中國顱腦損傷病人腦保護(hù)藥物治療指南

1、中國顱腦損傷病人腦保護(hù)藥物治療指南,,,專家組名單顧 問：王忠誠 只達(dá)石 張玉琪江基堯（執(zhí)筆） 張建寧 費(fèi) 舟 劉佰運(yùn) 黃 楹 劉偉國 楊小鋒 張 賽 徐 蔚 李維平 于明琨 朱劍虹 高 亮 袁紹紀(jì) 洪 濤 張國斌 雷 鵬 林貴軍王 寧 張 軍 李國平 武文元 溫玉星 楊 輝 孫曉川 蔡學(xué)見 杭春華,,一、宗旨 為了指導(dǎo)我國神經(jīng)外科醫(yī)生正確使用腦保護(hù)藥物治療顱腦損傷病人，減輕腦功能障礙、促進(jìn)腦功能恢復(fù)、減少毒副作用、提

2、高顱腦創(chuàng)傷病人治療效果，減輕國家和病人的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。,,二、科學(xué)依據(jù) 通過收集和分析已經(jīng)完成的國外有關(guān)腦保護(hù)藥物治療顱腦損傷病人療效的I級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(Evidence Class I)，經(jīng)過中國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)、中國神經(jīng)損傷專家委員會(huì)有關(guān)專家的認(rèn)真討論和仔細(xì)分析，做出比較客觀科學(xué)結(jié)論。,,三、I級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 1. 激素: 　國內(nèi)外多個(gè)臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病人的臨床研究，其療效存在較大爭議，

3、大多數(shù)臨床研究結(jié)果令人失望。2004年英國《柳葉刀》雜志發(fā)表大劑量激素治療10008例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究結(jié)果讓人震驚。5007例急性顱腦損傷病人（GCS<14分）傷后8小時(shí)內(nèi)給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療（48小時(shí)甲基強(qiáng)的松龍總劑量21.2克），另5001例同樣傷情病人給予安慰劑作為對(duì)照組，結(jié)果表明甲基強(qiáng)的松龍組病人死亡率21.1%,對(duì)照組死亡率為17.9%，顯著增加了病人死亡率 (P= 0.0001)。導(dǎo)致死

4、亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑量激素（1）。有關(guān)常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷病人的療效爭議很大，目前尚無確切結(jié)論。,,2. 鈣離子拮抗劑: 歐洲和國際多中心對(duì)鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)進(jìn)行了為期12年、共進(jìn)行了四期前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。 I期對(duì)351例急性顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無效。隨后進(jìn)行了II

5、期對(duì)852例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，同樣證明對(duì)顱腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發(fā)現(xiàn)，尼莫同對(duì)外傷性蛛血病人（tSAH）有效。為了證明它對(duì)tSAH病人的確切療效，歐洲又進(jìn)行了III期尼莫同治療123例tSAH病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，結(jié)果也表明有效。隨后，又開展了IV期大樣本前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究在13個(gè)國家35個(gè)醫(yī)院進(jìn)行，592例tSAH病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，結(jié)果令人失望，尼莫同無任

6、何治療作用。由于尼莫同的臨床效果爭議很大，故國際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人的藥物（研究結(jié)果公開未發(fā)表）（2，3）。,,3.白蛋白：白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫的常用藥物。但是，國際多中心臨床研究結(jié)果得出相反的結(jié)論。2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表有關(guān)白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果。460例病人的入選標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦損傷、GCS≤13、CT掃描證實(shí)有顱腦損傷。460

7、例病人隨機(jī)分為兩組：231 例(50.2%)白蛋白治療組，全部采用4%白蛋白液體治療28天或直至死亡；229 例(49.8%)為生理鹽水對(duì)照組。兩組病人治療前的臨床指標(biāo)（年齡、傷情、CT掃描）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS 3~8分）：白蛋白治療組160 例（69.3%），生理鹽水對(duì)照組158例（69.0%）。傷后24個(gè)月臨床療效隨訪結(jié)果，214例白蛋白組死亡71例(33.2%), 206例生理鹽水組死亡42例

8、(20.4%)(P = 0.003). 重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對(duì)照組死亡32例(22.2%)（P<0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對(duì)照組死亡8例(21.6%) （P = 0.50).研究發(fā)現(xiàn)白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率（4）。,,4. 鎂離子：2007年英國《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志上發(fā)表了的一組美國7個(gè)醫(yī)學(xué)中心

9、采用硫酸鎂治療499例前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究結(jié)果。研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對(duì)照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人死亡率:對(duì)照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對(duì)急性顱腦創(chuàng)傷病人無效，甚至有害（5）。,,5．谷氨酸拮抗劑：Selfotel是于1988年世界上合成的第1種谷氨酸受體拮抗劑。Ⅰ期志愿者試

10、驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)它會(huì)引起精神/心理疾病的副作用；Ⅱ期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內(nèi)壓作用；Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)860例重型顱腦損傷病人進(jìn)行了大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果證明無效。Cerestat是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，它結(jié)合在谷氨酸受體通道上鎂的結(jié)合位點(diǎn)，并且只有當(dāng)受體被高濃度谷氨酸激活時(shí)才發(fā)揮藥理作用。Ⅲ期臨床試驗(yàn)共有歐洲和美國的70個(gè)中心對(duì)340例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示無效

11、。谷氨酸拮抗劑CP101-606比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度是血漿中的4倍，可以很快達(dá)到治療濃度。Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)400例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示無效。谷氨酸拮抗劑D-CPP-ene在歐洲51個(gè)中心進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，治療920例急性顱腦損傷病人。傷后6個(gè)月時(shí)隨訪結(jié)果顯示，治療組病人預(yù)后比安慰劑組差，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dexanabinol不但是非競爭性NMDA抑制劑，還是自由基清除劑

12、、抗氧化劑和抗α腫瘤壞死因子致炎作用的抑制劑。 以色列6個(gè)神經(jīng)外科中心進(jìn)行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。101個(gè)病人隨機(jī)受了不同劑量Dexanabinol或安慰劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6）。,,6.自由基清除劑: Tirilazad是一種很強(qiáng)的自由基清除劑。它被認(rèn)為比傳統(tǒng)類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒有糖皮質(zhì)激素的副作用。通過美國和全世界對(duì)1700例重型顱腦傷病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨

13、床對(duì)照研究，結(jié)果表明它對(duì)急性顱腦創(chuàng)傷病人無顯著療效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一種強(qiáng)大的自由基清除劑。美國弗吉利亞醫(yī)學(xué)院Muizelaar 報(bào)道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。但隨后美國29個(gè)中心的對(duì)463例重型顱腦損傷病人進(jìn)行前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。傷后3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示：1萬單位/kg PEG-SOD治療組病人GOS評(píng)分提高7.9%，傷后6個(gè)月時(shí)提高6%，但都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他劑量治

14、療與對(duì)照組無差異。目前還有其他類型自由基清除劑正在臨床試驗(yàn)中，療效有待評(píng)價(jià)（6）。,,7. 緩激肽拮抗劑: 緩激肽拮抗劑--Bradycor的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究在美國的39個(gè)中心進(jìn)行，以ICP作為主要觀察目標(biāo)，共治療139個(gè)病例。結(jié)果表明治療組和對(duì)照組之間沒有顯著差異。由于該藥物的安全性差，中止了該項(xiàng)目的臨床研究（6）。,,8.線粒體功能保護(hù)劑: 線粒體功能保護(hù)劑--SNX-111用于治療急性顱腦損傷病人的臨床多中心研究。1

15、60例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病人死亡率為25%，安慰劑組死亡率為15%。 由于給藥組的死亡率高于安慰劑組時(shí)，這個(gè)試驗(yàn)被停止（6）。,,9.其他神經(jīng)營養(yǎng)藥物: 神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前瞻性對(duì)照研究，療效尚無法判斷（2，5－9）。,,四、藥物治療的專家指導(dǎo)意見 1.超大劑量激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦損傷病人死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈不推薦使用；,,2. 鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷

16、氨酸受體拮抗劑（Selfotel，Cerestat，CP101-606，D-CPP-ene，Dexanabinol）、自由基清除劑（Tirilazad，PEG-SOD）、緩激肽拮抗劑（Bradycor）和線粒體功能保護(hù)劑（SNX-111）治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用；,,3. 多種肽類腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物在治療顱腦損傷病人療效方面，缺乏I級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議慎用；,,4. 盡管ATP、 CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷

17、病人也缺乏I級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但經(jīng)過長期臨床應(yīng)用實(shí)踐證明它們無毒副作用、價(jià)格便宜、藥理作用明確，推薦使用。鑒于國際多中心臨床研究設(shè)計(jì)仍存在某些不合理性，如：國際前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床對(duì)照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實(shí)際使用劑量（連續(xù)靜脈滴注4%白蛋白液體28天，48小時(shí)靜脈滴注超大劑量甲基強(qiáng)的松龍21.2克等）。所以，中國神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合顱腦損傷病人實(shí)際情況，依據(jù)中國《藥典》，合理選擇使用腦保護(hù)藥物。,,五、說明 由

18、于臨床醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，藥物治療顱腦損傷病人的I級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將不斷增加，《中國顱腦損傷腦保護(hù)藥物治療指南》將不斷修改完善，我們將及時(shí)客觀地反映將來神經(jīng)外科和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最權(quán)威的科學(xué)結(jié)論，造福顱腦損傷病人。,,中國神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該與相關(guān)藥廠聯(lián)合攻關(guān)，積極開展前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床對(duì)照研究（循證醫(yī)學(xué)I級(jí)證據(jù)），開發(fā)治療顱腦損傷病人有效的腦保護(hù)營養(yǎng)藥物，確實(shí)提高顱腦損傷病人治療效果。,,《中國顱腦損傷腦保護(hù)藥物治療指南》屬于神經(jīng)外科專家推薦方