傳染病學(xué)抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用

1、抗菌藥物的臨床使用,溫醫(yī)大附屬第二醫(yī)院感染內(nèi)科金玲湘,青霉素的發(fā)現(xiàn)----醫(yī)學(xué)奇跡開(kāi)創(chuàng)了疾病治療的新紀(jì)元,1928年的一天，弗萊明在他的一間簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)室里研究葡萄球菌。由于蓋子沒(méi)有蓋好，他發(fā)覺(jué)培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上附了一層青霉菌，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見(jiàn)了英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明與錢(qián)恩和霍華德.弗羅里，1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),,磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn),1932年，德國(guó)合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料同年，德國(guó)生物化學(xué)家杜馬克

2、發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對(duì)于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。這時(shí)，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。 令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內(nèi)才能殺死鏈球菌，而在試管內(nèi)則不能。分解出“氨苯磺胺”,1937年“磺胺吡啶”，1939年“磺胺噻唑”，1941年“磺胺嘧啶”1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。,一、抗菌藥物的定義和范疇,什么是抗菌藥物？ 指具有殺菌或抑菌活性，用來(lái)治療

3、病原微生物如各種細(xì)菌、真菌及支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲(chóng)等感染的藥物，包括各種抗生素、磺胺類(lèi)、硝咪唑類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、呋喃類(lèi)、抗結(jié)核和抗真菌等化學(xué)藥物，主要供全身使用如口服、肌注、靜滴等，部分也局部應(yīng)用與抗生素的區(qū)別？微生物的產(chǎn)物及其衍生物 在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或抑制作用,二、抗菌藥物的臨床應(yīng)用原則,（一）細(xì)菌性感染是抗菌藥物應(yīng)用的唯一指征： ----“用”和“不用” 1、有感染或懷疑

4、感染的 2、預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物： 非手術(shù)患者 外科圍手術(shù)期,,非手術(shù)患者預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用：昏迷、中性粒細(xì)胞缺乏、免疫缺陷者風(fēng)心患者拔牙等（爭(zhēng)議）目的：防止1、2種細(xì)菌感染 避免聯(lián)合應(yīng)用,,外科圍術(shù)期預(yù)防用藥：清潔切口：一般不需預(yù)防性應(yīng)用術(shù)前0.5-2h內(nèi)給藥，手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)或失血量大于1500ml，術(shù)中給第2劑，全身應(yīng)用為主?？?/p>

5、的預(yù)防用藥時(shí)間原則不超過(guò)24h，個(gè)別延長(zhǎng)到48h。,,（二）用什么抗菌藥物：1、感染的部位和類(lèi)型：2、感染病原菌的種類(lèi)和敏感性3、藥物的藥理學(xué)特征和不良反應(yīng)4、患者的生理、病理和免疫狀態(tài),,1、感染的部位和類(lèi)型： 感染的部位：呼吸道，消化道和泌尿生殖道，其他（血流 神經(jīng)系統(tǒng) 皮膚軟組織 腹腔 心臟等） 感染發(fā)生的場(chǎng)所：社區(qū)獲得性感染 院內(nèi)獲得

6、性感染 （患者 細(xì)菌 耐藥）,,2、感染病原菌的種類(lèi)和敏感性經(jīng)驗(yàn)性治療：基礎(chǔ)疾病 病情的嚴(yán)重性 感染部位 發(fā)病場(chǎng)所----可能是什么細(xì)菌？G+ G-還是復(fù)數(shù)菌感染？是否是耐藥細(xì)菌（結(jié)合本地區(qū)）？目標(biāo)性治療：有標(biāo)本必留 有標(biāo)本必送降階梯治療：抗菌藥物實(shí)行三級(jí)管理（非限制、限制和特殊）,臨床標(biāo)本的正確采集,（1）部位準(zhǔn)確：痰——清潔口腔，咳深部痰 “合格痰液” （2）時(shí)間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；

7、 敗血癥——寒戰(zhàn)時(shí)或體溫升高時(shí)，抗菌藥物使用前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml 2次以上（同時(shí)不同部位或間隔30-60分鐘） （4）即采即送,,3、藥物的藥理學(xué)特征和不良反應(yīng)抗菌藥物的藥效學(xué)（抗菌譜和抗菌活性）人體藥代動(dòng)力學(xué)（吸收 分布 代謝和排除）,抗菌藥物分類(lèi)

8、 青霉素 頭孢菌

9、素類(lèi) 頭霉素

10、 ß-內(nèi)酰胺類(lèi) 單環(huán)類(lèi)

11、 不典型：碳青霉烯類(lèi) ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑及復(fù)方制劑 氨

12、基糖苷類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 抗生素 四環(huán)素類(lèi) 氯霉素類(lèi)

13、 惡唑烷酮類(lèi) 糖肽類(lèi)抗感染藥物 林可霉素 克林霉素

14、 其他：利福霉素類(lèi) 磷霉素 喹諾酮類(lèi)

15、 硝咪唑類(lèi) 合成抗細(xì)菌藥 磺胺類(lèi)

16、 呋喃類(lèi) 抗真菌抗生素 抗真菌藥物 合成抗真菌藥

17、 抗病毒藥 抗原蟲(chóng)藥,,,,,,,天然青霉素：青霉素鈉鹽/鉀鹽 （除葡萄球菌外的G+球菌 奈瑟菌 梅毒 鉤體 氣性壞疽 炭疽等） 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林

18、 （鄰氯西林）、雙氯西林（產(chǎn)酶的葡萄球菌） 廣譜氨基青霉素： 氨芐西林、阿莫西林 （廣譜，尤其對(duì)流感嗜血桿菌，腸球菌 部分腸道桿菌 耐藥較高包括志賀菌和沙門(mén)菌）

19、 廣譜羥芐青霉素： 羥芐西林 替卡西林 廣譜磺基青霉素： 磺芐西林 廣譜酰脲類(lèi)青霉素： 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林 （抗假單孢菌）,青霉素類(lèi),,,,1代 頭孢唑

20、啉、頭孢拉定 頭孢氨芐等 2代 頭孢呋辛 頭孢替安 頭孢克羅 （銅綠假單胞菌 不動(dòng)桿菌基本耐藥） 3代 頭孢他啶和頭孢哌酮（抗銅綠假單孢菌） 頭孢曲松（

21、半衰期長(zhǎng)） 頭孢噻肟 （除頭孢哌酮外血腦屏障通透率高；腸球菌無(wú)效） 4代 頭孢吡肟、頭孢匹羅 （多頭孢菌素酶穩(wěn)定，但對(duì)ESBL不穩(wěn) 定，抗假單胞菌活性） 5代 頭孢匹普

22、頭孢洛林（抗MRSA）國(guó)外 （根據(jù)藥學(xué)特征進(jìn)行分代，總體其廣譜 G+菌 G-菌）,,頭孢菌素類(lèi),,頭孢菌素類(lèi) 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素 頭孢唑啉第二代頭孢菌素 頭孢呋辛第三代頭孢菌素 頭孢噻肟 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢他啶第四代頭孢菌素 頭孢吡肟,,,,,,,,,,,,,,,,碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南/西司他丁

23、（泰能） 美羅培南 比阿培南等（廣譜G+G-和厭氧菌；抗菌強(qiáng)對(duì)頭孢菌素 酶和ESBL穩(wěn)定，抗假單胞菌） 厄他培南（無(wú)抗假單胞菌），近年來(lái)出現(xiàn)耐藥的

24、 KPC,CAB等 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南(窄譜抗菌，G+和厭氧菌無(wú)效， 對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但對(duì)ESBL不穩(wěn)定） 

25、 頭霉素類(lèi)：頭孢美唑 頭孢西丁 （其母核第7位碳有甲氧基 側(cè)鏈，對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)ESBL耐受為 70%；廣譜，厭氧菌有效） 拉氧頭孢

26、：與頭霉素類(lèi)似。   β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑（舒巴坦 他唑巴坦 克拉維酸 頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深） 哌拉西林/他唑巴坦（特治星）

27、 （不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制β內(nèi)酰胺酶的活性，舒巴 坦抗不動(dòng)桿菌活性）,不典型 ?-內(nèi)酰胺類(lèi),,氨基糖苷類(lèi),水溶性好，在堿性環(huán)境中作用強(qiáng)抗菌譜廣需注射給藥，因胃腸吸收差血清蛋白結(jié)合率低，原型經(jīng)腎排出，腎毒性部分和完全交叉耐藥神經(jīng)肌肉接頭有阻滯作用，禁止與林可霉素同

28、用聽(tīng)神經(jīng)毒性，小兒醫(yī)源性耳聾,常用品種名稱(chēng) 藥效學(xué)特點(diǎn)氨基糖苷類(lèi) 主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素 只用于治療結(jié)核、鼠疫和布氏菌（聯(lián)合）慶大霉素 用于治療嚴(yán)重G-桿菌感染，耐藥高妥布霉素 抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星 對(duì)耐慶大、妥布霉素的細(xì)菌有效，對(duì)鈍化酶 穩(wěn)定，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌

29、和銅綠假單胞菌有效異帕米星 與阿米卡星類(lèi)似依替米星 耐藥高奈替米星 耐藥高,,,,常用品種名稱(chēng) 藥效學(xué)特點(diǎn) 喹諾酮類(lèi)第三代 其結(jié)構(gòu)中引入了氟原子，稱(chēng)氟喹諾酮類(lèi) 對(duì)G-桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)G+球菌亦有良好作用 用于衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及分枝桿菌的感染 口服吸收好，組織分布廣，在中樞 前列腺組織達(dá)有效濃度

30、 影響軟骨發(fā)育，孕婦 哺乳期婦女和新生兒慎用 諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 左氟沙星 第四代 對(duì)G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強(qiáng) 莫西沙星，又稱(chēng)呼吸喹諾酮類(lèi)藥物第一代和第二代已淘汰（奈定酸，吡哌酸）,,,,新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收好：羅紅霉素 克拉霉素阿奇霉素：半衰期長(zhǎng)，抗菌藥物的后效應(yīng)，每日一次，組織濃度高如前列腺 肺 扁桃體，抗菌譜拓寬（除了G+菌，還有軍團(tuán)菌

31、 淋球菌 李斯特菌 支原體 衣原體 非結(jié)核分枝桿菌等有效。不良反應(yīng)少紅霉素的高耐藥,四環(huán)素類(lèi),抗菌譜廣，對(duì)各種細(xì)菌 支原體 衣原體 立克次體 螺旋體等有作用四環(huán)素—影響骨骼發(fā)育，“四環(huán)素牙” 高耐藥率，基本淘汰 ； 金霉素外用米諾環(huán)素：MRSA 不動(dòng)桿菌 軍團(tuán)菌 立克次體 布氏桿菌 霍亂 鼠疫等替加環(huán)素：四環(huán)素衍生物，廣譜，抗菌強(qiáng)，對(duì)MRSA CAB KPC 嗜麥芽窄食單胞菌有效，但銅綠假單胞菌無(wú)效（復(fù)雜腹腔感染，SSSI

32、，CAP等）,糖肽類(lèi),萬(wàn)古霉素 去甲萬(wàn)古霉素和替考拉寧耐藥的G+，如MRSA MRCNS 腸球菌及PRSP的感染。口服治療艱難梭菌所致的偽膜性腸炎,硝基咪唑類(lèi),甲硝唑 替硝唑 奧硝唑等厭氧菌 滴蟲(chóng) 阿米巴原蟲(chóng)和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)的感染口服可用于治療艱難梭菌導(dǎo)致的偽膜性腸炎，幽門(mén)螺桿菌感染，牙周炎等婦產(chǎn)科，普外科等,磺胺類(lèi),復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）：肺孢子蟲(chóng)性肺炎（AIDS），弓形蟲(chóng)，奴卡菌和嗜麥芽窄食單孢菌。其他因耐藥高已少

33、用柳氮磺胺吡啶（SASP）：炎癥性腸病，風(fēng)濕性疾病外用：燒傷病人，磺胺嘧啶銀等,常用品種名稱(chēng) 藥效學(xué)特點(diǎn)氯霉素類(lèi) 用于細(xì)菌性腦膜炎、厭氧菌感染、立克次體 及眼科感染林可霉素 克林霉素 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染磷霉素 抗菌譜廣、安全性好、耐藥不高利福平類(lèi) 用藥抗結(jié)核主要重要的藥物，但對(duì)葡萄球菌與奈瑟菌有效,

34、,,,抗真菌藥物,深部真菌感染兩性霉素B ：廣譜，強(qiáng)大，隱球菌 曲霉菌 組織胞漿菌 毛霉菌 芽生菌等，但副作用性大，不良反應(yīng)多，小劑量開(kāi)始 兩性霉素脂質(zhì)體安全性提高吡咯類(lèi)：咪唑啉—酮康唑 咪康唑 克霉唑（淺表真菌感染，外用，皮膚科） 三唑類(lèi)—氟康唑（念珠菌 隱球菌等），伊曲康唑（曲霉菌 芽生菌 組織胞漿菌；皮膚科足癬等），伏立康唑（曲霉菌，某些念珠菌如克柔念珠菌，近平滑念珠菌等，足放線(xiàn)菌屬和鐮

35、刀菌屬；廣譜，安全高）棘白菌素類(lèi)：卡泊芬凈 米卡芬凈 安尼芬凈等，廣譜 念珠菌 曲霉 肺孢子菌等有效，但新型隱球菌無(wú)效,,★ 分布 （1）骨組織：林可霉素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)及磷霉素（2）前列腺：氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)及SMZ（3）血/腦屏障：氯、青、鏈、氟康唑 ★ 排泄 ● 大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：β-內(nèi)酰胺類(lèi)大多數(shù)品種、 氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)在尿中達(dá)高濃度 ● 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、

36、 利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度,抗菌藥物藥代/藥效動(dòng)力學(xué)的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過(guò)程的參數(shù)，可表示為隨時(shí)間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時(shí)間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。,最小抑

37、菌濃度MIC （minimum inhibitory concentration),在特定環(huán)境下孵育24小時(shí)，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的最低藥物濃度。用于定量測(cè)定體外抗菌活性。,,常用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其單位參數(shù) 中文名 T＞MIC 血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積與最低抑菌濃度之比

38、 （AUIC）,,,,PK/PD藥時(shí)曲線(xiàn)與抗菌作用模式,抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）,是指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后雖然抗菌藥物血清濃度降至MIC以下或已消失后，但對(duì)微生物的抑制作用依然維持一段時(shí)間的效應(yīng)。,T-C,34,1、濃度依賴(lài)型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125時(shí)可或良好療效，亦可防止在治療

39、過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。2、時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是： % T>MIC ≥40~50％，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC 的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的40～50％，細(xì)菌清除率可達(dá)85％以上，預(yù)期可達(dá)到理想的臨床療效。T>MIC達(dá)到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效。,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類(lèi),,,4、患者的生理、病理和免疫狀態(tài),使用抗菌藥物是還應(yīng)注意患者的肝腎功能，不同年齡（新生兒、老年人），是否妊娠等來(lái)選擇判

40、斷；血液透析或腹膜透析的影響,,,,,新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn),（1）新生兒的生理特點(diǎn)： ● 體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏 ● 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱 ● 細(xì)胞外液容積較大 ● 腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： ● 首選β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 ● 青霉素過(guò)敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) ● 慎用氨基糖苷類(lèi)﹑氟喹諾酮類(lèi)﹑ ● 不用氯霉素、磺胺藥 不宜肌肉注射,老年人的生理特

41、點(diǎn)及用藥注意點(diǎn),（1）老年人的生理特點(diǎn)： ● 脂肪增多﹑水份減少 ● 血漿白蛋白水平降低 ● 肝血流量減少 ● 腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： ● 選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類(lèi)﹑磷霉素 ● 劑量宜偏小：氨基糖苷類(lèi)易致耳聾 大劑量青霉素易致青霉素腦病,,,哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用,（1）哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物 ● 磺胺藥

42、﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等 ● 氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物 ● 青霉素﹑頭孢菌素類(lèi)：乳汁中濃度較低 ● 氨基糖苷類(lèi)：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收,聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的指征： 病因未明的嚴(yán)重感染 單一藥物不能控制的嚴(yán)重感染 （敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎） 多種細(xì)菌引起的混合感染 （需氧菌+厭氧菌，G+球菌+G

43、-桿菌） 二重感染（細(xì)菌+真菌） 需長(zhǎng)期用藥且細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥的感染（結(jié)核病） 以?xún)陕?lián)為宜，且相互間具協(xié)同或相加作用,宿主、藥物和病原體三者之間的相互關(guān)系,,抗菌藥物的臨床應(yīng)用原則,細(xì)菌感染是抗菌藥物應(yīng)用的唯一指征確定感染的類(lèi)型、明確感染病原、了解患者的病理生理狀況與藥物特點(diǎn)、制訂正確的用藥方案（合理的使用抗菌藥物）抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的臨床應(yīng)用策略（降階梯、短程、聯(lián)合應(yīng)用、減少細(xì)菌耐藥--抗菌藥物的限制 抗菌藥物的