo

41、-HSCT）2.自體造血干細胞移植（auto-HSCT）,2024/3/9,87,外周血干細胞移植(PBSCT),由于干細胞采集方便，移植后造血重建快等優(yōu)點得到廣泛應用并大有取代骨髓移植的趨勢。,2024/3/9,88,異基因造血干細胞移植,有血緣：HLA相合同胞 HLA不合親屬非血緣：HLA相合 HLA不合受者選擇：適應癥；移植時機；年齡供者選擇：HLA相合同胞；非血緣URD；半相合

42、 非血緣臍帶血 是否可行；是否及時；是否易得；結合患者病情移植方式選擇：BMT；PBSCT；CBT,2024/3/9,89,一些看法,非血緣供者資料庫：美國（NMDP）；臺灣慈濟（317,720） ；中華骨髓庫（百萬人份入庫）患者年輕；疾病在非進展期；HLA配型相合效好；應該在診斷1年內完成CML：CP期＜1年好；AP、BP首選HSCTMDS：中高危年輕患者盡早行HLA相合同胞供髓的HSCTPh+ALL：

43、緩解期短，復發(fā)率高，CR后盡快移植,2024/3/9,90,供者選擇的順序：,1. HLA完全相合的同胞供者 男性患者盡量不選擇女性供者2. 5/6位點相合有血緣關系供者3. HLA完全相合無血緣關系供者4. 4/6位點相合有血緣關系供者5. 4/6位點相合無關臍血（細胞數(shù)＞ 3×107/kg）6. 3/6位點相合有血緣關系供者,2024/3/9,91,自體造血干細胞移植（auto-HSCT）

44、,將預先凍存的自體造血干細胞移植至經(jīng)大劑量化療和或放療后的受者，從而使其重建造血和免疫系統(tǒng)的過程超常劑量；最大限度地殺滅體內腫瘤細胞和異常細胞,2024/3/9,92,特點：,1.不受供者干細胞來源的限制2.患者年齡放寬至65歲3.移植過程中并發(fā)癥和移植相關死亡率低4.移植后生活質量影響小缺點：1.缺乏移植物抗腫瘤（GVT）作用，原發(fā)病的復發(fā)率高2.造血干細胞需冷凍保存，相應的保存條件,2024/3/9,93,分自體外周血

45、造血干細胞移植及自體骨髓移植,PBSCT優(yōu)點：1.造血重建快，中性粒細胞和血小板減少的時間短，從而減少住院時間2.采集方便，病人易于接受3.對于既往接受局部放療或骨質破壞、浸潤等，不能采集骨髓者可采外周血4.可能會減少腫瘤細胞的污染,2024/3/9,94,首選自體移植,1. NHL；HD；MM2. 首選異基因，缺少HLA配型供者；年齡高危等。AML、ALL、CML、MDS3. 自身免疫?。徊糠謱嶓w瘤,2024/3/9,95

46、,基本步驟：,1.病例選擇2.干細胞動員、采集和凍存（-80℃冰箱或液氮）3.預處理4.造血干細胞回輸(中心靜脈，快速復蘇、回輸）5.并發(fā)癥的預防和處理6.移植后治療（生物治療IL-2；IFN）,2024/3/9,96,動員：使干細胞暫時從骨髓向循環(huán)池漂移，以利于采集（化療和細胞因子）,正常CD34+細胞只占外周血有核細胞的0.06%，采集足夠量需循環(huán)40～150L，持續(xù)9小時；動員后，采集1-2次，每次10～12L，3-4小

47、時即可，CD34+細胞數(shù)量為2×106/kg在PBSCT中將HSC從骨髓中動員至外周血是PBSCT的第一步。因此HSC歸巢和動員特性是影響HSCT效果的重要因素,2024/3/9,97,影響動員因素：既往接受過對干細胞損害的藥物：(馬法蘭，氮芥，鉑類和福達拉賓)疾病狀態(tài)年齡既往放療史動員方案不適宜或細胞因子劑量低,2024/3/9,98,移植時機：最主要的是獲得最小瘤負荷和機體各重要臟器包括造血系統(tǒng)功能完整性之間

48、的平衡,預處理目的：清除體內的腫瘤細胞或異常細胞；清空骨髓腔，為造血干細胞歸巢提供空間,2024/3/9,99,歸巢,可移植的HSC由靜脈移植經(jīng)外周循環(huán)進入受體后必須在骨髓內準確地識別和定位并與造血微環(huán)境相結合，進行增殖、分化，才能發(fā)揮重建宿主造血和免疫功能，這一過程稱為歸巢,2024/3/9,100,GVHD移植物抗宿主病,aGVHD：100天內； 皮膚、胃腸道、肝臟cGVHD：累及更為廣泛

49、自身免疫疾病,2024/3/9,101,HSCT進展,1.干細胞來源多元化：已告別供者來源困難的時代2.預處理技術的個性化：特異性免疫耐受形成；非清髓（細胞毒↓免疫抑制劑↑）3.并發(fā)癥處理技術的提高：感染和GVHD：藥物；去T 給患者建議一個最適的治療方案，使之不至于失去移植機會。≤65～70歲,2024/3/9,102,CML：4個1,第一個被認識的白血?。?845年描述特異的細胞遺傳學標志：Ph染色體（60年代）t(9;

50、22)(q23;q11)分子發(fā)病基礎：BCR/ABL（90年代）P210bcr-abl基因產(chǎn)物靶向治療：信號傳導阻滯劑（90年代）,2024/3/9,103,CML診斷：骨髓Ph染色體或BCR/ABL＋是診斷必要條件,中位存活：CP: 3-4年 AP: 1年± BP: ＜6月,2024/3/9,104,CML分期,CP：AP： 1.原始細胞在外周血或BM10%～19%

51、 2.外周血中嗜堿細胞≥20% 3.與治療無關的持續(xù)性PLT減少或增高 4.與治療無關的脾增大 5.遺傳學示克隆演變BP：1.外周血或BM中原始細胞≥20% 2.髓外浸潤 3.骨髓活檢示原始細胞聚集或成簇,2024/3/9,105,療效標準：,完全血液學緩解：CHR完全遺傳學緩解：CCyR：Ph+為0主要遺傳學緩解：MCyR：Ph+≤35%主要分子緩解：巢式

52、PCR轉-；實時定量PCR下降3-4個對數(shù)級或0,2024/3/9,106,CML治療,甲磺酸伊馬替尼：2003CML治療指南為CP首選藥物。持續(xù)應用，持續(xù)受益，延長療程，分子學反應持續(xù)增加，有治愈CML的潛在可能。各期有效；起效快；口服方便，安全，副作用小，生活質量高干擾素：CP期用；白細胞過高時暫時不用(＜2萬),皮下注射好，6月未達CHR，12月未達CCY則停藥。＋Ara-C 25mg/d,iH, 15d/月×3月異

53、基因骨髓移植是當今唯一能治愈CML的方法。＜30歲AP/BP一旦CR即行,2024/3/9,107,骨髓增生異常綜合征MDS,MDS是一種起源于惡性造血干/祖細胞異質性明顯的克隆性疾病，臨床上以單系或多系血細胞減少為表現(xiàn)，晚期多進展為造血功能衰竭或轉為白血病發(fā)病機制：造血細胞/基因/免疫異常50%有染色體異常（數(shù)目異常；易位）：-5，-7，-17，-Y,+8,+21有血小板增多的MDS（異常3q26）,2024/3/9,108,低

54、危MDS階梯治療,一線：1.雄激素＋小劑量ATRA（10mg/d）×3月2.pred：1mg/kg/d二線：1.CsA2.EPO3.反應停三線：1.CsA＋EPO2.CsA＋pred3.單抗,2024/3/9,109,中高危MDS治療,單藥物化療－細胞毒1．5－氮雜胞嘧啶:75mg/m2/d×7d/28d一療程,iH2．5－氮雜脫氧嘧啶:45mg/m2/d×3d/6W一療程,iH3

55、．馬法蘭:2mg/d×3-4W,休1-2W；羥基脲:0.5-1g/d4．小劑量Ara-C:10-15mg/d×10-14d,休1-2W；HHr: 0.5-1mg/d,連用1-2W；Acla；VP165．拓撲替康:1.25-2.5mg/m26．氟達拉賓:25mg/m2/d,3-5天聯(lián)合化療：AL用量1/3或1/4骨髓移植：理論上是治愈MDS的唯一辦法 ≤30歲，異基因，3年DFS40%,復發(fā)18%

56、 ＜65歲，自體，CR1后做，2年DFS39%，復發(fā)64%,2024/3/9,110,MDS治療進展,免疫抑制治療： ①ATG/ALG ②CsA:3－5mg/kg/d，分二次口服。一般200mg/d開始×1月，加至300mg/d，至少用3個月判效。用藥2W后測濃度。腎毒，齒齦增生；毛發(fā)增多 ③強的松 1mg/kg/d×1－2月，漸減量。（免疫相關MDS）細胞因子：反應低下，EPO：小劑量無效，1萬

57、～2萬/d，iH,2024/3/9,111,MDS靶向治療：,針對MDS發(fā)病中原癌基因激活，抑癌基因失活，DNA修復轉錄異常，增殖分化信號傳導異常，骨髓微環(huán)境改變，異常凋亡增加等，在分子水平干預①抗血管生成：反應停：100－400mg/d，3月以上，1/3有效②單抗,2024/3/9,112,治療相關性白血病TRL,與化放療有關，如烷化劑，VP16等拓撲異構酶II抑制劑相關白血病的特點為染色體平衡易位和較短潛伏期（2-4年）烷化

58、劑相關白血病常見5或7號染色體及其抑癌基因的缺失，潛伏期較長（4-6年）多發(fā)生在治療后4～7年約25%的患者表現(xiàn)為MDSTRL多為AML,2024/3/9,113,我國對化療的貢獻,三尖杉酯堿及高三尖杉酯堿 全反式維甲酸 ATRT三氧化二砷 As2O3羥基喜樹堿靛玉紅及異靛甲,2024/3/9,114,急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的靶向治療是我國上海及哈爾濱對人類的重要貢獻。瑞金醫(yī)院王振義在第45屆（ASH）上作了題為

59、“急性白血病誘導分化與凋亡的治療”報告,全世界以ATRA和ATO治療APL獲得了驚人的療效，已應用超過1萬例，CR率高達92%，5年存活率已達84%。APL已成為惟一可用化療治愈的白血病,2024/3/9,115,—改善臨床癥狀，提高生活質量 —增加化療敏感性，提高臨床緩解率 —降低化療毒性，減輕臟器損害程度,,中醫(yī)藥輔助治療,2024/3/9,116,中醫(yī)辨證施治,根據(jù)急性白血病發(fā)生、發(fā)展以及在實施常規(guī)化療過程

60、中的不同臨床表現(xiàn)，可分三期、八癥、二十證候進行辨證施治三期：化療前期：4癥 化療期：2癥 化療后期：2癥,2024/3/9,117,三期之化療前期,,,2024/3/9,118,化療前期－貧血癥：,貧血是急性白血病臨床主要表現(xiàn)，依據(jù)急性白血病類型及其病程主要有以下三種證候：氣血兩虛；氣陰兩虛；陰陽兩虛,2024/3/9,119,化療前期－貧血－氣血兩虛證候,[證候] 氣短懶言，

61、語言低微、倦怠自汗、面色萎黃、舌體胖大，舌質淡、脈虛弱[方藥] 八珍湯加減炙黃芪30g，黨參15g，茯苓30g，白術10g炙甘草6g， 當歸10g，熟地10g，丹參10g赤白芍各10g，川芎10g,2024/3/9,120,化療前期－貧血－氣陰兩虛證候,[證候] 氣短懶言，倦怠自汗，五心煩熱，口干咽燥、舌淡紅少苔，脈細數(shù)[方藥] 四君子湯合六味地黃湯加減黨參30g，白術10g，茯苓30g，山萸肉10g，熟地10g

62、，澤瀉10g，丹皮6g， 炙甘草6g車前子6g(包煎),2024/3/9,121,化療前期－貧血－陰陽兩虛證候,[證候] 五心煩熱，口干舌燥，潮熱盜汗，或同時見有畏寒膠冷，面色無華，舌淡舌體胖大，脈細數(shù)或細弱[方藥] 左歸丸或右歸丸加減熟地20g，山藥1Og，山萸肉10g，枸杞子10g，仙茅10g，仙靈脾10g，菟絲子20g，龜版膠(烊化)10g，鹿角膠(烊化)10g,2024/3/9,122,化療前期－發(fā)熱癥：,臨床常

63、見以下三證： 陰虛內熱；外感風熱；邪毒外發(fā),2024/3/9,123,化療前期－發(fā)熱－陰虛內熱證候,[證候] 五心煩熱，咽干舌燥，潮熱盜汗，午后顴紅，舌淡紅少苔，脈象細數(shù)[方藥] 青蒿鱉甲湯加味青蒿30g，鱉甲15g，知母10g，細生地10g丹皮10g，地骨皮10g，生甘草6g,2024/3/9,124,化療前期－發(fā)熱－外感風熱證候,[證候] 發(fā)熱，微惡風寒或惡熱，口干欲飲，汗出，小便黃，舌淡紅苔黃，脈數(shù)或細數(shù)[方藥]

64、 銀翹散加減銀花10g，連翹20g，荊芥穗6g，淡豆豉6g，桔梗6g， 竹葉6g， 牛蒡子10g，蘆根20g，生甘草6g，薄荷6g〔后下〕,2024/3/9,125,化療前期－發(fā)熱－邪毒外發(fā)證候,[證候] 發(fā)熱，口干欲飲，并見癤腫，瘡瘍，大便干燥，小便黃赤。舌淡紅，苔薄黃，脈數(shù)[方藥] 黃連解毒湯加減銀花10g，連翹10g，黃芩10g，黃連6g，公英30g，地丁20g，生地榆30g，生甘草6g,2024/3/9,1

65、26,化療前期－出血：,出血可分為下述三型治療： 氣不攝血；血熱妄行；瘀血出血,2024/3/9,127,化療前期－出血－氣不攝血證候,[證候] 神疲懶言，倦怠乏力，自汗，舌體胖大，脈虛無力。出血常反復發(fā)作，時輕時重，多見機體下半部，以便血、尿血、下肢紫癜、月經(jīng)過多為主，血色淡暗或淡稀[方藥] 歸脾湯加減黃芪10g，黨參20g，茯苓3Og，白術10g，龍眼肉10g，當歸10g，柴胡3g，升麻3g，仙鶴草10g，側柏葉10

66、g，血余炭6g，炙甘草6g,2024/3/9,128,化療前期－出血－血熱妄行證候,[證候] 身熱或五心煩熱，口干欲飲或不欲飲，舌紅少苔或苔黃，脈數(shù)或細數(shù)。以機體上半部出血為主，常見鼻衄、齒衄、咳血、吐血及上肢出血等。血色鮮紅，血量氣多且不易止[方藥] 犀角地黃湯加味 犀角(水牛角代)30g，鮮生地2Og，赤芍10g， 丹皮10g，靈磁石20g〔先煎〕，白茅根30g， 大小薊各10g，旱蓮草10g，黃芩炭6g,202

67、4/3/9,129,化療前期－出血－瘀血出血證候,[證候] 身有瘀斑、瘀點、身痛或關節(jié)腫脹或徵積、舌暗有瘀斑、瘀點，脈澀或細弱。全身各部位均可見出血，嚴重者出血驟起，出血量大，極易引起死亡。血色暗紫，挾有血塊[方藥] 桃紅四物湯加味 桃仁10g，紅花10g，當歸10g，生地10g， 川芎10g，赤芍10g，雞血藤30g，藕節(jié)10g， 三七粉3g(沖),2024/3/9,130,化療前期－髓外浸潤：,由

68、于白血病細胞惡性增生，而表現(xiàn)髓外浸潤癥狀，常有肝、脾、淋巴結腫大及骨痛，臨床根據(jù)其浸潤部位及表現(xiàn)不同進行辨證施治 血瘀內阻；痰瘀互阻,2024/3/9,131,化療前期－髓外浸潤 －血瘀內阻證候,[證候] 瘀斑瘀點，脅下徵塊，捫之堅硬或見骨痛等，舌暗苔薄，脈細或澀[方藥] 血府逐瘀湯當歸10g，生地10g，桃仁10g，紅花6g，枳殼10g，赤芍10g，柴胡10g，川芎10g，