2015esmo腸癌最新研究進(jìn)展

1、2015 ESMO最新研究進(jìn)展：靶向藥物與疾病管理,CRC患者基因檢測：血漿 vs. 組織靶向藥物治療：安全性、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物不同給藥方式：靜脈或口服G13D基因突變型患者生存分析未來腸癌分型發(fā)展方向,目錄,基于血液的RAS突變檢測以指導(dǎo)mCRC抗EGFR治療：循環(huán)血腫瘤DNA與基于組織的RAS檢測結(jié)果一致,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,循環(huán)游離腫瘤DNA(ctDNA)

2、vs. 組織,安全、便利侵入性最小，風(fēng)險(xiǎn)最低信息更準(zhǔn)確腫瘤組織樣本可能無法代表患者疾病當(dāng)前的突變狀態(tài)文獻(xiàn)記錄的FFPE組織*DNA降解/脫氨基可能降低其敏感性及準(zhǔn)確性無選擇偏倚同一樣本評估原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，腫瘤異質(zhì)性不再是問題可監(jiān)控可多次評估以觀察藥物療效及耐藥,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,* FFPE組織: 福爾馬林固定后石蠟包埋的組織.,基于血液的RAS檢測、m

3、CRC治療選擇及耐藥檢測,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,RAS一致性分析,目的：評價(jià)基于血液的RAS突變檢測是否可靠，從而替代基于腫瘤組織的RAS檢測用以決定mCRC患者是否需要抗EGFR治療方法：比較血漿中RAS突變狀態(tài)(BEAMing技術(shù)檢測，使用擴(kuò)展RAS基因組)與標(biāo)準(zhǔn)方法檢測的FFPE腫瘤組織結(jié)果，判斷76例患者的RAS突變結(jié)果：陽性/陰性或總體一致新診斷的IV期CRC(n

4、=50)：一線抗EGFR治療采血/腫瘤切除前血漿準(zhǔn)備完畢復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的CRC(n=26)：后線抗EGFR治療血漿樣本并非時(shí)間匹配如可行，對RAS結(jié)果不一致的病例使用BEAMing技術(shù)復(fù)檢組織,回顧性研究：當(dāng)?shù)胤椒?zhǔn)備血漿,用各種SOC技術(shù)(Sanger測序/焦磷酸測序/NGS)進(jìn)行組織檢測前瞻性研究：采血樣本/標(biāo)準(zhǔn)血漿準(zhǔn)備/DNA從新鮮組織獲得，用BEAMing復(fù)檢不一致的案例，研究結(jié)果更易處理,Jones FS, et al.

5、2015 ECC Abstract 2012.,血漿 vs. 組織IV期CRC患者RAS檢測結(jié)果一致性比較,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,Volume 20 Number 4 April 2014 Nature Medicine,,IV期CRC患者血漿 vs. 組織RAS檢測結(jié)果一致性,Volume 20 Number 4 April 2014 Nature Medicine

6、,KRAS與BRAF在不同人種的突變比例,JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, Vol. 107, No 10,,,不同人種Ⅲ期大腸癌的預(yù)后,JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, Vol. 107, No 10,CRC患者基因檢測：血漿 vs. 組織靶向藥物治療：安全性、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物不同給藥方式：靜脈或口服G13D基因突變型患者生存分析未來腸癌分型發(fā)展方向,目錄,MAAT：4項(xiàng)

7、貝伐珠單抗用于mCRC的觀察性/IV期研究中的安全性結(jié)果,目的：通過使用從4向觀察性或IV期研究來評價(jià)嚴(yán)重貝伐珠單抗相關(guān)AESIs的發(fā)生率ARIES, BEAT, BRiTE和CONCERT匯總的患者水平數(shù)據(jù)(n=5911)每個(gè)研究中，患者接受了貝伐珠單抗+化療的一線治療，預(yù)先收集了生存和安全性數(shù)據(jù)除了在BEAT研究中，化療方案規(guī)定為氟尿嘧啶單藥或聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康以外，其他研究中化療的選擇基于醫(yī)生的決定,AESI=特別關(guān)

8、注的不良事件,Hurwitz, et al. ECC 2015 Abstract 2141,MAAT：4項(xiàng)貝伐珠單抗用于mCRC的觀察性/IV期研究中的安全性結(jié)果,多數(shù)嚴(yán)重貝伐珠單抗相關(guān)AESIs發(fā)生于貝伐珠單抗給藥后的4個(gè)月內(nèi)，支持長期使用貝伐珠單抗具有一個(gè)良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比,AESI=特別關(guān)注的不良事件,Hurwitz, et al. ECC 2015 Abstract 2141.,瑞戈非尼治療結(jié)直腸癌患者可誘導(dǎo)肺轉(zhuǎn)移灶形成空洞

9、：III期CORRECT研究數(shù)據(jù),Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 研究背景與設(shè)計(jì),Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 基線特征,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: RECIST療效,Ricotta R, et al. 201

10、5 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 影像學(xué)療效,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 第8周與基線時(shí)的空洞形成情況比較,基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加的腫瘤轉(zhuǎn)移灶),Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,

11、CORRECT研究: 結(jié)論,mCRC患者接受瑞戈非尼治療期間第8周時(shí)出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移的頻率較高該影像學(xué)改變與第8周無進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減小相關(guān)，這使得其可成為前瞻性驗(yàn)證無進(jìn)展生存早期信號的影像學(xué)標(biāo)志根據(jù)空洞情況與其他影像學(xué)參數(shù)(腫瘤縮小、RECIST療效、肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤密度)評估生存終點(diǎn)(PFS和OS)的研究正在進(jìn)行中,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,COMETS: 在FOLFIRI/貝伐珠

12、單抗難治性K-RAS wt的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較二線/三線治療不同給藥順序(伊立替康/西妥昔單抗治療后給予FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4治療后給予伊立替康/西妥昔單抗)的III期多中心試驗(yàn),Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存(PFS)為了達(dá)到檢測HR 0.57有80%的把握度來支持其中一種給藥順序，即總體中位PFS從4

13、個(gè)月增加至7個(gè)月(I型錯(cuò)誤5%,雙側(cè),使用Mantel-Cox版log-rank檢驗(yàn))，需要101例事件。因此為了達(dá)到目標(biāo)事件數(shù)，需要110例可評估患者次要終點(diǎn)：總生存(OS)，2線和3線治療的PFS，總緩解率，安全性,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 基線特征,A組：西妥昔單抗/伊立替康后給予FOLFOXB組：FOLFOX后給予西妥昔單抗/伊立替康,Cascinu

14、S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 研究結(jié)果,A組：西妥昔單抗/伊立替康后給予FOLFOXB組：FOLFOX后給予西妥昔單抗/伊立替康,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 3/4級不良事件,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,A組：西妥昔單抗/伊立替康后給予FOLFOXB組

15、：FOLFOX后給予西妥昔單抗/伊立替康,COMETS: 總結(jié)與結(jié)論,在K-RAS WT 患者中，貝伐珠單抗治療后立即給予西妥昔單抗似乎不那么有效本研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，毒性與給藥順序無關(guān)我們的發(fā)現(xiàn)支持臨床前和臨床數(shù)據(jù)，表明VEGF阻滯后EGFR抑制劑療效不佳 (Ellis 2004;Norguet,2013;Ciardiello 2004)這些結(jié)果有助于解釋FIRE-3試驗(yàn)中給藥順序方面的數(shù)據(jù)(Heinemann,2014;Mod

16、est,2015)靶向藥物的給藥順序似乎與患者的優(yōu)化管理相關(guān)根據(jù)研究結(jié)果，我們推測：對于RAS野生型患者，不應(yīng)在貝伐珠單抗治療后立即給予西妥昔單抗治療,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,CRC患者基因檢測：血漿 vs. 組織靶向藥物治療：安全性、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物不同給藥方式：靜脈或口服G13D基因突變型患者生存分析未來腸癌分型發(fā)展方向,目錄,一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于mCRC

17、的觀察性隊(duì)列研究：HGCSG0802研究的更新分析，比較靜脈FU/奧沙利鉑+貝伐珠單抗和口服FU/奧沙利鉑+貝伐珠單抗,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,HGCSG0802研究: 研究設(shè)計(jì),有研究顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中使用靜脈FU和口服FU的療效相似此次分析是HGCSG0802觀察性隊(duì)列研究中靜脈或口服FU/OX+貝伐珠單抗的亞組分析研究終點(diǎn)：PFS、TTF、ORR和安

18、全性兩個(gè)組的基線特征基本平衡口服組PS 0-1的患者更多靜脈組肝轉(zhuǎn)移的患者更多,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,HGCSG0802研究: 研究結(jié)果,結(jié)論：HGCSG0802亞組分析結(jié)果顯示，靜脈或口服FU/OX+貝伐珠單抗兩組間療效無顯著差異，安全譜不同。,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,CRC患者基因檢測：血漿 vs.

19、 組織靶向藥物治療：安全性、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物不同給藥方式：靜脈或口服G13D基因突變型患者生存分析未來腸癌分型發(fā)展方向,目錄,西妥昔單抗單藥或西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療KRAS WT或G13D突變型轉(zhuǎn)移性CRC患者的隨機(jī)II期試驗(yàn)：G13D基因突變型患者的主要分析 (ICECREAM),Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM: Irinotecan Cetuxim

20、ab Evaluation and the Cetuximab Response Evaluation Among Mutants,ICECREAM研究: 研究設(shè)計(jì),比較西妥昔單抗單藥治療與西妥昔單抗+伊立替康治療的隨機(jī)開放II期研究主要終點(diǎn)：6個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：RR、OS、QOL隨訪12個(gè)月,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: 基線特

21、征,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突變患者療效,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突變患者QOL,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突變患者6個(gè)月PFS,Segelov E, e

22、t al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突變患者緩解率 & 最大程度腫瘤緩解,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突變患者總生存,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: 討論意見,討論強(qiáng)調(diào)了這項(xiàng)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)不均衡—尤

23、其是納入伊立替康治療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的患者雖然臨床前和臨床數(shù)據(jù)都顯示了西妥昔單抗+伊立替康在伊立替康難治患者中是有協(xié)同活性的，但在G13D突變的mCRC患者中卻沒有表現(xiàn)“沒有證據(jù)支持KRAS G13D突變的患者使用抗EGFR MAbs恰當(dāng)?shù)厥褂每笶GFR MAbs仍然存在挑戰(zhàn)…(這項(xiàng)研究)也沒有改變臨床實(shí)踐“—— E. Van Cutsem,ICECREAM研究: 結(jié)論,G13D基因突變型mCRC患者未能從西妥昔單抗單藥治

24、療中獲益西妥昔單抗+伊立替康聯(lián)合治療達(dá)到了客觀緩解且使PFS延長，Quad WT組的結(jié)果可能有助于確定西妥昔單抗+伊立替康聯(lián)合治療是否確實(shí)有協(xié)同效應(yīng)，亦或歸因于伊立替康再次應(yīng)用的療效ICECREAM例示了國際合作可招募罕見分子亞型患者進(jìn)入前瞻性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)對于驗(yàn)證回顧性假設(shè)是必要的,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,后線治療研究：G13D基因突變型OS與PFS,JAMA, Oct

25、ober 27, 2010 Vol 304, No. 16,后線治療研究： G13D基因突變型OS與PFS,JAMA, October 27, 2010 Vol 304, No. 16,后線治療研究： G13D基因突變型ORR,JAMA, October 27, 2010 Vol 304, No. 16,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突變型與OS PFS ORR,Volume

26、 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突變型患者的OS,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突變型患者的ORR,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突變型患者的OS,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突變型患者的ORR,Cancer Chemo

27、ther Pharmacol (2013) 71: 265-272,G13D基因突變型患者 vs. KRAS野生型患者的ORR,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71: 265-272,G13D基因突變型患者 vs. KRAS 突變患者的ORR,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71: 265-272,G13D基因突變型患者的OS與 PFS,Cancer Chemoth

28、er Pharmacol (2013) 71: 265-272,CRC患者基因檢測：血漿 vs. 組織靶向藥物治療：安全性、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物不同給藥方式：靜脈或口服G13D基因突變型患者生存分析未來腸癌分型發(fā)展方向,目錄,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,結(jié)直腸癌CMS分型的思考,Nature Medicine publi

29、shed online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,CMS分型的生物特點(diǎn),Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,結(jié)直腸癌CMS分型,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,CMS分型復(fù)發(fā)

30、后OS,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,CMS分型復(fù)發(fā)后OS,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,總結(jié)IV期CRC患者血漿 vs. 組織RAS檢測結(jié)果一致性較高：對檢測方法要求嚴(yán)格，目前尚無法應(yīng)用于臨床實(shí)踐多數(shù)嚴(yán)重貝伐珠