2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、臨床藥師視角中抗菌藥物的合理應用,天津市南開醫(yī)院 劉家寶,個人簡介,工作部門:藥劑科臨床藥學室職稱:副主任藥師目前于心內(nèi)科及重癥科查房,與醫(yī)師探討用藥方案;配合院內(nèi)精神,做好抗菌藥物臨床應用的相關(guān)工作。,耐藥性,Result of antibiotic abuse,濫用,二重感染,過敏反應,感染未有效控制,反而加重,,我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。,細菌耐藥的現(xiàn)狀,40年代純化獲得青霉素,60年代研制成第一代頭

2、孢菌素,各種?-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應用于臨床,真菌或機會菌,特別是三代頭孢的廣泛應用,針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多,,,,幾十年來抗生素的進一步開發(fā),,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,,,,,抗菌藥物合理應用的必然性,感染性疾病面臨新局面: 新出現(xiàn)的感染; 已經(jīng)控制的感染“死灰復燃”; 細菌耐藥; 宿主的變化:老年人、免疫抑制宿主增加,目前需要的是: 優(yōu)

3、化抗生素治療,ß-內(nèi)酰胺類:青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯等;氨基糖苷類:阿米卡星、依替米星等;大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素、阿奇霉素等;糖肽類:萬古霉素、去甲萬古霉素等;喹諾酮類:環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等;四環(huán)素及其衍生物類:美滿霉素、替加環(huán)素等;林可霉素類:克林霉素磺胺類:磺胺嘧啶等,臨床常用抗菌藥物的化學結(jié)構(gòu)分類,優(yōu)化抗生素治療策略,抗菌藥物的應用指征查明感染病原,根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌

4、作用及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制定根據(jù)病生理情況調(diào)整給藥方案,一、抗菌藥物的應用指征,指征2:由真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體等病原微生物所致的感染,缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者不宜使用抗菌藥物,指征1:細菌性感染,用藥指征明確,臨床用藥指征應明確, “XX待查、腹痛”等診斷不作為抗菌藥物應用指征。,二、盡早查明感染病原,根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用

5、抗菌藥物,抗菌藥物品種的選用原則上應根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療,獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后,對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。,三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥,藥效學:抗菌作用獨特,對患者安全,最好還能增強機體免疫能力藥動學:在感染部位藥物濃度足夠高,“理想”品種,PK/PD—— 指導合理用藥和防止耐藥的新理論,,,,,,,,,A U,C,藥動學,藥效學,,PK/

6、PD的主要參數(shù),PK:Cmax、AUC、T1/2 PD:MIC PK/PD:AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC,PK / PD parameters,,‘hour,(μg/mL),,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率

7、選藥 輕、中度感染:口服易吸收的抗菌藥 嚴重的感染:宜選用靜脈給藥,以避免口服或肌 注時各種因素對其吸收的影響。,根據(jù)藥動學特點選擇抗菌藥- PK,⑵根據(jù)藥物的分布特點選藥 不同的抗菌藥其分布特點不同,不同部位的感染應選擇相應部位藥物濃度高的抗菌藥。 腦膜炎 青霉素G、SD、第三代頭孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、

8、環(huán)丙 前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ+TMP、四 膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松; 慶大等、氨芐、哌拉 胎兒循環(huán) 氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類(不用),⑶根據(jù)藥物的排泄特點選藥 ①泌尿道感染:主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等,尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上;②膽道感染:膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、克林、氨芐、第三代頭孢等

9、,可達血藥濃度的數(shù)倍以上。,根據(jù)藥效學特點選擇抗菌藥- PD,抗菌活性 ?主要參數(shù):最低抑菌濃度(MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度(MBCs;Minimal Bacterici

10、dal Concentrations),,? 優(yōu)點:評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性,PAE (抗生素后效應):系指細菌與抗菌藥短暫接觸,當藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度(MIC)或消除后,細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應。 PAE成為設(shè)計給藥方案新的參考依據(jù)之一,,?MIC、MBC的缺點(缺憾): 體外實驗;影響因素多;不能說明殺菌活性的持續(xù)時間,也不能提供是否有 抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用,抗生素PK/PD分

11、類,Ⅰ類: “濃度依賴型”抗生素①代表藥:氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義:殺菌作用取決于峰濃度(Cmax),與作用時間關(guān)系不密切。當血藥濃度超過MIC甚至達到8~10×MIC時,達到最大的殺菌效應③特點:⑴有首次接觸效應(first exposure effect) ⑵有較長的抗生素后效應④用藥方案:通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。但因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān),應

12、監(jiān)測血藥濃度,保證其安全性,氨基糖苷類-PK/PD給藥,PK/PD類型 濃度依賴型抗生素 Cmax/MIC 達到 8-12,可達到90%以上的有效率。 1日1次給藥可以達到較高的Cmax,使藥物的抗菌活性增加。,氨基糖苷類-PK/PD給藥,具有確切的PAE 與藥物濃度呈正相關(guān),1日1次給藥可以增加藥物濃度,延長 PAE; PAE一般為2-4h(0.5-8h)。,氨基糖苷類-PK/PD給藥,適應性耐藥細菌暴

13、露于氨基糖苷類藥物后,很快出現(xiàn)的殺菌作用暫時的、可逆的不應答現(xiàn)象,主要見于革蘭陰性菌。一般給藥2h出現(xiàn),6-16h耐藥性最高,24h部分恢復,40h完全恢復, 采用1日1次給藥方案,再次給藥時細菌敏感性已恢復,可獲良好療效。,氨基糖苷類-PK/PD給藥,氨基糖苷類毒性損害 機制:氨基糖苷類在上皮細胞溶酶體內(nèi)積聚,形成髓樣體,抑制磷脂酶與神經(jīng)鞘磷 脂酶。 預防關(guān)鍵:減少藥物進入耳腎細胞內(nèi)。 研究顯示,耳腎細胞攝取氨

14、基糖苷的過程具有飽和性, 故1日1次給藥不會增加耳腎細胞內(nèi)的藥物累計。,,,,濃度依賴性抗生素Cmax/MIC,確切的PAE,反復給藥適應性耐藥,,毒性不增加,,ONCE-DAILY1.提高療效2.不增加不良反應3.藥物經(jīng)濟與依從,,,,,Ⅱ類: “時間依賴型”抗生素①代表藥:大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等②定義:殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度,與同細菌接觸時間密切相關(guān),而與Cmax關(guān)系較小。

15、當4×MIC時,MIC和PAE已達最大值,即殺菌效應便達到了飽和的程度.③特點:此類藥物無首次接觸效應,又有較強的PAE.④用藥方案:關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是Cmax(%T=超過MIC的時間+藥物的PAE時間),Ⅲ類:其它“時間依賴型”抗生素①代表藥:大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等。②定義:同II類,此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān),而與Cmax關(guān)系較?、厶攸c:無首次

16、接觸效應,并具極短的PAE者。④用藥方案:持續(xù)靜脈給藥或多次給藥,維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度(%T>MIC至少在40%~50%時,才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性),藥效學及藥代動力學重要參數(shù)-時間依賴型的抗生素,T>MIC:血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%:血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值,即,MIC90,時間,濃度,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌

17、藥物特點制訂,根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案,包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥,給藥劑量,按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量(治療劑量范圍高限):重癥感染(如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等)和抗菌藥物不易達到部位的感染(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等)較小劑量(治療劑量范圍低限):單純性下尿路感染,由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度。,最佳劑量,,ATS/IDSA.

18、Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,給藥途徑,輕癥感染應選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥,病情好轉(zhuǎn)應及早轉(zhuǎn)為口服給藥??咕幬锏木植繎靡吮M量避免:皮膚黏膜局部應用抗菌藥物在感染部位不能達到有效濃度,反易引起過敏反應或?qū)е履退幘a(chǎn)生,因此局部應用只限于少數(shù)情況。,給藥次數(shù),青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者,應

19、一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。,療 程,抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72~96小時,特殊情況,妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈,并防止復發(fā)。,聯(lián)合應用,聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用,以增強療效,擴大抗菌范圍,延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生,降低

20、毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥,不僅不能達到上述目的,反而增加不良反應的發(fā)生率, 所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。,聯(lián)合用藥的注意事項,① 聯(lián)合用藥時應注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學,藥動學之間的配伍禁忌與相互作用② 聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況,且一般二藥聯(lián)合即可,無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應有明確的針對性,防止盲目的組合,聯(lián)合用藥,SMZ.CO.+蘇打片諾氟沙星+蘇打片,克林霉素+丁胺卡那莫西沙星+甲硝唑,聯(lián)合用藥應有明確

21、的針對性,防止盲目的組合,抗菌藥物大致分為4大類: I 類:繁殖期或速效殺菌劑,如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類:靜止期或慢效殺菌劑,如氨基糖苷類Ⅲ類:速效抑菌劑,如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類:慢效抑菌劑,如磺胺類。,▲Ⅰ+Ⅱ→協(xié)同作用(青+慶) Ⅰ類引起細胞壁缺損,有利于Ⅱ類藥物進入細菌 細胞內(nèi)作用于靶位。▲Ⅰ+Ⅲ→拮抗作用(青+紅或青+氯) Ⅲ類因快速抑制細菌細胞內(nèi)蛋白合成,使細菌處于靜止狀態(tài),致使作用于細菌繁殖期

22、的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱,而出現(xiàn)拮抗作用。,,,▲Ⅰ+Ⅳ→相加作用(青+磺胺)▲Ⅱ+Ⅲ→相加或增強作用(慶+紅) ▲Ⅱ+Ⅳ→毒性增加(慶+磺胺)▲Ⅲ+Ⅳ→相加作用(氯+SD) 注:1、抗菌譜一致的同一類藥物,一般不作聯(lián)用,如氨基糖苷類藥物之間。 2、作用機制(靶點)相似的藥物不能合用,如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗(50S亞基),,,五、個體化給藥,特殊生理狀態(tài)  老年人 新生兒 兒童 孕

23、婦 特殊病理狀態(tài) 肝功能不全 腎功能不全,老人的病理生理特點,腎功能減退,半衰期延長,血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低,胃、尿、膽汁中常有菌水量減少,藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少,游離藥物多,,老人抗菌治療,宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時) 劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態(tài),心功能、水鹽平衡,,小兒的病理生理特點,肝藥酶系統(tǒng)不成熟,血濃度偏高腎發(fā)育不全,藥物排

24、泄減少胞外溶液量大,藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松,游離藥物多,,小兒抗菌治療,劑量宜低,按體表面積或體重折算避免應用毒性明顯的藥物:氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注,,孕婦的病理生理,血容積大,腎血流量大,分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤,影響胎兒,,妊娠期抗菌藥物的選用,TMP、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺,磺胺藥、氯霉素,四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥+TMP

25、、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、(去甲)萬古霉素,青霉素類、頭胞菌素類、其他?—內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類(除酯化物),妊娠早期避免應用妊娠后期避免應用 妊娠全程避免應用權(quán)衡利弊 謹慎應用 妊娠全程可應用,,慢性肝炎或肝硬化的患者: 可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類;但林可霉素、紅霉素、 利福平、四環(huán)素等應慎用。,肝功能不良時應用抗菌藥的原則,避免或慎用主要

26、在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán) 及肝有損害的藥物。,如:氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→選血系 統(tǒng)毒性↑→新生兒及早產(chǎn)兒禁用。,,腎功能減退時應用抗菌藥的原則,盡量避免使用腎毒性藥物盡量選用經(jīng)腎排泄為主、低毒的品種應按腎功能減退程度減量輕度腎功能損傷2/3~1/2中度1/2~1/5重度1/5~1/10,,腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用,可選用,按原治療量或略減量 紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素

27、、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、 乙胺 丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用,劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡 肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應用,確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用慶大霉素、妥布霉

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