低溫新生兒缺氧缺血性腦病神經(jīng)保護(hù)治療

1、低溫-新生兒缺氧缺血性腦病神經(jīng)保護(hù)治療Hypothermia: Hypoxic Ischemic Encephalopathy（HIE）,,新生兒HIE現(xiàn)狀,WHO報(bào)道1-6 ‰，美國(guó)HIE發(fā)生率2.8‰，其中10-15%死亡，25-30%留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（神經(jīng)損害、智力低下、腦癱和癲癇）中國(guó)尚無(wú)具體數(shù)據(jù)，但新生兒窒息仍是新生兒死亡重要原因，廣東省統(tǒng)計(jì)2003.01-2005.12三年，有效調(diào)查人數(shù)28 716例中發(fā)現(xiàn)HIE病

2、例265例， HIE發(fā)病率為9.2‰。 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志2008，7：（1）42-45,HIE診斷（國(guó)外）,1996年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)和美國(guó)兒科學(xué)（APP）出生時(shí)臍動(dòng)脈血pH<7.0Apgar評(píng)分0～3分持續(xù)5min以上意識(shí)、肌張力、反射改變和驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征生后短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器(心血管

3、、胃腸、肺、血液或腎臟)功能障礙,the Sarnat classification,HIE診斷（國(guó)內(nèi)）,1989年至今，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組前后3次修定了新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004長(zhǎng)沙）有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)[胎心<100次，持續(xù)5 min以上和(或)羊水Ⅲ度污染]，或在分娩過(guò)程中有明顯窒息史出生時(shí)有重度窒息，Apgar評(píng)分1min ≤3分，并延續(xù)至5 min時(shí)仍≤

4、5分；或出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.0出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)24 h以上排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷,HIE分度（國(guó)內(nèi)）,HIE病理生理,原發(fā)性細(xì)胞損傷階段(原發(fā)性能量衰竭)：腦血流、氧、代謝底物下降—無(wú)氧糖酵解取代氧化磷酸化，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生不足，乳酸堆積，離子泵功能受損，興奮性氨基酸釋放、細(xì)胞內(nèi)自由基、游離脂肪酸堆積致細(xì)胞腫脹、溶解、壞死 能

5、量恢復(fù)階段(“潛伏期”)：窒息復(fù)蘇后，腦氧合和灌注恢復(fù)，細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸和ATP水平迅速或部分恢復(fù)，細(xì)胞水腫暫時(shí)減輕遲發(fā)性細(xì)胞損傷階段(繼發(fā)性能量衰竭)：線粒體功能障礙，能量代謝發(fā)生第2次衰竭，促發(fā)凋亡,Timing: why is it so critical? Stroke 1991; 22: 516-21.,皮

6、層阻抗皮層電活動(dòng),Timing: why is it so critical?,primary cerebral energy failur-30-60min 細(xì)胞有恢復(fù)可能 secondary phase of injury ：cytotoxic edema, seizures, cerebral hyperperfusion and ultimately cell death (3 days later)-不可逆 the

7、 secondary phase as 6-8h may start as late after the end of the insult and continue for at least 48-72h NeuroRx 2006;3:154e69,HIE治療,維持呼吸功能，維持CO2在正常范圍維持循環(huán)功能穩(wěn)定，避免低血壓、酸中毒謹(jǐn)慎液體處理（SIADH、ATN）治療驚厥糾正代謝紊亂：糖、鈣

8、、鎂、電解質(zhì)監(jiān)測(cè)其它臟器功能神經(jīng)保護(hù)的藥物治療目前無(wú)臨床研究的證據(jù)低溫治療,低溫潛在腦保護(hù)作用,輕度低溫通過(guò)降低糖代謝及氧耗有助于維持腦代謝降低血管性水腫、出血、及中性粒細(xì)胞的滲出抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放及細(xì)胞內(nèi)鈣的超載抑制自由基的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞及臟器免受再灌注后損傷通過(guò)增加IL-10、抗炎介質(zhì)、降低TNF-a，抑制缺氧后凝血過(guò)程的激活通過(guò)降低caspase-3活性及增加抗凋亡蛋白BCL2的表達(dá)降低腦損傷 ，減少神經(jīng)元細(xì)胞

9、的凋亡,低溫-HIE 臨床需解決問(wèn)題？,低溫用于新生兒HIE有效性和安全性降溫技術(shù)? 全身性和/或選擇性頭部降溫、溫度？治療的時(shí)間窗、持續(xù)時(shí)間、如何復(fù)溫是否有臨床、生化指標(biāo)、電生理及影像學(xué)判斷其有效性,Clinical Trials of Hypothermic Neural Rescue,Gluckman PD, et al. Selective head cooling with mild systemic hypo

10、thermia after neonatal encephalopathy: multicenter randomized trial. Lancet 2005;365:663-70.Shankaran S, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353:1574-84. A

11、zzopardi DV, et al. TOBY Study Group: Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009;361:1349-58. Simbruner GR, neo.nEURO.network Trial Participants. Systemic hypothermia after neon

12、atal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010;126:e771-8. Shao XM, et al.Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a multicenter rand

13、omized controlled trial in China. J Pediatr 2010;157:367-72. Jacobs SE, et al. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch Pediatr Ado

14、lesc Med 2011;165:692-700.,Gluckman PD（ CoolCap Study Group） Lancet 2005;365:663-70(國(guó)際多中心-新西蘭）,234 例足月兒 中重度HIE伴有異常aEEGApgar 評(píng)分≤ 5 持續(xù) 10 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、pH ＜7·00、 BE≤ - 16 mmol/L 生后6h內(nèi) 選擇性頭部+全身直腸溫度34-35 ℃

15、 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/haEEG變化、死亡率、18月后遺癥,結(jié)論,73/110 (66%) allocated conventional care and 59/108 (55%) assigned head cooling died or had severe disability at 18 months (odds ratio 0·61; 95% CI 0·34–1·09, p=0

16、3;1). 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Predefined subgroup analysis suggested that head cooling had no effect in infants with the most severe aEEG changes (n=46, 1·8; 0·49–6·4, p=0·51), but was beneficial in infants with less

17、severe aEEG changes (n= 172, 0·42; 0·22–0·80, p=0·009). 非極重度aEEG改變的HIE治療是有益的,Shankaran S,（美國(guó)NICHD） N Engl J Med 2005;353:1574-84,239 例＞36周 中重度HIEApgar 評(píng)分≤ 5 持續(xù) 10

18、 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、pH ＜7·00, BE≤-16 mmol/L 生后6h內(nèi) 食道溫度33.5 ℃ 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/h死亡率、18-22月中重度殘疾發(fā)生率,結(jié)論,Whole-body hypothermia reduces the risk of death or disability in infants with moderate or severe hypoxic–isc

19、hemic encephalopathy低溫治療安全有效降低中、重度HIE患兒病死率和殘疾發(fā)生率,Azzopardi DV (英國(guó) TOBY Study Group) N Engl J Med 2009;361:1349-58,325 例＞36周 中重度HIEApgar 評(píng)分≤ 5 持續(xù) 10 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、生后1h 時(shí) pH

20、 ＜7·00、 BE≤-16 mmol/L 生后6h內(nèi) 直腸溫度33.5 ℃ 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/h死亡率、18月殘疾發(fā)生率（MDI＜70，GMFCS 3-5分）,結(jié)論,低溫組： 42 例死亡和32 例存活但伴有嚴(yán)重殘疾,，正常溫度組：44 例死亡和42 例嚴(yán)重殘疾(relative risk for either outcome, 0.86; 95%CI 0.68 to 1.07; P = 0.17). 低溫

21、組增加無(wú)殘疾的生存率(relative risk, 1.57; 95% CI,1.16 to 2.12; P = 0.003). 低溫組腦癱發(fā)生率下降 (relative risk, 0.67; 95% CI, 0.47 to 0.96; P = 0.03) 改善MDI、PDI （Bayley Scales）的評(píng)分 (P = 0.03 for each) 和 the Gross Motor Function Classificati

22、on System （P = 0.01）,Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data BMJ 2010;340:c363,Conclusions In infa

23、nts with hypoxic-ischaemic encephalopathy, moderate hypothermia is associated with a consistent reduction in death and neurological impairment at 18 months.,,death or disability,on survival with normal neurological funct

24、ion,近期和18月預(yù)后評(píng)估,,Apgar 評(píng)分≤ 5 持續(xù) 10 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、生后60min 時(shí) pH ＜7·00、 BE≤ -16 mmol/L生后6h內(nèi) 直腸溫度33.5 ℃ 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/haEEG異常死亡率、18-21月殘疾發(fā)生率,胎齡＞36周，出生年齡＜6h,Georg Simbruner， neo.nEURO.network RCT Pediatric

25、s 2010;126;e771-8（德國(guó)）,全身降溫對(duì)嚴(yán)重HIE具有神經(jīng)保護(hù)作用 降低死亡率及嚴(yán)重殘疾發(fā)生率,,低溫的付作用,Xiao-mei Shao (the China Study Group) J Pediatr 2010;157:367-72（中國(guó)）,194例 （100例低溫組、94例正常體溫）納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡＞37周；體重＞2500g；Apgar評(píng)分1min

26、≤3 分、5min≤5分；臍帶血 pH <7.0 or BE ≤16mmol/L；出生5min內(nèi)需要復(fù)蘇或機(jī)械通氣出生6h內(nèi)選擇性頭部降溫（鼻咽部溫度34℃）及輕度全身降溫（直腸溫度34.5-35℃），持續(xù)72h后復(fù)溫評(píng)價(jià)：死亡率及18月神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后,近期及遠(yuǎn)期結(jié)果,主要不良反應(yīng)及死亡原因,主要付作用：心律紊亂、嚴(yán)重出血、靜脈栓塞、內(nèi)環(huán)境紊亂死亡原因：HIE、呼衰、腎衰、嚴(yán)重出血,Susan E. the Infant

27、Cooling Evaluation Collaboration Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165(8):692-700（澳大利亞）,胎齡＞35周，體重＞2000g，中、重度HIEApgar 評(píng)分出生10min ≤5分，持續(xù)機(jī)械通氣10分鐘以上，代謝性酸中毒 (臍血 pH＜7.00 生后60min時(shí)BE≤-12)全身降溫，直腸溫度33-34℃，生后6h內(nèi)持續(xù)72h，復(fù)溫0.5℃/2h評(píng)價(jià)：死亡率

28、及2歲時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后,主要結(jié)果,低溫治療伴隨不良反應(yīng),6項(xiàng)RCT研究結(jié)果,低溫治療有效性,低溫對(duì)中重度HIE治療： 胎齡＞35-36周、生后6h 開(kāi)始低溫、中心溫度維持33-34 ℃、持續(xù)72h降低病死率和神經(jīng)發(fā)育嚴(yán)重傷殘中度HIE療效顯示更好低溫組存活組神經(jīng)發(fā)育嚴(yán)重傷殘發(fā)生率下降/無(wú)殘疾的生存率增加aEEG可預(yù)示低溫治療HIE效果,低溫治療安全性,胎齡＞35-36周、生后6h內(nèi) 體溫33-34 ℃ 持續(xù)72h全身

29、降溫或選擇性頭部降溫+全身輕度低溫硬腫癥、嚴(yán)重心律失常、低血壓、肺動(dòng)脈高壓、大靜脈血栓、DIC、血小板減少、感染、高鉀血癥、高血糖、低鈉、低鈣、低血糖及肝腎功能異常的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,選用何種低溫治療方法,選擇性頭部降溫+全身輕度低溫﹠全身降溫治療性低溫目的：易受損的腦深部結(jié)構(gòu)、基底節(jié)的溫度降至32-34 ℃選擇性頭部降溫+全身輕度低溫基于大腦產(chǎn)生的熱量占全身的70%，同時(shí)降低低溫治療的不良反應(yīng)目前一項(xiàng)新生兒腦溫的理論模型研

30、究顯示：只有在身體核心溫度低于34 ℃的情況下腦深部溫度才能有顯著的下降,選用何種低溫治療方法,全身降溫似乎具有更好的療效,JOURNAL OF NEUROTRAUMA 26:437–443 (March 2009),是否有生物學(xué)標(biāo)志預(yù)測(cè)低溫的有效性,低溫腦保護(hù)有效性是對(duì)部分新生兒，仍然有新生兒的死亡及18月的嚴(yán)重殘疾---嚴(yán)重持續(xù)缺氧導(dǎo)致治療時(shí)間窗極短，細(xì)胞很快進(jìn)入不可逆死亡接受常溫治療的新生兒仍然有存活且沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥除出生

31、6h內(nèi)低溫治療（HIE病理生理）影響有效性，HI嚴(yán)重程度、生化指標(biāo)（S100B、NSE、IL-1β等），腦電生理、影像技術(shù)評(píng)判,Has an infant been exposed to an HI insult?,最經(jīng)典的標(biāo)志：胎心變化氧負(fù)債（臍血：乳酸和 base deficit BD）是否需要復(fù)蘇（Apgar評(píng)分）,胎心變化,缺乏持續(xù)監(jiān)測(cè)及再評(píng)估胎心的變化，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值低

32、 N Engl J Med 1996;334:613e8生后嚴(yán)重HIE僅11.5%的新生兒在胎兒期有急劇惡化的胎心改變 Am J Perinatol 2009;26:605e12,氧負(fù)債,base deficit(BD）>18 mmol/L 持續(xù) 30 min 以上有80%的新生兒發(fā)生中重度； BD 1

33、6 mmol/L ( pH <7.0) 有50%發(fā)生HIE；BD 12 -16 mmol/L 有10%發(fā)生HIE Am J Obstet Gynecol 1997;177:1391e4. J Matern Fetal Neonatal Med 2005;18:381e5,Strength of

34、association between umbilical cord pH and perinatal and long term outcomes: systematic review and meta-analysisBMJ 2010;340:c1471,51 articles totalling 481753 infants低臍血 pH（PH7.0～7.2）與新生兒死亡率 、HIE 、IVH﹠PVL 和腦癱 密切相關(guān),是否需要

35、復(fù)蘇（Apgar評(píng)分）,出生10min時(shí)Apgar scores 0-2分有76-82% 發(fā)生死亡或嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育殘疾 Pediatrics 2009;124:1619e26.美國(guó)NICHD報(bào)道僅27%中重 HIE新生兒Apgar scores 0-2分Apgar scores為醫(yī)生主觀評(píng)價(jià),生化指標(biāo)(bioc

36、hemical markers),S100B, neuron-specific enolase (NSE), activin A, adrenomedullin, and interleukin (IL)-1b, IL-6…… mata分析：血清 IL-1b 和 IL-6, 腦脊液 IL-1b NSE 在生后96h內(nèi)測(cè)定將預(yù)示不良的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后 Systematic review of biomarkers of brai

37、n injury in term neonatal encephalopathy. Pediatr Neurol 2009;40:215e6.目前的文獻(xiàn)報(bào)道：生化指標(biāo)缺乏測(cè)定時(shí)間一致性、動(dòng)態(tài)性及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果S100B在生后24h測(cè)定及持續(xù)升高預(yù)示不良后果 Acta Neurochir(Wien) 2008;150:221e7. discussion 227.

38、,腦電生理（Electrophysiology）,腦電圖（EEG）：通過(guò)記錄大腦半球神經(jīng)元的自發(fā)放電活動(dòng)客觀反映大腦功能狀態(tài)的一種檢測(cè)技術(shù)。檢查時(shí)導(dǎo)聯(lián)多，要求環(huán)境安靜，需專業(yè)人員操作并分析，不適合用于NICU重癥患兒的床旁腦功能監(jiān)護(hù)振幅整合腦電圖(aEEG)：腦電圖連續(xù)記錄的簡(jiǎn)化形式，腦電信號(hào)主要來(lái)自雙頂骨電極，通過(guò)放大、頻率濾過(guò)、振幅壓縮整合而成，能持續(xù)床旁監(jiān)測(cè)，aEEG電極少、操作方便、受環(huán)境影響小，圖形直觀、容易分析,aEEG監(jiān)

39、測(cè)在HIE早期診斷及治療評(píng)價(jià)的價(jià)值,aEEG結(jié)果：正常aEEG，振幅正常輕度異常aEEG：振幅輕度異常、振幅正常伴癲癇樣活動(dòng)重度異常aEEG：振幅輕度異常伴癲癇樣活動(dòng)、振幅重度異?；虬榘d癇樣活動(dòng),aEEG監(jiān)測(cè)在HIE早期診斷及治療評(píng)價(jià)的價(jià)值,①單次驚厥； ②反復(fù)驚厥，30 min內(nèi) ≥ 3 次放電； ③癲癇持續(xù)放電 ≥ 30 min，表現(xiàn)為“鋸齒圖形”或波峰和波谷幅度的持續(xù)增加兩種形式。,aEEG監(jiān)測(cè)在HIE早期診斷及治療評(píng)價(jià)的價(jià)

40、值,在窒息后3-6 h內(nèi)，aEEG監(jiān)測(cè)即可發(fā)現(xiàn)HIE患兒并對(duì)HIE的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷，為早期干預(yù)及預(yù)后判斷提供可靠依據(jù) Pediatrics，2000，106：684-694,中華兒科雜志 2007 ，45（1）20-23,Improved prediction by combination of aEEG and clinical assessment,Pediatrics (2003) 111 351-357,磁

41、共振光譜Magnetic resonance spectroscopy,在磁共振技術(shù)中，由于化學(xué)移位作用，不同化合物中相同原子的共振頻率不同，在波譜線頻率軸上不同位置形成不同的峰。1H在人體組織內(nèi)含量最豐富及其固有敏感性最高，故目前新生兒HIE的研究中多使用1H-MRS1H-MRS共振峰包括① NAA：N-乙酰天門冬氨酸② Cho：含膽堿復(fù)合物③Cr：肌酸和磷酸肌酸④乳酸(Lac)：正常情況下測(cè)不到，用于HIE的診治⑤肌醇⑥ (Gl

42、x)谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物,磁共振光譜Magnetic resonance spectroscopy,MRS用于HIE的早期診斷，在損傷后2-8 h，特征性表現(xiàn)為1.3 ppm及4.1 ppm處出現(xiàn)雙峰狀乳酸波腦內(nèi)Lac含量的增加程度與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，Lac/Cr比值將HIE分為輕、中、重度，輕度0.5-I.0，中度1.0-2.0，重度2.0以上NAA濃度<4mmol/L代表不良結(jié)局，其敏感度和特異度分別94％和93％

43、MRS檢查所需時(shí)間較長(zhǎng)，增加了保證新生兒檢查時(shí)安全的難度 中華兒科雜志2010,48（3）227-230,磁共振光譜,Lac峰值出現(xiàn)(4d)及Lac峰值下降(30d),近紅外光譜near-infrared spectroscopy,近紅外光譜(NIRS)技術(shù)測(cè)定新生兒腦組織氧飽和度(regional oxygen

44、 saturation，rS02）可對(duì)各種不同病理生理狀態(tài)下的腦組織氧合狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,具有無(wú)創(chuàng)、定量、實(shí)時(shí)、連續(xù)、重復(fù)性佳及可床旁監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)（深圳醫(yī)院）分別以胎頭撥露時(shí)腦rS02<39.5％、生后5 min腦rS02<53.5％為界值，rSO2評(píng)判新生兒HIE的敏感性及特異性分別為67％、93％及70％、86％ 中華圍

45、產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志2010,13（4）314-317,如何實(shí)施低溫治療,智能控溫技術(shù)：通過(guò)控溫儀水溫調(diào)節(jié)、水循環(huán)流速、水毯有效熱傳導(dǎo)面積達(dá)到控制病人的目標(biāo)體溫希望病人體溫與水溫的溫差恒定（溫差10 ℃ ），減少或預(yù)防冷顫，防止溫度過(guò)沖快速降溫、精確恒溫、緩慢復(fù)溫,如何實(shí)施低溫治療,手動(dòng)控制模式：視患者體溫情況，設(shè)定所需的水溫，設(shè)備將加熱/冷卻水，經(jīng)過(guò)毯子傳導(dǎo)以達(dá)到患者的目標(biāo)體溫自動(dòng)控制模式：設(shè)定患者目標(biāo)體溫，將體溫傳感器一端置于患者鼻

46、咽部（食道、直腸），另一端插入設(shè)備，通過(guò)自動(dòng)加熱/冷卻水，經(jīng)過(guò)毯子傳導(dǎo)自動(dòng)達(dá)到所設(shè)定的目標(biāo)體溫，并保持該體溫的恒定監(jiān)測(cè)模式：控溫儀設(shè)置在監(jiān)測(cè)狀態(tài),在顯示窗自動(dòng)顯示患者的實(shí)際溫度,小結(jié),HIE仍然是新生兒死亡及神經(jīng)發(fā)育殘疾的重要原因之一目前循證醫(yī)學(xué)證明在中、重度HIE新生兒在生后6h內(nèi)體溫降至33-34 ℃，持續(xù)72h具有腦保護(hù)作用，能有效降低新生兒HIE的死亡率及殘疾發(fā)生率選擇性頭部降溫與全身降溫臨床療效基本相同，未發(fā)現(xiàn)全身降溫增