缺血—再灌注損傷

1、缺血—再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury，IRI）,,定義 某些缺血的組織器官在恢復(fù)血流后，細(xì)胞功能障礙和結(jié)構(gòu)破壞反而加重，這種由血液再灌注引發(fā)的組織損傷加重的現(xiàn)象，稱為缺血—再灌注損傷。,病因—凡能引起重新恢復(fù)血流而導(dǎo)致組織損傷的因素，都可成為再灌注損傷的發(fā)生病因。,病因—常見血管疾病病因,影響因素,機制—缺血性損傷（IRI損傷的缺血階段）特點：1、組織的缺氧及微循環(huán)的淤滯；

2、2、水解酶激活呈對數(shù)型、自我放大型增長；3、ATP↓ 溶酶體漏出H+ 酸中毒 糖酵解↑ 乳酸↑4、不同組織對缺血耐受性不同（骨骼肌、空腸）,,,,缺血性損傷,機制—再灌注損傷特點：1、代謝、血栓形成、炎癥等方面組成；2、自由基作用、白細(xì)胞活化、鈣超載；3、非細(xì)胞元素作用—補體系統(tǒng)、活性氧、NO、促炎及抗炎細(xì)胞因子；,再灌注損傷,三 大

3、 機 制1、自由基的作用2、鈣超載的作用3、白細(xì)胞的作用,一、自由基的作用概念—自由基是外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱分類—非脂性自由基、脂性自由基、活性氧、其他自由基自由基化學(xué)性質(zhì)極為活潑，易于失去電子或奪取電子，能和各種細(xì)胞成分反應(yīng)造成損傷，其氧化作用強，有強烈的引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，引起胞質(zhì)膜蛋白及某些酶交聯(lián)成為二聚體或更大聚合物，導(dǎo)致蛋白失活，細(xì)胞喪失功能，甚至死亡。,自由基生成增多

4、的機制1、黃嘌呤氧化酶形成增多2、中性粒細(xì)胞聚集及激活3、線粒體膜損傷4、兒茶酚胺自氧化增加,⑴黃嘌呤氧化酶（XO）形成增多,⑵中性粒細(xì)胞聚集及激活正常生理：中性粒細(xì)胞在吞噬活動時氧耗↑，所攝氧大部分經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化，接受電子形成氧自由基以殺滅病原微生物,⑵中性粒細(xì)胞聚集及激活I(lǐng)R時，XO作用產(chǎn)生的自由基作用于細(xì)胞膜后產(chǎn)生具有趨化作用的白三烯等，引導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞聚集并釋放氧自由基,⑶線粒體膜損傷

5、,,⑷兒茶酚胺自氧化增加缺氧（應(yīng)激）下，交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)分泌大量兒茶酚胺，具有重要代償調(diào)節(jié)作用但兒茶酚胺氧化會產(chǎn)生氧自由基，所以過多的兒茶酚胺，尤其是其氧化產(chǎn)物，會造成組織細(xì)胞損傷。,自由基對生物膜的損傷作用,二、鈣超載的作用概念—鈣超載指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，嚴(yán)重時造成細(xì)胞死亡作用—造成生物膜損傷； Ca2+依賴性蛋白酶激活（蛋白酶、核酶等）；

6、 加重酸中毒（激活A(yù)TP酶→高能磷酸鹽水解→釋放大量H+）,鈣超載的作用生理—細(xì)胞外Ca2+濃度高出細(xì)胞內(nèi)萬倍，其維持由于：①胞膜對Ca2+的低通透性；②細(xì)胞膜鈣泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）逆電化學(xué)梯度將Ca2+主動轉(zhuǎn)運至細(xì)胞外；③通過肌漿網(wǎng)和線粒體膜上的鈣泵和Na+- Ca2+交換將胞質(zhì)Ca2+貯存于細(xì)胞器內(nèi)；④通過胞膜Na+- Ca2+交換將Ca2+轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外；⑤鈣在細(xì)胞內(nèi)與特殊配基形成可逆復(fù)合物。,鈣超載的作用,鈣超載

7、的機制主要發(fā)生于再灌注期，且主要是鈣內(nèi)流增加1、Na+- Ca2+交換異常2、蛋白激酶C（PKC）激活3、生物膜損傷（細(xì)胞膜損傷、線粒體膜損傷、溶酶體膜損傷、肌漿網(wǎng)膜損傷）,⑴Na+- Ca2+交換異常生理—細(xì)胞膜上Na+- Ca2+交換蛋白轉(zhuǎn)入1Na+同時轉(zhuǎn)出3Ca2+（正向交換）病理—缺血缺氧時，細(xì)胞內(nèi)pH降低，再灌注時細(xì)胞內(nèi)外pH差，激活Na+- H+交換，Na+進(jìn)H+出，胞內(nèi)Na+↑，且再灌注時恢復(fù)了能量供應(yīng)，

8、共同促進(jìn)了Na+- Ca2+反向交換，即Na+出Ca2+入，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷,⑵蛋白激酶C（PKC）激活,⑵蛋白激酶C（PKC）激活,⑵蛋白激酶C（PKC）激活,⑶生物膜損傷（細(xì)胞膜、線粒體膜、溶酶體膜、肌漿網(wǎng)膜）,缺血及再灌注造成生物膜損傷，使其通透性增加，細(xì)胞外Ca2+順濃度差進(jìn)入胞內(nèi)，或使細(xì)胞內(nèi)Ca2+重新分布，又可繼續(xù)加重生物膜的損傷，造成細(xì)胞功能紊亂與結(jié)構(gòu)破壞。,三、白細(xì)胞的作用白細(xì)胞聚集、激活介導(dǎo)的微血管損傷在臟器IR

9、中起重要作用。IR時，白細(xì)胞（主要中性粒）明顯增加，缺血輕組織白細(xì)胞聚集較少。白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，嵌頓、填塞毛細(xì)血管，形成無復(fù)流現(xiàn)象；釋放炎癥介質(zhì)，增加血管通透性，引起組織水腫，激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，釋放溶酶體酶，損傷破壞細(xì)胞,白細(xì)胞增多的機制1、黏附分子生成增多—白細(xì)胞與受損血管內(nèi)皮之間廣泛黏附、聚集；2、趨化因子生成增多—吸引大量白細(xì)胞進(jìn)入組織或黏附于血管內(nèi)皮。,IRI防治1、針對缺血病因，采取積極有效的

10、措施，在盡可能短的時間內(nèi)恢復(fù)缺血肢體的血流灌注（低壓、低流灌注可避免原缺血組織中氧和液體量急劇增高而產(chǎn)生大量自由基及引起組織水腫；低溫灌注可降低缺血組織代謝率，減少耗氧量及代謝產(chǎn)物堆積；低鈣液灌注可減輕鈣超載引起的組織損傷；低鈉液可減輕細(xì)胞腫脹等）,IRI防治2、自由基清除劑（分為低分子自由基清除劑和酸性自由基清除劑。低分子包括Vit E、Vit A、半胱氨酸、抗壞血酸、谷胱甘肽，提供電子使自由基還原，抑制脂質(zhì)過氧化酶。酸性包括過

11、氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD），可清除H2O2及OH·的前身O2-。丹參、甘露醇也可清楚自由基）,IRI防治3、白細(xì)胞黏附分子（CD18）和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）的單克隆抗體4、補充外源性ATP、細(xì)胞色素等5、鈣離子拮抗劑的應(yīng)用6、缺血預(yù)適應(yīng)與缺血后適應(yīng)（前者指缺血前反復(fù)多次的短期缺血使機體組織器官對隨后更長時間IRI產(chǎn)生明顯保護(hù)作用的一種適應(yīng)性反應(yīng)；后者是缺血后多次短暫阻塞。兩