緩慢性心律失常

1、作用于心血管系統(tǒng)的藥物,第二十一講 抗充血性心力衰竭藥 主講人：石 卓（副教授） 吉林大學基礎醫(yī)學院藥理教研室,抗充血性心力衰竭藥,充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）或稱慢性心功能不全，是指在適度的靜脈回心血量下，心排出量的絕對或相對減少，不能滿足機體組織需要的一種病理生理狀態(tài)。 主要表現(xiàn)為全身疲乏

2、、呼吸短促、心率加快、頸靜脈怒張、外周水腫、胃腸道淤血、肺水腫等癥狀。,抗充血性心力衰竭藥,一、CHF時心肌結(jié)構(gòu)與功能的變化心血管重構(gòu)（remodeling）又稱心臟及血管構(gòu)型重建，是CHF加劇、惡化的基礎，是心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的多種病理變化之總和,是一種自身不斷的進程。 形態(tài)學變化 心功能變化,抗充血性心力衰竭藥,二、CHF 時神經(jīng)內(nèi)分泌和β受體與其信號轉(zhuǎn)導的變化（一）神經(jīng)內(nèi)分泌變化1.交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活及β受體與其信

3、號轉(zhuǎn)導的變化2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活3.其他因素,抗充血性心力衰竭藥,（二）心肌β腎上腺素受體與其信號轉(zhuǎn)導的變化 嚴重CHF時， β1受體密度下降，與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏。,抗充血性心力衰竭藥,治療CHF的藥物分類1.強心苷類 地高辛2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗藥 卡托普利、依那普利及氯沙坦等。3.利尿藥 氫氯噻嗪、呋噻米、螺內(nèi)酯等。4.其他治療CHF的藥物（1） β受體阻斷藥

4、 卡維地洛、美托洛爾（2）鈣通道阻滯藥 氨氯地平（3）非苷類正性肌力藥 兒茶酚胺類 扎莫特羅、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制藥 米力農(nóng)、維司力農(nóng)（4）其他血管擴張藥 硝酸甘油、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等。,抗充血性心力衰竭藥,四、強心苷類,抗充血性心力衰竭藥,地高辛（digoxin）[體內(nèi)過程] 1．吸收 地高辛吸收比例波動大，可變動在20%～80%，生物利用度差異顯著，約為60

5、%～80%，可能與藥物顆粒大小及藥物溶出度有關。2．分布 強心苷與血漿蛋白結(jié)合比例不同，血漿t1/2各異，地高辛可分布于全身各種組織，以腎、心及骨骼肌中濃度較高。3．代謝 地高辛在體內(nèi)代謝較少，主要被還原為雙氫地高辛等，其形成過程有賴于腸道細菌的存在。4．排泄 地高辛以原形從腎臟排出，約占60%～90%，腎功能不全者易中毒。T1/2 為36h。,抗充血性心力衰竭藥,[藥理作用]正性肌力作用負性頻率作用負性傳導作用與其

6、直接作用于強心苷受體有關與其作用于自主神經(jīng)及腎，影響神經(jīng)-激素-體液的調(diào)節(jié)及心肌細胞電生理等有關。,抗充血性心力衰竭藥,1.正性肌力作用 地高辛對心臟具有直接的選擇性作用，可加強心肌收縮力，即正性肌力作用（positive inotropic action）。這一作用可使最大收縮張力及最大收縮速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷，表現(xiàn)為左室內(nèi)壓最大上升速度dp/dtmax 增大，心肌最大縮短速度Vmax加快，由此可明顯加強衰竭

7、心臟的收縮力，增加心排出量，從而解除心功能不全的癥狀。而在CHF狀態(tài)下，因強心苷可通過間接反射性作用，抑制正處于興奮狀態(tài)的交感神經(jīng)活性，從而使外周阻力并不增加，得以保持心排出量增加。,抗充血性心力衰竭藥,【正性肌力作用機制】 地高辛選擇性與心肌細胞膜上Na+-K+·ATP酶 結(jié)合并抑制其活性，可以認為Na+-K+·ATP酶就是地高辛的受體。能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+，這是地高辛正性肌力作用的基

8、本機制。,抗充血性心力衰竭藥,抗充血性心力衰竭藥,治療量地高辛抑制Na+-K+·ATP酶活性約20％，結(jié)果是細胞內(nèi)Na+增多，K+減少。當細胞內(nèi)Na+增多時，激活Na+-Ca2+交換機制，使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或者是使Na+外流增加的同時，Ca2+內(nèi)流增加。其結(jié)果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，促使肌漿網(wǎng)的鈣釋放，即“以鈣釋鈣”的過程。在地高辛作用下，心肌細胞內(nèi)可利用的Ca2+增加，使心肌收縮力加強。,抗充血性心力衰竭藥

9、,2.負性頻率作用（negative chronotropic action） 使因CHF時加快的心率減慢。這一作用繼發(fā)于正性肌力作用。由于心排出量增多，作用于頸動脈竇、主動脈弓的壓力感受器，反射性興奮迷走神經(jīng)使心率減慢。此外，還可增敏竇弓感受器，直接興奮迷走神經(jīng)、結(jié)狀神經(jīng)節(jié)及增加竇房結(jié)對乙酰膽堿的反應性。,抗充血性心力衰竭藥,負性頻率作用有利于解除心功能不全的癥狀，因心率減慢可增加心臟休息時間，同時又可使舒張期延長，靜脈回心血量增多，

10、得以保證心排出量增加,與此同時冠狀動脈血液灌注改善，從而有益于心肌的營養(yǎng)供應。,抗充血性心力衰竭藥,3.負性傳導作用 由于增強心肌收縮力，心排出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng)，在房室結(jié)強心苷可因迷走神經(jīng)興奮而減慢Ca2+內(nèi)流，使傳導減慢，在心電圖上表現(xiàn)為P-R間期延長。大劑量時可因直接作用而減慢房室和浦氏纖維的傳導速度。,抗充血性心力衰竭藥,4.對心肌耗氧量的影響 決定心肌耗氧量的主要因素是室壁張力、每分鐘射血時間及

11、心肌收縮力。雖然地高辛可使CHF的心肌收縮力增強，心肌耗氧量增多，但基于正性肌力作用，使射血時間縮短，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力下降以及負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量并不增加。這是地高辛區(qū)別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。,抗充血性心力衰竭藥,5.對心肌電生理特性的影響 電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維

12、 自律性 傳導性 有效不應期,,,,,,抗充血性心力衰竭藥,6.對心電圖的影響 治療劑量的地高辛最早引起T波幅度減小、低平或倒置。S-T段呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關，是臨床判斷是否應用地高辛的依據(jù)。P-R間期延長，反映傳導速度減慢；Q-T間期縮短，說明浦肯野纖維和心室肌動作電位時程縮短；P-P間期延長，反映心率減慢。中毒劑量可出現(xiàn)各種類型的心律失常，ECG檢查

13、可發(fā)現(xiàn)其相應的改變。,抗充血性心力衰竭藥,(二)對自主神經(jīng)的作用1.抑制交感神經(jīng)活性： 可能機制為直接作用于腎，減少腎素釋放并降低血漿腎素活性；抑制RAAS，從而降低交感神經(jīng)的緊張度。也有反射性降低交感活性的因素參與。,抗充血性心力衰竭藥,2.直接增強迷走神經(jīng)的活性是其作用于多個部位的結(jié)果 敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器 興奮迷走中樞增強迷走神經(jīng)傳出沖動 增強心肌

14、對乙酰膽堿的敏感性,抗充血性心力衰竭藥,3.中毒劑量的強心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌的作用是增強交感神經(jīng)的活性 激活交感中樞及外周交感神經(jīng)的興奮作用； 促鈣內(nèi)流致遲后除極及觸發(fā)活動，增強自律性。,抗充血性心力衰竭藥,4.對腎的作用 在CHF時地高辛通過加強心肌收縮力，心排出量增多，腎血流增加，間接產(chǎn)生利尿作用；亦可抑制腎小管細胞Na+-K+·ATP酶,減少腎小管對Na+的重吸收，產(chǎn)生直接利

15、尿作用。,抗充血性心力衰竭藥,[臨床應用]1．治療CHF 對正常及衰竭心臟，無論是心房肌還是心室肌均有正性肌力作用，無脫敏及快速耐受性，因此可用于各種原因所致的心功能不全。對伴有心房纖顫和心室率快的CHF療效最好；對高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好；對貧血、甲狀腺功能亢進及維生素B1缺乏所致能量產(chǎn)生障礙的CHF療效較差。,抗充血性心力衰竭藥,2．抗心律失常⑴心房纖顫：心房率為400～600次/分，此時可有過

16、多的沖動下傳到心室，引起心室率過快（100～200次/分），影響心臟排出足夠的血液，導致嚴重循環(huán)障礙。地高辛抑制房室傳導，使較多的沖動不能穿透房室結(jié)到達心室而隱匿在房室結(jié)中，減慢心室率。地高辛是降低房顫心室率的首選藥物。,抗充血性心力衰藥,⑵心房撲動：心房率達300～360次/分，與心房纖顫相比，心房的異位節(jié)律相對較規(guī)則，但沖動穿透力強，容易傳入心室，使心室率過快而難以控制。地高辛可縮短心房的有效不應期，使心房撲動轉(zhuǎn)為顫動，繼之減慢心室

17、率，是治療心房撲動的常用藥物。停藥后，其縮短不應期的作用消除，相對地延長了有效不應期而停止折返，有可能恢復竇性節(jié)律。,抗充血性心力衰竭藥,⑶陣發(fā)性室上性心動過速： 可通過提高迷走神經(jīng)活性而終止，在采用壓迫頸動脈竇等方法無效時，可用地高辛?，F(xiàn)已少用。,抗充血性心力衰竭藥,[不良反應]1．胃腸道反應 厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等。劇烈嘔吐應減量或停藥，是最常見的早期中毒癥狀。2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應 眩暈、頭痛、失眠、疲倦及譫妄等癥

18、狀。定向障礙、黃視、綠視及視力減退等癥狀。視覺障礙屬中毒先兆，是停藥指征之一。3．心臟反應 可出現(xiàn)各種不同程度的心律失常，是最嚴重的中毒反應。①快速型心律失常：地高辛中毒可引起室性早搏、二聯(lián)律，出現(xiàn)較早而常見（33%），是停藥的指征之一。也可出現(xiàn)房性、房室結(jié)性、室性心動過速，甚至發(fā)生室顫。②房室傳導阻滯：地高辛中毒可引起各種程度的房室傳導阻滯。③竇性心動過緩：地高辛降低竇房結(jié)的自律性，心率低于60次/分，亦屬中毒先兆，是停藥指征之一

19、。,抗充血性心力衰竭藥,[中毒的防治](1)快速型心律失常 與抑制Na+-K+·ATP酶引起異位起搏點的自律性提高有關。靜脈滴注氯化鉀或苯妥英鈉可與強心苷競爭Na+-K+·ATP酶，降低自律性。苯妥英鈉可抑制遲后除極所引起的觸發(fā)活動，并加速房室傳導以抵消地高辛的抑制作用。 對室性心律失常，如室性心動過速及心室顫動應選用利多卡因。對極嚴重的地高辛中毒者，可用地高辛抗體Fab片段靜脈注射，對抗作用強、顯

20、效快，每80mgFab片段能拮抗1mg地高辛。(2)緩慢性心律失常 如竇性心動過緩和房室傳導阻滯可選用阿托品治療。,抗充血性心力衰竭藥,[給藥方法]1．負荷量法 首先在短期內(nèi)給予較大劑量以達全效量（“洋地黃化量”），即出現(xiàn)最大療效，再逐日給予維持量以補充每日消除的劑量。例如首次口服給予地高辛0.25mg～0.5mg，以后每6～8小時給予0.25mg至全效量，而后每日給予0.125mg～0.5mg維持。此種給藥方式可根據(jù)病情分為速

21、給法和緩給法，現(xiàn)已少用。2．維持量法 目前已廣泛采用此給藥方法，可明顯降低毒性反應的發(fā)生率。按一級消除動力學的規(guī)律每日給予維持量，經(jīng)4～5個t1/2，能使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮療效。地高辛的維持量為0.125-0.25mg，老年及腎功不良者宜用小劑量（0.125mg），每日或隔日一次。,抗充血性心力衰竭藥,[應用注意] 腎功能減退、老人、缺血性心肌病及肺源性心臟病慎用。[藥物相互作用] 消膽胺（考來烯