循證醫(yī)學及系統(tǒng)綜述王建華版

1、循證醫(yī)學及系統(tǒng)綜述,Systematic review and Meta-analysis,“在10年之內，作為醫(yī)學生你們學到的一半知識都會被證明是錯誤的；而且麻煩的是沒有老師能夠告訴你們是哪一半。”——Dr Sydney Burwell(前哈佛大學醫(yī)學院院長),A STUDY THAT SHAKED THE ENTIRE MEDICAL WORLD1989年一項震驚整個醫(yī)學界的研究,Of 226 maneuvers in obs

2、tetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機試驗證據(jù))

3、 Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989,THE IMPLICATIONS OF THIS STUDY該項研究的重要啟示,Experience is not reliable. Medical interventions, old or new

4、, should all be scientifically evaluated. 經(jīng)驗是不可靠的. 醫(yī)學干預, 不管新舊, 都應接受嚴格的科學評估.Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 應停止使用無效的干預措施, 預防新的無效措施引入醫(yī)學實踐.Medical prac

5、tice should all be based on effective interventions. 所有醫(yī)學干預都應基于嚴格的研究證據(jù)之上.,第一節(jié) 概 述,循證醫(yī)學典范,1987年，Cochrane根據(jù)對妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機對照試驗結果進行系統(tǒng)評價研究，獲得了令人信服的證據(jù)。過去有關氫化可的松治療可能早產(chǎn)的孕婦的試驗結果不一致，而根據(jù)單個的臨床試驗結果難以確定該療法是否利大于弊。Cochrane的系統(tǒng)評價

6、明確肯定：氫化可的松可以降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險，使早產(chǎn)兒死亡率下降30％～50％。由于此前沒有進行相關的系統(tǒng)評價分析和報道，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師并未認識到該項治療措施的效果，不僅導致成千上萬早產(chǎn)兒可能因其母親未接受相應治療而死亡，還耗費更多不必要的治療費用。推廣這一科學結論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰兒的生命 。,第一節(jié) 循證醫(yī)學第二節(jié) 系統(tǒng)綜述和meta分析第三節(jié) 系統(tǒng)綜述的步驟第四節(jié) Meta分析的統(tǒng)計過程第五節(jié) 偏倚及其檢查,

7、,目 錄,第一節(jié) 循證醫(yī)學,簡 史基本概念,循證醫(yī)學和系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀瑞利勛爵（Lord Rayleigh，1842～1919）最早描述這樣一種方法 1898年Gould進一步明確1904年Pearson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念 20世紀20年代，F(xiàn)isher介紹了對若干獨立試驗結果的P值進行合并的方法,一、簡 史,1955年,首次對治療的有效率進行Meta分析的文章發(fā)表1976年,英國心理學家Glas

8、s首次將合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究稱為Meta分析 20世紀70年代, Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力，對產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進行了系統(tǒng)綜述，由此開啟了循證醫(yī)學的序幕,循證醫(yī)學 任何臨床決策都要根據(jù)當前臨床科研的最佳證據(jù)、醫(yī)生的經(jīng)驗和病人的意愿而制定。,二、基本概念,循證醫(yī)學實踐的步驟,1. 提出問題，即PICO 法。2. 研究證據(jù)的來源與檢索，包括一次文獻、二次文獻、灰色文獻等。3. 嚴格評價證據(jù)，

9、用臨床流行病學或循證醫(yī)學的標準評價文獻，真實性、重要性和實用性。4. 應用證據(jù)指導決策5. 后效評價,循證醫(yī)學的核心 證據(jù)的質量是循證醫(yī)學的核心。高質量的隨機對照試驗及其系統(tǒng)評價成為判斷療效的金標準。需要指出的是，循證醫(yī)學不等同于隨機對照試驗和系統(tǒng)綜述。,治療性研究證據(jù)的質量分級一級：收集所有質量可靠的RCT后做出的系統(tǒng)評價或META 分析結果，大樣本多中心隨機對照實驗。二級：單個大樣本的RCT結果。

10、三級：有對照但未用隨機方法分組的研究，病例對照研究和隊列研究。四級：無對照的系列病例觀察。五級：專家意見、描述性研究、病例報告。,第二節(jié) 系統(tǒng)綜述和meta分析,系統(tǒng)綜述 全面收集全世界所有有關研究，用統(tǒng)一的標準進行嚴格評價，篩選合格的文獻進行綜合，得出較可靠的結論。,針對某個主題進行的二次研究 在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎上進行 綜述過程依照一定的標準化方法 是循證決策的良好依據(jù),2.什么是M

11、eta-分析？,,The principle of meta-analysis,圖1 變異程度不同的兩個總體其樣本平均值與樣本含量之間的關系（左：血紅蛋白；右：血小板計數(shù)）,理想狀態(tài),我們把不同作者對相同問題進行的研究可以看作從同一總體中進行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設計得到的研究結果，并且我們可以找到每一項研究的結果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的結果。,實際情況,不同作者： 所使用的設計方

12、案會有一定的差別， 選擇的實驗對象有所不同， 研究結果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。 因此實際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。,,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the resul

13、ts. Meta分析是運用定量方法去概括（總結）多個研究結果的系統(tǒng)評價 《Evidence-Based Medicine》David Sackett等，第247頁的定義。,定義 以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關的多個研究并對這些研究的結果所進行的統(tǒng)計分析優(yōu)點 幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研究結果進行整合后所得到的綜合結果（證據(jù)）更有說服力

14、 區(qū)別 經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結果(Meta分析) 分析單位 原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計分析),,Meta分析,海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁,為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析,與傳統(tǒng)文獻綜述的區(qū)別,傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟

15、注重統(tǒng)計學是否“有意義”等價對待每篇文獻，無權重定性而非定量,系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究結果的綜合，提高原結果的統(tǒng)計效能，解決研究結果的不一致性，改善效應估計值回答原各研究未提出的問題,系統(tǒng)綜述與Meta分析的關系,系統(tǒng)綜述并非必須對納入研究進行統(tǒng)計學合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系

16、統(tǒng)綜述，因為其本質是一種統(tǒng)計學方法包含有對具同質性的多個研究進行Meta分析的系統(tǒng)綜述稱為定量系統(tǒng)綜述如果納入研究不具有同質性，則不進行Meta分析，而僅進行描述性的系統(tǒng)綜述，此類系統(tǒng)綜述稱為定性系統(tǒng)綜述,,綜述,,,Meta-分析,系統(tǒng)綜述,第三節(jié) 系統(tǒng)綜述的步驟和方法,提出問題，擬定研究計劃收集資料根據(jù)入選標準選擇合格的研究復習每個研究并進行質量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫分析資料總結報告,明確研究目的

17、提出檢驗假設 特殊注意的亞組 確定和選擇研究的方法和標準 提取和分析資料的方法和標準,一、擬定研究計劃,原則 多途徑、多渠道、最大限度 途徑 利用多途徑廣泛收集資料 多種電子資源數(shù)據(jù)庫 參考文獻的追溯 注意 未正式發(fā)表“灰色文獻”（grey literature）——這些文獻中可能包含陰性研究結果 會議專題論文 未發(fā)表的學位論文,二、收集資料,專著內的章節(jié),制藥工業(yè)的報告,臨床試驗注冊登記系

18、統(tǒng),手工檢索,檢索大量的文獻根據(jù)入選和排除標準進行仔細的篩選挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析,三、根據(jù)入選標準選擇合格的研究,,方法學質量　研究設計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機誤差的程度） 一般用可信限的寬度來表示外部真實性　研究結果外推的程度,四、復習每個研究并進行質量評估,隨機對照試驗(RCT)的方法學質量考察: 受試者分組是否真正隨機隨機方案是否隱藏是否詳細說明入選標準組間基線是否可比研究

19、過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應病例是否進行了詳細錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結果患者的依從性（compliance）如何,按事先制定的資料摘錄表內容提取相應變量并填表用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有 x 和S；計數(shù)資料要使用相同的率來表示雙重錄入,五、提取信息，填寫過錄

20、表，建立數(shù)據(jù)庫,,通常兩組間比較時 連續(xù)變量 平均差值 率差（rate difference） 二分變量 比值比（OR） 相對危險度（RR）,六、分析資料,,可以用直觀的圖示方法表示,七、總結報告,研究結果(線寬表示其95%CI),研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重,無效應線,各個研究合并后的效應估計

21、,),),,,,,第四節(jié) Meta分析的統(tǒng)計過程,1.計算每個研究的效應量及方差 2.計算每個研究效應量的權重 3.異質性檢驗 4.計算合并效應量 5.合并效應量的可信區(qū)間 6.合并效應量的檢驗,1.單個研究的統(tǒng)計量,(1)分類變量可選擇的統(tǒng)計量 比值比，相對危險度，率差。 (2)數(shù)值變量可選擇加權均數(shù)差（WMD） 或標準化均數(shù)差（SMD）為統(tǒng)計量。,2. 計算每個研究

22、的權重,將較多的權重分配給能使我們獲得較多信息的研究，這些研究具有：較多的研究對象較多的臨床事件較低的變異權重與變異呈反變關系,重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)，按統(tǒng)計原理，只有同質的資料才能進行合并或比較等統(tǒng)計分析，反之則不能。 因此，Meta分析過程需要對多個研究的結果進行異質性分析。產(chǎn)生異質性的原因 研究設計不同 試驗條件不同 試驗所定義的暴露、結局及其測量方法不同

23、 協(xié)變量的存在注 意 資料的“可合并性”,3、異質性檢驗,I2及計算,在Revman4.2及以后的軟件中，出現(xiàn)了新的異質性指標，即I2。其計算公式如下：,,式中的Q為異質性檢驗的卡方值 ，K為納入Meta分析的研究個數(shù)。,,I2的意義,在Revman中，I2可用于衡量多個研究結果間異質性程度大小的指標。這個指標用于描述由各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質性）占總變異的百分比。

24、 在Cochrane系統(tǒng)評價中，只要I2不大于50％，其異質性可以接受。,4.多個實驗效應的合并,將多個獨立研究的結果合并成某個單一的效應量,即用某個指標的合并統(tǒng)計量，以反映多個獨立研究的綜合效應。,合并統(tǒng)計量的兩種統(tǒng)計模型,固定效應模型（fixed effect model）:若多個研究具有同質性（無異質性）時，可使用固定效應模型。 隨機效應模型（random effect model）：若多個研究不具有同質

25、性時，先對異質性原因進行處理，若異質性分析與處理后仍無法解決異質性時，可使用隨機效應模型。,5.合并效應量的檢驗,用假設檢驗（hypothesis test）的方法檢驗多個獨立研究的總效應量（效應尺度）是否具有統(tǒng)計學意義，其原理與常規(guī)的假設檢驗完全相同。 兩種方法： ①u檢驗（Z檢驗） ②卡方檢驗（Chi-square test）,根據(jù)Z或（u）值或卡方值得到該統(tǒng)計量下概率（P）值。 若P≤0.

26、05, 多個研究的合并效應量有統(tǒng)計學意義； 若P＞0.05，多個研究的合并效應量沒有統(tǒng)計學意義。,6.合并效應量的可信區(qū)間,可信區(qū)間（confidence interval, CI）是按一定的概率估計總體參數(shù)所在的范圍（區(qū)間）。 在Meta分析中，常用可信區(qū)間進行假設檢驗，95％的可信區(qū)間與為0.05的假設檢驗等價。 此外，森林圖即是根據(jù)各個獨立研究的95％可信區(qū)間及合并效應量的95％可信區(qū)間繪制的。,OR與RR

27、的可信區(qū)間,若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計量時，其95％的可信區(qū)間與假設檢驗的關系如下： 若其95％CI包含了1，等價于P＞0.05,即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。 若其95％CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P＜0.05,即合并效應量有統(tǒng)計學意義。,WMD和SMD的可信區(qū)間,若選擇WMD和SMD為合并統(tǒng)計量時，其95％CI與假設檢驗的關系如下： 若其95％CI包含了0，等價于P＞0.05，

28、即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。 若其95％CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P＜0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。,分類變量的實例分析,實例一 抗高血壓藥物對老年心血管疾病的治療性研究,,,,數(shù)值變量的實例分析,實例二 飲食對痛風的影響研究,,,,,,1.單個效應量及方差計算,目前，數(shù)值資料的單個研究，主要使用加權均數(shù)差WMD和標準化均數(shù)差SMD來描述其效應量。 WMD和SMD的意義和可信區(qū)間

29、如同前述。,,Meta分析的局限性,目前，Meta分析的統(tǒng)計學方法尚不夠完善，還不能滿足不同資料類型和不同臨床設計方案的需要，如多個均數(shù)比較、等級資料比較時，仍無成熟的Meta分析方法。,第五節(jié) 偏倚及其檢查,偏倚的種類 偏倚的檢查,發(fā)表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（citation bias） 多次發(fā)表偏倚（multiplepublication bias）

30、有偏倚的入選標準（biased inclusion criteria）,一、偏倚的種類,定義 具有統(tǒng)計學顯著性意義的研究結果較無顯著性意義和無效的結果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效,（一）發(fā)表偏倚,解決辦法好的meta分析應包括所有與課題有關的可獲得的資料，但應盡最大可能收集未發(fā)表的研究先

31、行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應用統(tǒng)計學方法，計算拒絕結論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結果的影響,定 義 在已發(fā)表的研究中，陽性結果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產(chǎn)生原因 英語偏倚（English language bias） 文獻庫偏倚（Database b

32、ias）,（二）定位偏倚,產(chǎn)生原因支持陽性結果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響,（三）引用偏倚,產(chǎn)生原因陽性結果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復數(shù)據(jù)會高估療效,（四）多次發(fā)表偏倚,產(chǎn)生原因通常文獻入選標準由熟悉所研究領域的調查者來制定，那么這個標準就可能受調查者知識的影響對入選標準的處理可能導

33、致某些陽性結果的研究被選擇，而陰性結果的研究被排除,（五）有偏倚的入選標準,Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑 先根據(jù)一個基本的入選標準收集全部的研究再考慮不同的入選標準進行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnel plots）計算失效安全數(shù)（fail-safe number，Nfs）,二、偏倚的檢查,漏斗圖 相對于樣本量的效應值，是以研究的效應估計值作為橫坐標，樣本量作為縱坐標畫出的散點圖漏斗圖分析

34、 1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無 2.基于治療效應的精確度隨樣本量增大而增加這一事實,（一）漏斗圖分析,圖8-3 針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析 （Tang TL, 1999）,,,如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖),,樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內,樣本量大的研究結果集中在圖形上部一個較窄的范圍內,定義